紫杉醇全合成

紫杉醇全合成

⒇

黄化民　李叶芝(吉林大学化学系,长春,130023)

摘要　评论了紫杉醇全合成的合成战略、合成路线、逆合成分析及展望。参考文献9篇。

关键词　紫杉醇　合成战略　逆合成分析

紫杉醇(Paclitax el,商品名Tax ol)是从红豆杉属(Tax us)的紫杉(红豆杉)树的树皮中分离得到的一种抗癌新药。美国FDA 在1993年批准为抗卵巢癌及乳腺癌的新药。对肺癌及其它癌症的

治疗应用也已进入临床试验阶段[1,2]。1971年首次从红豆杉中提取得

到,并确定了其结构[3]。紫杉树长势极为缓慢,且紫杉醇含量极低,仅

为～0.007%。为此用化学全合成的方法制备紫杉醇是近二十多年来

摆在合成化学家面前的非常引人入胜的挑战,到目前为止,世界上只

有美国和日本两个国家的一些研究组完成了紫杉醇的全合成研究。

下面分成三个方面进行讨论。

一、全合成的战略(Strateg y )选择

已完成紫杉醇全合成研究的研究组在1994年有Holto n 研究组(Florida State University )[4]

,

Nicolaou 研究组(Univ ersity of Califo rnia )[5],1995年有Danishefsky 研究组(Institateforcancer

Resea rch New Yo rk )[6],1997年有Wender 研究组(Stanfo rd Univ ersity)[7]和Mukaiyam a 研究组

(Science Univ ersity of Tokyo )[8]。紫杉醇有四个环A ,B ,C ,D ,其中A ,C 环为六元环,B 为八元环,D 为含氧的四元环,另外有十一个手性碳,是结构比较复杂的手性化合物。对它进行全合成的战略选择采用了逆合成分析的方法。下面我们举1997年发表的Wender 研究组和M ukaiyama 研究组逆合成分析为例。

Wender 的逆合成分析[7]

:—238—合成化学(HECHEN G HU AXU E)　第6卷第3期(1998)⒇1997年9月22日收到。

DOI:10.15952/https://www.360docs.net/doc/f61902572.html, k i .cjsc.1998.03.006

根据Wender的逆合成分析,可用樟脑或者α-蒎烯为合成紫杉醇的起始物,由六环开始建造A环,再建造A,B环,再建造A,B,C环,最后完成A,B,C,D环的合成。是由A环开始,逐环合成的战略。

Mukaiyama的逆合成分析[8]:

Retrosynthesis of Taxol

根据M ukaiyama的逆合成分析,可用新戊二醇或丝氨酸为合成紫杉醇的起始物,合成7后,首先合成B环再建造B,C环,然后建造A,B,C环,最后完成A,B,C,D环。M ykaiyama采取的是首先合成B环的战略。

根据Nico lao u研究组[5]和Danishefsky研究组[6]的工作,可以认为他们是首先建造C环或C, D环,再同A环片段反应造成A,C环或者A,C,D环,再由分子内环合得到A,B,C环,A,B,C,D 环的战略。

二、紫杉醇全合成的路线

1.根据逆合成分析,Wender研究组以樟脑或α-蒎烯为全合成起始物,造成A环,再由A环经过8个中间体的合成得到A,B环:

(a)KO t-Bu,1-bro mo-3-me thy l-2-bute ne(7),DM E,-78℃to ro om tempera ture(rt),79%a t41%co n-

v ersio n;(b)O3,C H2Cl2,M eO H,85%.(c)h g,M eO H,85%.(d)LD A,ethy l propio la te,T HF,-78℃;

T M SCl,89%;(e)M e2CuLi,Et2O,-78℃to rt;AcO H,H2O,97%;(f)RuCl2(P Ph3)3,N M O,aceto ne,

97%;(g)K HM D S,Davis’ox a ziridine,T HF,-78℃to-20℃,97%at57%co nv ersion;(h)Li AlH4,

Et2O,74%;(i)T BSCl,imid;PP T S,2-methox y propene,rt,91%;(j)m-CPBA,Na2CO3,C H2Cl2;(k)

D ABCO(cat.),CH2Cl2,△;T I PSO Tf,2,6-lutidine,-78℃,85%ov er two steps.

(l)KO t-Bu,O2,P(O Et)3,T HF,-40℃;N H4Cl,M eO H,rt;Na BH4,91%;(m)H2,Cra btree’s ca ta ly st,

C H2Cl2,rt;TM S-Cl,pyridine,-78℃;triph osgene,0℃,98%;(n)PCC,4?mo lecular siev es,CH2Cl2,

100%

由A,B环出发又经过合成中间体建造A,B,C环。由A,B,C环继续反应建造了A,B,C,D环,最后经过酯化反应得到目标产物:

(a)Ph3PC HOM e,T HF,-78℃,91%;(b)1N HCl(a q),Na I,diox ane,94%a t90%conv ersio n;(c)

T ESCl,pyr,C H2Cl2,-30℃,92%;(d)Dess-M a rtin periodinane,CH2Cl2;Et3N,Eschenmoser’s salt,

97%;(e)allyl-M g Br,ZnCl2,T HF,-78℃,89%;(f)BO M Cl,(i-Pr)2N Et,55℃;(g)N H4F,M eO H,rt,

93%ov er tw o steps;(h)Ph Li,T HF,-78℃;Ac2O,DM AP,py r,79%;(i)7,C H2Cl2,rt,1h,80%at63%

co nv er sion;(j)O3,C H2Cl2,-78℃;P(O Et)3,86%

(k)DM AP(xs),CH2Cl2;Tr oc Cl,62%.(l)N a I,HCl(aq),aceto ne,97%at67%co nv er sion;(m)M sCl,

py r.DM AP,CH2Cl2,83%;(n)LiBr,aceto ne,79%at94%co nv ersio n;(o)O sO4,py r,T HF;N a HSO3;

imid.CHCl3,76%at94%conv ersio n;(p)tripho sg ene,py r,CH2Cl2,92%;(q)KCN,EtO H,0℃,76%a t

89%co nv er sion;(r)(i-Pr)2N Et,toluene,110℃,95%at83%conv ersio n;(s)Ac2O,DM A P,89%;(t)

T ASF,T HF,0℃;Ph Li,-78℃,46%10-deacety lbacca tinⅢ,33%baccatinⅢ.

2.Mukaiyama研究组的合成路线[8]

根据M ukaiyama研究组的逆合成分析,他们是以新戊二醇或丝氨酸为全合成的起始物,由新戊二醇或丝氨酸经过以下各步合成化合物4:

Synthesis of optically act ive trialkoxy aldehyde4(Route2)

化合物4经过以下步骤建造B环及B,C环:

Synthesis of BC ring system

再由B,C环建造了含A,B,C环的化合物进而继续反应得到A,B,C,D环,最后A,B,C,D环的化合物同β-氨基酸衍生物反应得到目标产物紫杉醇:

Total synthesis of Taxol

3.Danishefsky的全合成路线

Danishefsky的全合成战略是先造成C,D环及A环片段,他的合成路线如下:

C,D环片段的合成:

Reag ents:(a)Na BH4,EtO H,0℃,97%;(b)Ac2O,DM A P,py r,CH2Cl2,0℃,99%;(c)(HO C H2)2,Ph H, naphthalenesulfo nic acid,reflux,70%;(d)N aO M e,M eO H,T HF,98%;(e)T BSO Tf,2,6-lutidine,

CH2Cl2,0℃,97%.

Reag ents:(a)(i)BH3·T HF,T HF,0℃～r t;(ii)H2O2,NaO H,H2O;(iii)PDC,CH2Cl2,0℃～rt;(iv) NaO M e,M eO H,62%;(b)(i)K HM DS,T HF,-78℃;(ii)PhN Tf2,81%;(c)Pd(O Ac)2,PPh3,CO,Hu-nig’s base,M eO H,DM F,73%;(d)DIBA L,h ex a nes,-78℃,99%;(e)M e3S+I-,K HM D S,T HF,0℃, 99%;(f)Al(O i-Pr)3,PhM e,reflux,99%.

Reag ents:(a)OsO4,N M O,aceto ne,H2O,66%;(b)T M SCl,pyr.CH2Cl2,-78℃～r t;(c)T f2O,-78℃～rt;(d)(HO CH2)2,40℃,69%.

Reag ents:(a)BnBr,Na H,TBAl,T HF,0℃～r t,98%;(b)T sO H,ace tone,H2O,70℃,84%.

Reag ents:(a)T M SO T f,Et3N,CH2Cl2,-78℃;(b)3,3-dime thy ldio xira ne,CH2Cl2,0℃;CSA,aceto ne, rt,89%;(c)Pb(O Ac)4,M eO H,Ph H,0℃,97%;(d)M eO H,CP T S,70℃,97%;(e)Li Al H4,T HF,0℃, 100%;(f)o-N O2C6H4SeCN,P Bu3,T HF,r t,88%.

A环片段的合成:

Reag ents:(a)H2N N H2,Et3N,EtO H,72%;(b)I2,DBN,T HF,52%;(c)I2,DBN,T HF,89%;(d)TM-SCN,cat.K CN,18-cro w n-6,CH2Cl2,89%.

再由C,D环同A环的片段反应造成A,C,D环,其反应表示为:

Reag ents:(a)(i)T HF,-78℃,93%;(ii)T BA F,T HF,-78℃,80%;(b)mCPBA,CH2Cl2,r t,80%;(c) H2,Pd/C,-5℃,EtO H,65%;(d)CDI,N a H,DM F,81%;(e)L-Selectride,T HF,-78℃,93%.

通过A,C,D环分子内环合反应,得到A,B,C,D环,最后经过酯化反应得到目标产物:

Reag ents:(a)PhN Tf2,K HM D S,T HF,-78℃,98%;(b)P PT S,acetone,H2O,96%;(c)Ph3P=CH2,

T HF,-78℃～0℃,77%;(d)Pd(PPh3)4,K2CO3,CH3CN,85℃,49%.

Reag ents:(a)TBA F,T HF,rt,92%;(b)T ESO Tf,Et3N,CH2Cl2,-78℃,92%;(c)M CPBA,N a HCO3,

CH2Cl2,r t,45%;(d)H2,Pd/C,EtO H,r t,82%;(e)Ac2O,DM AP,py r,r t,66%;(f)Ph Li,T HF,-78℃,

93%;(g)O sO4,py r,105℃;(h)Pb(O Ac)4,Ph H,M eO H,0℃,61%;(i)Sm I2,Ac2O,T HF,-78℃,

92%;(j)K O t-Bu,(Ph SeO)2O,T HF,-78℃;KO t-Bu,T HF,-78℃,81%;(k)Ac2O,DM A P,pyr,76%.

Reag ents:(a)PCC,N aO Ac,Ph H,reflux,64%;(b)N aBH4,M eO H,79%;(c)HF·py r,T HF,85%;(d)

refs8,9a nd42.

三、展望

紫杉醇是目前已发现的又一种有抗癌活性的天然药物,除了开辟天然紫杉醇的来源以外,世界各国合成化学家都在迎接这一挑战,进行化学合成紫杉醇的研究工作,我国已有半合成紫杉醇及其

类似物研究工作发表[9]。但到目前为止,只有美国和日本的报道完成了紫杉醇的全合成。他们研究的共同特点是:采用逆合成分析的方法确定全合成战略;找到由易得的起始物为原料;使用有特色的尽可能有高立体选择性的实验方法。但紫杉醇是结构比较复杂的化合物,它有A,B,C,D四个环和11个手性碳。为了保证环的形成及其立体选择性,目前除Mukaiyam a的合成路线中每一步选择性都较好以外,多数的合成路线过程过长,合成的总产率过低。因此,为了提高总的收率,在合成路线上仍有改进的余地,也可以考虑缩短反应过程,在合成战略上也还可以另辟新径。对紫杉醇及其类似物从天然产物中的提取、分离、精制、化学修饰及其类似物的半合成研究仍有大量研究工作可作。作为我国的合成化学家应尽快地开辟自己的合成战略路线,开展全合成研究,迎接这一挑战。

致谢:M ukaiyama教授的论文“Asymm etric T o ta l Synthesis of T ax ol”在1997年发表后立即给我们寄来了论文的单行本,对完成本篇文章给了启示和推动作用,谨此致谢。

参考文献

[1]　魏昌华等:中国药学杂志,1996,31(5),359.

[2]　俞培忠等:中国药学杂志,1996,31,390.

[3]　W ani,M.C.;Ta ylor,H.L.;W all,M.E.;Cog go n,P.;M cphail,A.T.:J.Am.Chem.Soc.,1971,93,2325.

[4]　Ho lto n,R.A.;Somo za,C.;Kim,H-B.;Liang,F.,et a l.:J.Am.Chem.Soc.,1994,116,1597;1994,116,1599.

[5]　N ico lao u,R.C.;Ya ng,Z.;Liu,J.J.,et al.:N atur e,1994,367,630.

[6]　Da nishefsky,S.J.;M aste rs,et al.:Ang ew.Chem.Iut.Ed.Eng l.,1995,34,1723.

[7]　W ender,A.;Badham N eil F.,e t a l.:J.Am.Chem,Soc.,1997,119,2755;2757.

[8]　M ukaiyama,M.J.A.;Shin,I.,et al.:Pr oc.J apan,Acad,1997,73,Ser B,95.

[9]　Qin,Y.;Qi,C.F.;X iao,T.L.:Chinese Chem.L ett.,1996,7(10),886.

Total Synthesis of Taxol

Huang,Hua-Min　Li,Ye-Z hi

(Depar tment of Chemistr y,J ilin U niv er sity,Cha ng ch un,130023)

Abstract　Strateg y o f to tal sy nthesis of taxo l,retrosynthetic analysis,ro ute o f sy nthesis a nd prospects for the synthesis of tax ol w ere discussed with9references.

Keywords　Tax ol,Strategy o f sy nthesis,Retrosy nthetic analysis.