幽门螺杆菌是1983年澳大利亚学者罗宾

幽门螺杆菌是1983年澳大利亚学者罗宾·沃伦（J.Robin,Warren）和巴里·马歇尔（arry,Marshall）从一个慢性活动性胃炎患者胃粘膜活检标本中首先分离到的。……

它是一种呈S形或弧形弯曲的革兰阴性杆菌，菌体一端的鞭毛可以使细菌方便地穿过胃粘膜而定居至胃上皮细胞，又能产生大量尿素酶，分解尿素在菌体周围形成一股碱性的“氨云”，可以抵抗胃中的酸性环境，免受胃酸杀死。……

人是幽门螺杆菌的唯一自然宿主，人群感染率很高，全世界人群感染率高达50%。幽门螺杆菌的主要传播途径是人与人的直接或间接接触

Barry J. Marshall

1951 年9月30日生于西澳大利亚州卡尔古利市，1974年获得西澳大利亚大学理学及医学学士学位，1977-1986年任职于珀斯皇家医院，1986- 1997年在美国弗吉尼亚大学从事研究，后回到澳大利亚任职于西澳大利亚大学，2003年起任该大学NHMRC幽门螺杆菌研究室首席研究员。

J. Robin Warren

1937年6月11日出生于南澳大利亚州阿德莱德市，1961年获得阿德莱德大学理学及医学学士学位，1966-1968年任墨尔本皇家医院病理科医师，1967年成为澳大利亚皇家病理学会会员，后在珀斯皇家医院任病理科医师直至退休。

瑞典卡罗林斯卡研究院10月3日宣布，2005年度诺贝尔生理学或医学奖(简称诺贝尔医学奖)授予两名澳大利亚科学家，现年54岁的Barry J. Marshall与68岁的J. Robin Warren，以表彰他们发现了幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)及阐明了Hp在胃炎和消化性溃疡病(包括胃溃疡和十二指肠溃疡)中的作用。

在这个以分子生物学和诸多前沿技术唱主角的时代，与往年听着就那么高深的诺贝尔获奖成果相比，Marshall与Warren的获奖结果显然没有那么“阳春白雪”——他们既没有用到什么高难度的技术，也未深入到什么基因组学和蛋白组学层面。但就是他们23年前的这项发现以及他们多年来的坚持，实实在在地改变了人类对一类疾病的治疗理念和治疗方法，造福了全世界数以亿计的患者。消化性溃疡病也因此成为了一种可治愈的疾病。

发现幽门螺杆菌的故事

１９７９年４月，澳大利亚珀斯皇家医院４２岁的研究人员沃伦在一份胃黏膜活体标本中，意外地发现一条奇怪的蓝线，他用高倍显微镜观察，发现是无数细菌紧粘着胃上皮。也许他当时没有意识到，这是一项能够在２００５年获得诺贝尔生理学或医学奖的重大发现。

沃伦把自己的发现拿给同事们看，但同事们都说看不到。这让沃伦十分气恼。于是他尝试着对切片进行了染色处理，结果细菌清晰可见，而且数量比预想的更多。接下来，沃伦继续在其他活体标本中寻找这种细菌。由于这种细菌总是出现在慢性胃炎标本中，沃伦意识到，这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切关系。

然而，这项发现并不符合当时“正统”的医学理念。当时的医学界认为，健康的胃是无菌的，因为胃酸会将人吞入的细菌迅速杀灭。众人的质疑，并没有动摇沃伦的看法。

工夫不负有心人。１９８１年，一位名叫巴里·马歇尔的年轻人出现在沃伦面前。马歇尔当时是珀斯皇家医院的消化科医生，他有些偶然地到沃伦的课题组寻找机会。不过，马歇尔最初对沃伦的工作不感兴趣。但碍于情面，马歇尔为沃伦提供了一些胃黏膜活体样本，并进行了相关试验。但他惊讶地发现，沃伦坚持的观点是正确的。由此，马歇尔对这种不知名的细菌表现出极大兴趣，并全身心投入到研究中。

为了获得这种细菌致病的证据，马歇尔和一位名叫莫里斯的医生，甚至自愿进行人体试验。他们在服食培养的细菌后，都发生了胃炎。虽然马歇尔很快就痊愈了，但莫里斯则费了好几年时间才治好。接下来，沃伦和马歇尔又用内窥镜对１００例肠胃病病人进行研究。他们发现，所有十二指肠溃疡病人胃内都有这种细菌。英国权威医学期刊《柳叶刀》报道其成果后，全世界掀起了一股研究热潮。沃伦和马歇尔发现的这种细菌被定名为幽门螺杆菌。世界各大药厂陆续投巨资开发相关药物，专业刊物《螺杆菌》杂志应运而生，世界性螺杆菌大会定期召开，有关螺杆菌的研究论文不计其数。

沃伦和马歇尔成名后，很多大学和研究所邀请他们加盟。马歇尔先是去了美国弗吉尼亚大学工作，后在１

９８４年回到西澳大利亚大学工作。而沃伦则一直留在他成名的珀斯皇家医院。

多年以后，沃伦在他的回忆录中说，这个发现彻底改变了他的生活。他特别感谢当年妻子给他的支持和帮助。他说：“当没人相信我的时候，她坚定地支持我。后来，这一发现被海外接受，我们应邀到世界各地讲学和旅行。妻子对我的支持也获得了某种回报，因为她喜欢旅行。”

幽门螺杆菌的主要危害

幽门螺杆菌具有很强的活性与繁殖能力，是一种严重影响公众健康的细菌。其危害有：

——感染其它健康人口

——破坏胃的正常结构及功能（100%）

——导致胃酸减少或缺乏（25%）

1、增加肠道感染的机会

2、减少人体对铁质及维生素B12的吸收

——急慢性胃炎（70～90%）

——发展成为消化性溃疡及溃疡综合症（17%）

——发展成为胃腺癌（1%～3%）

——发展成为胃淋巴癌

——发展成为原因不明的消化不良

幽门螺杆菌的感染及发病机制

1、幽门螺杆菌的感染和溃疡的形成

幽门螺杆菌进入人胃后，首先通过菌膜表面的尿素酶分解尿素产生氨，在菌体周围形成氨云，并分泌酸性抑制蛋白减低胃部的pH值，以利于自身的存活，然后借助菌体一端的鞭毛运动穿过粘膜层。研究表明，Hp在粘稠的环境下具有极强的运动能力，强动力性是Hp致病的重要因素。Hp到达上皮表面后，通过粘附素，牢牢地与上皮细胞连接在一起。并分泌过氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶，以保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。Hp感染使胃上皮表面pH值升高，干扰了正常的胃酸对胃泌素的反馈作用，使胃泌素水平升高又使胃酸分泌增加，胃部的高酸度极易使感染Hp后损伤的胃粘膜形成溃疡。胃部的高酸度引起的十二指肠上端胃上皮化生，菌体分泌的细胞毒素及炎症介质，机体的持续免疫反应等共同造成十二指肠溃疡。关于Hp引起十二指肠溃疡的机制还有待进一步研究。

2、幽门螺杆菌与胃炎：

幽门螺杆菌的致病与众多因素相关，现简要介绍如下：

a、菌体动力和粘附作用：是 Hp能穿越粘液层并定植于胃窦上皮部的重要因素。

b、抗酸能力和免疫保护：抵抗胃内低酸度，使菌体能在酸性环境中生存，并抗中性粒细胞的清除作用，起作用的有：尿素酶，热休克蛋白，胃酸分泌抑制蛋白，过氧化物歧化酶，过氧化氢酶等。

c、损害胃粘膜屏障：通过细胞毒素、尿素酶、粘液酶等起作用。

d、炎症反应和免疫反应：Hp感染后，各种炎症细胞释放的细胞相继被激活和趋化，从固有层移行至上皮内，造成炎症反应。炎症细胞释放的细胞因子、氧化自由基、水解酶、溶菌酶造成胃粘膜的损伤。慢性Hp感染造成T细胞和浆细胞浸润，刺激这两种细胞产生特异性抗体，参与体液免疫反应。Hp感染还能诱发机体的自身免疫反应。

幽门螺杆菌的传播及流行病学

流行病学研究表明幽门螺杆菌感染了世界范围内一半以上的人口，其发病率各个国家不同，甚至同一国家的各个地区也不相同。目前已知发病率的高低与社会经济水平，人口密集程度，公共卫生条件以及水源供应有较密切的关系。也有报道指出，Hp的感染有明显的季节分布特征，以7～8月份为高峰。在亚洲地区，中国、香港、越南、印度等少年幽门螺杆菌的感染率分别60%、50%、40%、70%。慢性胃炎患者的胃粘膜活检标本中Hp检出率可达80%～90%，而消化性溃疡患者更高，可达95%以上，甚至接近100%。胃癌由于局部上皮细胞已发生异化，因此检出率高低报道不一。在自然人群中初出生的新生儿血清中抗Hp-IgG水平很高，接近成人水平，可能从母体获得被动免疫抗体之故。半年后迅速下降。在我国及大多数发展中国家中阳性率待降至10%～20%后又迅速回升。大约在10岁以后即迅速上升达到或接近成人阳性检出率水平。

我国及大多数发展中国家人群Hp感染因地区有所不同。低达20%，高达90%，人群中总感染率高于发达国家。这些基本资料说明了如下几个问题：1、胃病患者中Hp检出率远高于人群中总的检出率，这说明Hp感染者并不都得胃病。这可能还蕴藏着与致病有关的其他因素，特别是遗传因素（宿主的易感性和菌株的型别差异等）；2、人群中的Hp感染率与胃病的发生率，发展中国家高于发达国家。这又与社会经济、卫生状况有关。特别是现已证明胃癌高发区不仅与该地区人群中Hp感染率高有关外，还与人群中Hp的早发感染有关；3、人类一旦感染Hp 后，若不进行治疗，几乎终身处于持续感染中。因此感染率总的讲来随着年龄增长而增长。

目前多数学者认为“人－人”“粪－口”是主要的传播方式和途径，亦可通过内镜传播，而且Hp感染在家庭内有明显的聚集现象。父母感染了Hp其子女的感染机会比其它家庭高得多。对感染Hp的家庭调查提示，有Hp感染者家庭中的“健康人”，Hp抗体阳性率为64%，明显高于同年龄组无Hp感染患者家庭的“健康人”（13%）。

幽门螺杆菌的检测现状

自1983年国外学者发现幽门螺杆菌（Hp）以来，有关该菌的研究及其与上消化道疾病的关系研究取得了长足进展，尤其是有关Hp检测方面的研究，已经逐步深入和普及，并取得委很多可喜的成果。

一般根据检测同时是否需做胃镜检查分为：①侵入性诊断方法，必须在胃镜下取材。包括：尿素酶试验、细菌培养、活检标本切片染片和直接涂染色等。②非侵入性诊断方法，不需胃镜。包括：13C，14C呼吸试验、血清免疫学检测，15N尿素排泄试验等。

1尿素酶试验

该试验是所有检测手段中最为简便迅速的一种方法，在胃镜检查同时进行，敏感性和特异性分别达91％和100％，数分钟即可做出诊断。检查结果与直接涂片法、分离培养法、组织病理结果一致或近似。活检标本的尿素酶活性主要与感染的数量多少有关，量少时可能造成假阴性反应，而其它产生尿素酶的细菌也可能造成假阳性。但仍不失为一种最初检测Hp感染的有效手段。

2细菌学检测

2.1细菌培养

胃粘膜组织的细菌培养是诊断Hp感染的最可靠方法，往往做为验证其他检测手段的“金标准”。但不少因素可能会影响Hp的培养而致假阴性。如：胃粘膜组织中的Hp数量过少，细菌繁殖能力差等。

2.2活检标本切片染色

将胃粘膜组织标本用100％福尔马林固定，常规石蜡包埋、切片染色、染色的方法有很多种，主要有Warthin －Starry（WS）染色，改良Gitmsa染色，Gresyfast染色，阿的平染色，HE和荧光染色，其中WS染色效果最好，特异性和敏感性几乎均达100％。但该法繁琐费时，且需一定技术，HE染色细菌清晰易辨，既可供组织学诊断用，又可检查Hp。吖啶橙荧光染色，Hp易辨认，且方法简单、快速，尤其在Hp量少时优于WS和Giemsa染色，不易漏诊。

2.3直接涂片染色

Pinlard用相差微镜直接检查涂于玻璃片上的胃粘膜Hp，敏感性达100％。有人用吖啶橙进行染色，然后用荧光量微镜观察，诊断快速有效。还有人用单克隆抗体进行免疫荧光染色，可提高特异性，特别是对形态不典型的Hp。

313C、14C呼吸试验

呼吸试验的原理是基于Hp在体内产生大量的尿素酶，困此若给感染Hp的患者口服同位素标记的碳的尿素溶液，则尿素被分解后产生的同位素标记二氧化碳从肺呼出。可收集呼气样本，用液体闪烁计数器或用气体同位素质谱议检测同位素标记CO2的量，检测Hp的敏感性和特异性分别达100％和88％，Hp清除后则呼出减少或消失。根据标记物的不同，分为13C和14C呼吸试验。呼吸试验具有快速、可靠、安全、无痛苦的优点。国外已将其作为追踪观察治疗效果的最好办法，且适合于大规模流调，它优于血清学的一个明显特征是表明目前是否有Hp感染，而是是曾否感染过。

4血清免疫学方法

4.1ELISA法

通过测定血清中的Hp抗体来检测Hp感染，其方法有酶联免疫吸附试验（ELISA）、补体结合法、免疫印迹法（immunoblotting）和血凝试验，其中以ELISA法最为常用。但在进行ELSIA试验时，最重要的是抗原选择，较早期的一些抗原是应用全菌或全菌超声粉碎物作抗原，这种抗原制备含有多种菌体及鞭毛蛋白。其中有些物质或不具备抗原性功者为其它菌种的共有结果是试验的敏感性虽高，但缺乏特异性，从而影响试验结果的判断。要提高ELISA方法的敏感性和特异性，则需要对抗原进一步纯化。用Hp多种抗原制品的混合物纯化尿素酶组分，抗原则可获较高的特异性与敏感性。陈晶晶等采用ELISA法对676份人血清进行了抗HpU抗体的检测，以特异性抗HpU抗体的含量为66μg/l标准阳性血清做为判断标准，其敏感性及特异性各为98％和96％，用纯化尿素酶做为抗原应用于ELISA试验属于第二代血清学诊断抗原，适用于血清流行病学调查，还可用于药物治疗效果的观察和筛选消化不良患者。

为提高血清学方法诊断Hp感染的敏感性和特异性，潘志军等用免印迹法检测血中抗HpIgG，结果敏感性为100％，特异性为90％，阳性预测值阴性预测值分别为97.2％和100％。与空肠弯曲菌和结肠弯曲菌无明显交叉反应。因此，目前一般认为，免疫印迹法比ELISA方法具有更高的敏感性和特异性，可用来确诊其他血清试验结果，尤其是对处于界值附近的患者血清。

4.2聚合酶链反应（PCR）

该技术的敏感性比寡核甙酸探针增加了100倍，可以检出至少100个Hp。目前Hp的尿素酶基因和16SrRNA 基因的部分序列已经测出，为PCR特异性引特的选择提供了依据。胡伏莲等用PCR检测了96例因上消化道症状而行胃镜检查的患者，结表明PCR检查的Hp阳性率高于常规检查法的Hp阳性率。另外还对17例经不同方案治疗后用常规方法检查而被认为Hp被根除的病人，用PCR检查发现4例Hp阳性。以往对一些用常规方示未能检了实际上还存在Hp的病人，误认为Hp被根除而放弃不彻底，而不是新菌株再感染。所以采用PCR技术能准确评估治疗后的Hp是否被真正根除，这对于指导Hp感染的治有十分重要的临床意义。PCR的另一优点是可以成功地检出人胃粘膜以外的用常规方法不能检出Hp，包括胃液、唾液、牙菌斑及粪便中的Hp。

4.3PCR单链构象多态技术（PCR—SSCP）

北医大一院开展了应用Hp基因组DNA203bpPCR产物的单链构象多态（SSCP）分析和鉴定临床分离的Hp 菌株方法。该方法简单快速、敏感性强、图形简单、易于比较。PCR—SSCP不仅可以用于大规模的Hp流行病学调查，而且能准确评估治疗后再现的Hp是复发还是再感染。

中山医大一院应用随机引物扩增的DNA多态指模技术鉴别不同菌株的Hp重复性良好。

515N尿素的排泄试验

上海二医大新华医院根据呼吸试验类似的原理，让受试者口服稳定性同位素15N标记的尿素，然后测定尿素中排出的15NH3来判断胃内Hp的实际感染状况，其敏感性为96％。

综上所述，做为科学研究最好能同时使用几种检查方法，至少应选择其中两种，取长补短，提高准确性。由于Hp在胃内分布不均匀，提倡多点取材，治疗后长期随访，国外建议将连续二次呼吸试验阴性加上抗Hp抗体滴度进行性下隆持续1a以上做为“金标准”。

刘志国1龚福萍2郭建学3马俊文4

1黑龙江省农场总局机关医院（佳木斯154002）

2黑龙江省856农场医院（虎林158418）

3黑龙江省农场总局卫生局（佳木斯154002）

4佳木斯医学院（佳木斯154003）

幽门螺杆菌的诊断及研究进展

中国科学院武汉病毒研究所龚岷梁布锋

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, HP）是一种微需氧，革兰氏染色阴性，弯曲呈S状或螺旋状的杆幽。HP能产生碱性、酸性磷酸酶，谷氨酸转移酶，不能利用葡萄糖或其他碳水化合物生长。具有很强的尿素酶活性是其另一个显著特点。

一、对HP进行早期诊断的必要性

在西方国家大约30-50%的人感染有HP。在中国，其感染率的比例随年龄增长而提高。自从1983年Warren等人首次发现HP以来，国内外关于HP的研究甚快，HP现已被公认为是上消化道疾病的重要素。经胃粘膜组织样品培养及针对性治疗确证，HP是慢性活动性胃炎的病原菌，也是消化性溃疡的重要致病因子。同时，也有报道HP与胃MALT淋巴瘤的发生密切相关。研究人员在对HP与胃癌相关性的研究中发现，感染了HP的人群中患胃癌的比例明显比对照组高，从而提示HP可能是导致胃癌的协商致癌因子。在非溃疡性的消化不良患者中，亦有40-70%可检出HP，但两者之间的关系还有待进一步确证。另一方面，

HP的治疗方案复杂，短期效果好，但仍有复发的可能性。因此，及早诊断HP，对防治上消化道疾病有重要意义。

二、目前临床上常用的几种诊断HP的方法

1. 涂片法将胃粘膜活检组织粘膜面均匀涂在洁净的玻璃片上，经自然干燥、石炭酸复红染色等处理后，在油镜下观察。根据HP的形态学特征进行检测和分析。

2. 细菌培养经内窥镜获取患者食管、胃窦、胃小弯、十二指肠球部的粘膜组织，对其进行细菌培养。

3. 胃液氨试验由于HP具很高的尿素酶活性，可催化尿素快速水解为氨和CO2，导致胃液内氨的浓度升高，因而可通过没定胃液氨浓度的变化来检测HP。

4. 尿素酶试验将胃精膜活检组织样品置于含尿素及pH指示剂的培养基中，通过监测尿素水解后产氨所致的溶液pH值变化来对HP进行检测。

5. 尿素呼气试验HP能快速水解含标记碳的尿素，从而可从呼出的CO2中检测标记碳含量的变化来诊断是否感染有HP。目前常用13C-或14C-尿素标记。

6. PCR检测用生物素标记的HP16sRNA基因扩增引物对样品进行PCR扩增，从而达到检测的目的。

7. 血清学检测这是一种最常用的非损伤性检测方法，包括被动血凝、中和试验、免疫印迹及ELISA 等检测方法。

三、关于HP诊断方法存在的几个问题

1. 假阴性结果由于HP在胃粘膜中呈“斑片状”分布，因取样为随操作，若取单块组织进行检测时，可能出现假阴性。

2. 假阳性结果目前临床上广泛选用引物HP1和HP2对16sRNA基因进行扩增，得到109bp长的片段。但最近有报道用这种方法以人体基因组为模板，同样能扩增出109bp长片段。因此这种方法不具备HP特异性，可能出现假阳性结果。

3. 具有创伤性快速尿素酶试验、组织涂片、胃液氨检测等方法需经胃镜或插鼻胃管获取样品标本后方能进行测定，给病人带来痛苦。

4. 对实验条件及设备要求高HP所需的生长条件具有一定的特殊性，不仅需含血清、营养丰富的培养基，而且生长环境氧含量及湿度的要求高，比如相对湿度需达98%以上。基于以上原因，历来作为诊断HP 的“黄金标准”细菌培养在许多地方不能得到应用。在尿素呼气试验中，用于检测13C-的质谱仪价格昂贵，14C-则具有一定的放射性。

5. 产生交叉反应血清学检测是一种易被人们所接受的非损伤性检测方法，但目前常选用活体细菌、福尔马林处理过的细菌、酸性甘氨酸抽提物等作为抗原，而这些粗制的抗原制备物常与其也细菌间产生交叉反应，影响结果测定。

四、血清学检测方法的研究与展望

血清学检测是一种极具潜力的检测手段，而寻找一种免疫原性强、特异性好的抗原物质则是一个急待解决的问题。在寻找合适抗原物质的研究中，有两种毒素颇受人们重视：1. 空泡细胞毒素，一种分子量90kD 的蛋白，其编码基因是VacA，它能直接介导HP毒素活性。2. 毒素相关蛋白，其分子量约为120-140kD，编码基因是CagA。有报道指出，CagA基因的存在与VacA基因是否表达及其表达量之间无关，但却是产生有活性的空泡毒素所必需的。换句话说，CagA是HP能产生有活性空泡毒素的标志。拥有CagA基因的HP，无论是基因型还是表现型都与CagA-菌株明显不同，其力也存在着显著差异。正如 Hidekazu等人的研究表明，CagA+株能促进IL-8的分泌和mRNA表达，而IL-8能引起中性粒细胞在胃粘膜中浸润，产生大量氧自由基，导致上皮细胞损伤和退变，削弱胃粘膜的保护机制。同时，中性粒细胞还能通过脱颗粒作用，向细胞外释放物酶，后者亦可加重胃粘膜的组织损伤。Blaster等人的研究发现，感染有CagA+株的病人中，腿癌发生率较CagA-株感染者高2倍，尤其与发展成肠型胃癌者的相关性更高。因此，目前一致认为含CagA 基因的HP菌株为高毒株，与消化性溃疡、萎缩性胃炎及胃癌的发生密切相关。

在研究工作中，人们发现CagA基因编码的细胞毒素相关蛋白位于细胞表面，是一种亲水性免疫显性蛋白。血清学检测证实大约有60%的HP产生此蛋白，与CagA+强毒力株在HP中所占的比例大致相当。

在感染了CagA+株的患者的血清和局部粘膜中可检测到特殊的IgG和IgA抗体。另一方面，CagA基因已被克隆，并进行了序列分析。为获得合适的用作血清学检测中的抗原物质提供了新的思路。对CagA基因进行深入研究后，发现此基因此HP基因组中是单拷贝的。基因片段的5’端相对保守，3’端由于存在数基重复序列，且在排列和数目上有所不同，相对多变，从而导致了不同CagA+HP菌株的CagA基因间存在某些差异。同时，研究中还发现，在所有CagA+菌株中都存在由CagA基因及其临近的20-40kb DNA所构成的强毒株致病岛（PAI），其中包含多个不同的基因。作者认为：如何在CagA基因中选择一段适当的区域，使共既具有生物学活性，同时又能用于检测多种HP菌株，研究CagA基因与PAI中多个工因间的相互作用，以及PAI与上消化道疾病的发生之间的相关性将可能成为HP深入研究中的工作重点。

幽门螺杆菌共识意见

中华医学会消化病学分会

1999年海南会议提出并经全国消化大会确认的"我国对幽门螺杆菌若干问题的共识意见"于2000年发表至今已三年余。三年多来，对幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, 简称H. pylori 或简写为HP或HP）的一些重要问题又有了新的认识，2000年欧洲Maastricht-2共识报告具有重要的指导意义，2002年第三届全国HP会议上广泛听取了大家对"共识"的意见，又经2003年安徽桐城中华全国HP共识会议（简称桐城会议）审核修订，现提出新的HP共识意见，以便在推广应用中充实和完善。

一、HP感染及其相关疾病

流行病学调查表明，HP在一些国家或地区人群中的感染率仍很高，我国不同地区、不同民族胃内HP 检出率为30%~80%, 有很大差别。

HP是慢性胃炎和消化性溃疡的重要致病因子。HP与胃癌发生相关：①流行病学调查表明，HP感染增加胃癌发生危险性；②根除HP可阻断或延缓胃粘膜萎缩和肠化进一步发展，但是否能逆转这两种病变尚需进一步研究；③根除HP可降低早期胃癌术后复发率；④单纯HP感染可在蒙古沙土鼠中诱发出胃癌；

⑤携带某些毒力基因的HP可能与胃癌发生有更密切关系，但目前尚无明确的结论。胃癌的发生是HP感染、宿主因素和环境因素共同作用的结果，宿主白介素-1b等基因多态性与HP感染后的胃酸状态及胃癌发生的危险性相关。

HP是胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤重要的致病因素，表现在HP感染是MALT淋巴瘤产生的原因，胃MALT淋巴瘤在HP高发区常见、多发。根除HP可以治愈早期的胃MALT淋巴瘤。染色体的分析提示胃MALT淋巴瘤的发生可能有遗传背景。

HP与非甾体类抗炎药（NSAID）是消化性溃疡发生的两个重要独立危险因素，单纯根除HP本身不足以预防NSAID溃疡。初次长期使用NSAID前根除HP可降低NSAID溃疡的发生率，使用NSAID过程中根除HP不能加速NSAID溃疡的愈合。

HP与胃食管反流病（GERD）的关系仍无肯定的结论。根除HP与多数GERD发生无关，一般不加重已存在的GERD。研究表明，胃窦为主的HP相关性胃炎病人胃酸分泌增加或无变化，但胃体为主的HP相关性胃炎胃酸分泌减少。根除HP后胃酸可恢复正常，胃粘膜炎症消退。胃体为主的HP相关性胃炎根除HP后, 发生GERD的危险性有可能会增加，但该型胃炎所占比例很小。HP阳性的GERD病人长期服用质子泵抑制剂（PPI）可能会诱发或加重胃体粘膜萎缩，从而有可能增加胃癌发生的危险性。因此，HP阳性的GERD应根除HP治疗。

HP感染和功能性消化不良（FD）的关系仍未明确。有活动性HP感染的FD病人胃粘膜组织学检查几乎均有不同程度的慢性活动性胃炎，根除HP可使绝大多数病人胃粘膜炎症消退，并降低胃癌前期病变发展成胃癌的危险性。但仅能使少部分病人的消化不良症状得到缓解。个别报道显示，胃粘膜炎症程度重或溃疡型FD根除HP后症状缓解率较高。根除HP的效益与费用相比利大于弊。

二、HP感染的诊断

HP感染诊断标准原则上要求可靠、简单, 以便于实施和推广。

1．诊断方法:见表1

2．诊断标准：

临床诊断任一项现症感染诊断方法阳性可诊断为HP感染；

科研诊断细菌培养阳性或其他任两项阳性。血清HP抗体单项检查可用于大样本流行病学调查。

3．根除HP疗效判断：

用于明确是否HP根除的复查应在根除治疗结束至少4周后进行。建议选用非侵入性的尿素呼气试验或粪便抗原检查。如临床疾病有必要进行内镜复查，也可用胃粘膜活检标本检测HP, 此时应同时取胃窦、胃体粘膜检测。临床判断可仅用快速尿素酶试验；科研判断应再加另一基于活检标本的检查，二种方法均阴性可作为HP根除。

三、HP感染的治疗

HP感染的治疗首先需确定根除治疗的适应证，实施根除治疗时，应选择根除率高的治疗方案，以免引起全国范围HP及其他细菌对抗生素的普遍耐药性。

1. HP感染治疗适应症：见表2

2. 推荐的根除HP治疗方案:见表3

注：

①标准剂量及代号说明：药名后面的剂量即为标准剂量。PPI ：质子泵抑制剂，包括埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、兰索拉唑30mg和奥美拉唑20mg。RBC：枸椽酸铋雷尼替丁350mg或400mg; B：铋剂，包括枸椽酸铋钾220mg或240mg、果胶铋240mg。F：呋喃唑酮；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；T：四环素。

②一线方案中的PPI可用H2受体阻断剂（H2RA）替代，如西米替丁400mg、雷尼替丁150mg或法莫替丁20mg，但根除率可能会有所降低。

3.如何避免耐药株的产生：

（1）严格掌握HP根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案。

（2）联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药。

（3）加强基层医生对HP治疗知识的普及与更新。

（4）对根除治疗失败的病人, 有条件的单位再次治疗前先做药物敏感试验，避免使用对HP耐药的抗菌药。（5）不断开发治疗HP的新药，包括中西医结合治疗。

（6）由于HP的耐药性，PPI三联方案必要时可以使用两周。

（7）对一线治疗失败者，改用补救疗法时，尽量避免使用硝基咪唑类药物, 应改用其他药物，如呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等。

（8）努力研究开发HP疫苗, 让HP感染的免疫防治变成现实。

参考文献

1. 中华医学会消化病学分会. 幽门螺杆菌若干问题的共识意见. 中华消化杂志. 2000，20(2):117-8

2. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Hungin AP, Jones R, Axon A, Graham DY, Tytgat G; European Helicobacter Pylori Study Group (E HP SG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori

infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Feb;16(2):167-80.

（张万岱萧树东胡伏莲林三仁胡品津刘文忠王继德徐智民）

幽门螺杆菌与胃炎

正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护机制（胃酸、蛋白酶的分泌功能，不溶性与可溶性粘液层的保护作用，有规律的运动等），能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭。自从在胃粘膜上皮细胞表面发现了Hp以后，才认识到Hp几乎是能够突破这一天然屏障的唯一元凶。尽管也有报道另一种人胃螺旋菌（Gastrospirolum hominis, GH, 现又有人称之为Helicobacter heilmanii）亦能在人胃壁上定居，但其阳性检出率所占比例平均一般仅及Hp的1%以下。Goodwin把Hp对胃粘膜屏障在破坏作用比喻作对“屋顶”的破坏给屋内造成灾难那样的后果，故称为“屋漏”学说。目前对Hp感染的研究能归入这一学说的资料最多。主要包括①使Hp穿透粘液层在胃上皮细胞表面定居的因素；②对胃上皮细胞等起破坏作用的毒素因子；③各种炎症细胞及炎症介质；④免疫反应物质等。这些因素构成Hp感染的基本病理变化，即各种类型的急、慢性胃炎。其中近年来得到最重要关注的是空泡毒素VacA、细胞毒素相关蛋白质CagA,和尿素酶等的作用及其分子生物学研究。

Hp虽不是引起胃炎的唯一原因，但却是最重要的原因之一，尤其是慢性活动性胃炎，Hp检出率高达95%。Hp是非侵袭性病原，能引起强烈炎症反应。它的机制主要是：直接刺激免疫细胞，使之趋化或活化，大量分泌细胞因子，如IL－8和多种抗体，但这些抗感染因素不能从根本上清除Hp，反而造成Hp感染部位的持续炎症反应，造成胃炎。

Hp相关性胃炎的特点是：

a.皮变性；

b.多型核细胞浸润；

c.慢性炎症细胞浸润；

d.萎缩；

e.肠化生。

幽门螺杆菌与消化性溃疡

消化性溃疡包括胃溃疡和十二指肠溃疡，两者在发病机理上有许多相同之处，但也存在着明显差异。防御因素的削落在胃溃疡中占主导地位，而损害因素的增强是十二指肠溃疡的主要病因。消化性溃疡与慢性胃炎几乎都合并存在，而且在消化性溃疡发生之前大多先有慢性胃炎，进而才转为消化性溃疡。

a.胃溃疡：与胃炎一样，Hp也不是引起胃溃疡的唯一原因，但却是最重要的原因。它的机理主要是：Hp感染后的炎症造成胃粘膜损伤，而损伤的胃粘膜不能有效抵御胃内的低酸度而造成溃疡。

b.十二指肠溃疡：目前导致十二指肠溃疡的致病机制尚未完全明确，但Hp感染无疑是十二指肠溃疡发病的重要原因。一般认为Hp引发的十二指肠溃疡可能的学说主要是胃上皮化生学说，此学说认为Hp感染后造成胃酸异常分泌，引起十二指肠内的胃上皮化生，Hp定植与十二指肠内的胃化生上皮，引起粘膜损伤并导致十二指肠溃疡形成。但也有学说认为Hp并不直接定植于十二指肠，而是通过它感染后引起的细胞毒素，

炎症介质及持续的免疫反应造成十二指肠损伤，并引起溃疡。

Hp感染明显地增加了发生十二指肠和胃溃疡的危险性。大约1/6Hp感染者可能发生消化性溃疡病。治疗Hp感染可加速溃疡的愈合和大大降低溃疡的复发率。不用抑酸剂，单用抗Hp药物治疗，表明也能有效地治愈胃和十二指肠溃疡。Hp感染已经与一些引起溃疡病的原因找到了联系。例如：胃酸增加、十二指肠胃化生、粘膜屏障性质的改变、胃窦粘膜产生炎症代谢产物等。这些患者中的发现已在动物实验中得到初步证明。实际上消化性溃疡涉及几个复杂的相互作用的机制，如细菌的毒力因素（VacA和CagA等），宿主的反应性（例：如易感性的遗传、十二指肠上皮的胃化生、粘膜屏障和炎症的相互作用、泌酸反应、神经调节作用）和环境因素（例如饮食、获得感染的年龄）的综合作用导致溃疡的最后结果。过去临床上对溃疡的发生有一句谚语，叫“no acid, no ulcer(无酸就无溃疡)”。现在，从现代理论来看，“no Hp, no ulcer(无Hp 就无溃疡)”应得到更多地强调。

幽门螺杆菌与胃癌

胃癌是世界上肿瘤中仅次于肺癌的死亡原因。美国胃癌于1930年占肿瘤死亡原因首位。到现在已下降到较低水平（1985年为第9-10位）这一发生率的显著下降有利于研究这一疾病的致病机制。事实上，作为结果，胃癌可被认为在人类恶性病变中了解最清楚的。自从发现了Hp以后，对胃癌的发生提出了一些新的看法。

从早期描述的流行病学和临床资料研究的结合，肠型胃癌的学说早已形成。当时认为环境因素导致胃刺激，引起浅表性和萎缩性胃炎。低胃酸症，接着发生细菌过量生长，使亚硝酸盐转化成N－硝基胺

（N-nitrosamines）,引起组织异化，最后发生肿瘤。维生素C和β－胡萝卜素籍着它的抗硝基胺作用和抗氧化物作用会防止疾病的后期发展。这一得到广泛支持的学说是很有力的，但不能解释所有问题。自从清楚Hp感染是慢性胃炎主要原因，且在未治疗条件下几乎可以持续终生，引起了人们对胃癌形成学说的修正。从近年来对Hp感染的大量研究中提出了许多Hp致胃癌的可能机制：①细菌的代谢产物直接转化粘膜；②类同于病毒的致病机制，Hp DNA的某些片断转移入宿主细胞，引起转化；③Hp引起炎症反应，其本身具有基因毒性作用。在这些机制中，后者似乎与最广泛的资料是一致的。体外和体内实验中，均见Hp引起细胞增殖。有人提出这是淋巴因子中的上皮细胞生长因子引起的。另一些人把它与尿素酶产生的氨联系起来。炎症细胞的增加对上皮细胞的增殖会增进危险性。中性粒细胞产生O2、H2O2、HOCL和氯胺等都能引起DNA键断裂，损害碱基对，和姐妹染色单体交换(sister chromatid exchanges)。突变原性的反应性O2

产物的过量产生也已被Hp人类粘膜组织的化学发光所证实（chemiluminesence）。由此，Hp感染不仅引起有丝分裂还提供了内源性突变原的来源。

Hp感染引起的细胞增殖，籍着①复制错误②内源性炎症相关突变原③饮食中外源性突变三种机制增加对DNA损坏的危险性。大多数损坏的DNA能被机体正常的保护机制所修复，但是检查和修复的能力并不是总是那样的完美无缺的。上皮细胞中引起的有些DNA损坏可保留很长时间。感染期越长，不适当的修复可能性越大，最后转化成恶性。人们感染Hp后，在年青时期若产生明显的炎症反应，会增加肿瘤的危险性。假若这些人包含中会有较高的外源性致癌原和较低的抗氧化剂，它们的危险性会互加起来。虽然有些个体中感染或饮食已能单独解释肿瘤的成因，但两者的互加更能显示它们之间的协同作用。

目前认为的癌变模式为：慢性胃炎－萎缩性胃炎－肠化生－不典型增生－胃癌。胃癌的发病与较早感染Hp（如儿童期感染），感染Hp的不同毒力菌株等都相关。现在认为：Hp感染主要作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎、萎缩性胃炎和肠化生的发展中起主要作用，而Hp引起的长期炎症反应是主要的致癌内毒素。此外，胃相关性淋巴瘤也与Hp感染呈密切相关性，致病机理也主要是长期炎症反应导致的致癌内毒素。关于这两种癌变还有待更深入的研究。

液闪式仪器

1、受试者应清晨空腹或餐后2小时接受测试。

2、嘱受试者以约20ml凉开水送服0.75μCi尿素[14C]胶囊一粒，静坐25分钟。

3、开启CO2吸收剂一瓶，插入一洁净的吹气管，受试者通过吹气管平静吹气，可以换气，严禁倒吸！当CO2吸收剂由红色变为无色时停止吹气，此即吸收CO22mmol。吹气时间约需1～3分钟，若超过5分钟褪色不全，亦停止吹气，此时CO2吸收已饱和，但因唾液等进入干扰了非水滴定系统而影响变色，并不影响测试结果

4、气体收集完毕，在瓶盖上作好标记编号（不可在瓶壁标记），用经甲醇冲洗洁净的吸量管加入稀释闪烁液4.5ml，加盖密封，用洁净卫生纸擦净瓶壁和瓶底。若加入闪烁液后有分层现象，再加数滴甲醇即可溶解

5、于液闪仪上作14C放射性测试2分钟。

6、结果判断14C－UBT≥100dpm/mmol CO2可判断为Hp阳性。

1、尿素[14C]呼气试验对患者和操作人员都是安全的

尿素[14C]呼气试验已经投入临床应用十几年，未见到任何不良反应的报道。迄今为止，所有关于尿素[14C]呼气试验安全性的专业评估报告结果都是：对患者和操作人员的辐射危险可忽略不计。

这是基于如下理由：

（1）14C的辐射能量极弱，其释放的低能纯β射线穿透力极弱，0.3mm的水或一张纸（胶囊）即可将其阻挡。

（2）14C-UBT使用的14C尿素物理剂量几可不计，放射性剂量0.75-1.00μCi，做一次检查照射剂量不及一天自然本底照射剂量或相当于坐1小时飞机旅行受到的辐射，其辐射几乎可以忽略不计，可见其危害之小。

天然辐射是一种普遍现象，14C在自然界广泛存在，在我们周围的空气、土壤、水体、动植物、甚至人的本身中都含有天然的14C，陆生生物界包括人在内的每克碳中的14C为13.6dpm，成人14C总量为20，000dpm～30,000dpm。而尿素[14C]呼气试验诊断中强阳性呼气样本一般仅仅含有约3000dpm的14C,可见，其安全性是不容置疑的。

（3）14C-尿素的生物半衰期极短，虽然14C的物理半衰期长达5730年，但14C-尿素的生物半衰期很短，尿素形态和CO2形态是人体代谢的终极产物，未被分解的尿素以原形从尿中排出，摄入的14C不会转化为人的肌体的一部分，48小时可基本排出体外，所以不会对人造成长期影响。

2、尿素[14C]呼气试验对环境没有影响

迄今为止，所有关于尿素[14C]呼气试验对环境影响的专业评估做结论都是：尿素[14C]呼气试验对环境没有影响。

这是基于如下理由：（1）14C是一种天然同位素，由宇宙射线与大气的作用而不断产生，地球上的一切含碳无机物、有机体、土壤、河流、海洋中都含有天然的14C，现代的核试验、核电站的运行也在不断产生

大量的14C，尿素[14C]呼气试验导致增加的量微不足道。

（2）14C进入环境后，立即参与地球上的大气圈—生物圈—水圈的循环并达到平衡，不存在聚集现象。

（3）14C-UBT对环境的影响，国家环保局为此专门作了评估。报告指出，如果全所接受14C-UBT的人数达510万，每人接受剂量为1μCi，则全年14C总产量为2*1011Bq，假定全部释放到大气中，也仅占1989年全世界核反应堆释放到大气中14C量的2/1000。1993年报告，天然14C生长量约为1*1015Bp，14C-UBT给大自然环境中提供的量是微不足道的。

3、尿素[14C]呼气试验在国内外均已被豁免管理

正是由于以上科学的事实和充分的理由，国内外均已对尿素[14C]呼气试验给予豁免管理。

（1）美国核条例委员会（FDA）于1997年12月2日批准14C-UBT药盒的使用可豁免放射药品管理，明确指出：任何一个内科医生可以在其办公室内为病人进行尿素[14C]呼气试验检查。

（2）中国国家环保总局2002年批准14C-UBT药盒用于Hp感染体内诊断可按放射性药品豁免管理。也又由于14C-尿素容易制备，14CO2测试仅需不贵的液体闪烁计数仪，费用适中，故该试验受到病人和医生的普遍欢迎。

4、尿素[14C]呼气试验开展八年来，未见有任何不良反应报道