索非布韦的合成工艺研究

青岛科技大学研究生学位论文

目录.............................................................................................................I

第一章文献综述 (1)

1.1研究背景...............................................................................................................11.2索非布韦...............................................................................................................11.3索非布韦的合成路线...........................................................................................21.3.1索非布韦的合成............................................................................................21.3.2化合物13的合成...........................................................................................71.3.2.1以化合物22为原料的合成路线............................................................81.3.2.2以化合物29为原料的合成路线............................................................81.3.2.3以化合物8为原料的合成路线..............................................................91.3.2.4以化合物33为原料的合成路线..........................................................101.4关键中间体-化合物8及还原产物8I 的合成....................................................111.4.1关键中间体化合物8的合成.......................................................................111.4.1.1以化合物1为原料的合成路线............................................................111.4.1.2以化合物47为原料的合成路线..........................................................151.4.1.3以化合物51为原料的合成路线..........................................................151.4.2亲核氟化反应..............................................................................................161.4.3双羟基化反应..............................................................................................191.5主要研究内容和意义.. (21)

第二章实验部分 (24)

2.1实验试剂和仪器.................................................................................................242.1.1主要试剂......................................................................................................242.1.2主要仪器......................................................................................................252.1.3主要中间体化合物编号..............................................................................262.2关键中间体化合物8的合成.............................................................................302.2.1化合物2的合成..........................................................................................302.2.2化合物3的合成..........................................................................................302.2.3化合物5的合成..........................................................................................312.2.4化合物6的合成..........................................................................................322.2.5化合物8的合成..........................................................................................332.3化合物13的合成...............................................................................................342.3.1化合物10a 的合成.......................................................................................342.3.2化合物11的合成.. (35)

索非布韦的合成工艺研究

2.3.3化合物12的合成........................................................................................362.3.4化合物13的合成........................................................................................372.4索非布韦的合成.................................................................................................382.4.1化合物14的合成........................................................................................382.4.2索非布韦的合成 (39)

第三章结果和讨论 (41)

3.1合成路线的选择.................................................................................................413.2氟化反应研究.....................................................................................................423.2.1氟化试剂对反应的影响..............................................................................433.2.2四乙基氟化铵的用量对反应的影响..........................................................443.2.3溶剂对亲核反应的影响..............................................................................443.2.4温度对亲核反应的影响..............................................................................453.3关键中间体化合物8的合成路线确定.............................................................463.3.1Wittig 反应....................................................................................................483.3.1.1Wittig 反应机理......................................................................................483.3.1.2Wittig 反应优化......................................................................................493.3.2烯烃的双羟基化反应研究..........................................................................523.3.2.1相转移催化剂对反应的影响................................................................533.3.2.2温度对反应的影响................................................................................543.3.2.3溶剂对反应的影响................................................................................553.3.2.4高锰酸钾的用量对反应的影响............................................................563.4索非布韦的合成.................................................................................................573.4.1化合物13的合成........................................................................................583.4.2化合物14的合成........................................................................................603.5小结 (61)

第四章结论...............................................................................................64参考文献.. (66)

附录 (72)

致谢...........................................................................................................78攻读学位期间发表的学术论文目录.. (79)

独创声明 (80)

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III

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符号说明

BzCl苯甲酰氯

DAST二乙胺基三氟化硫TEAF四乙基氯化铵TDAF四丁基氯化铵DMBAC苄基三甲基氯化铵DMSO二甲基亚砜BETAC苄基三乙基氯化铵OsO4四氧化锇

IPA异丙醇

TEA三乙胺

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第一章文献综述

1.1研究背景

根据世界卫生组织（WHO）统计，当前约有1.9亿人感染丙型肝炎，全球感染率约为3%[1]。现代人生活节奏快、压力大、劳累及饮酒等因素促进了病情的发展，丙肝类疾病的发病率逐年攀升。感染丙型肝炎后，有75%-85%的概率转化为慢性肝炎，长期感染慢性肝炎会有10%-20%概率发展为肝硬化，1%-5%概率发展为肝细胞癌（HCC），生存率急剧下降，对人类的健康已造成严重威胁[2]。因而，抗丙肝药物的市场迅速成长，研究和发展抗丙肝药物具有重要的社会意义和巨大的经济效益。

丙型病毒性肝炎，又被称为丙肝，是丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染所引起的病毒性肝炎。目前市场上抗丙肝药物主要分为以下几类:干扰素、NS5B RNA聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂以及NS3/4蛋白酶抑制剂。丙型肝炎的传统治疗方案是利巴韦林（Ribavirin）联合干扰素，但干扰素的使用具有局限性，如患有肝脏功能失常、自身免疫性疾病的患者禁忌使用，干扰素对部分患者有治疗反应性低、不良反应不耐受等缺点[3]。用于治疗基因2型和3型HCV感染者时，持久病毒学应答率（SVR）为80%，而对基因1型感染者只有约50%[4]。索非布韦的出现，提供了全新、有效的治疗方法，它是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗丙肝的全口服治疗药物[5]。通过临床试验证实，针对1型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的SVR高达90%，针对2型丙肝，无需使用干扰素，仅与利巴韦林联合疗效就非常显著，SVR高达89%-95%。索非布韦联合利巴韦林治疗基因2、3型患者的临床治愈率达97%[6]。

1.2索非布韦

索非布韦，英文化学名称为Sofosbuvir，商品名为Sovaldi，中文化学名称为(S)-2-{(S)-{{(2R,3R,4R,5R)-5-[2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸异丙酯；分子式：C22H29FN3O9P；其结构式如图1-1所示。