氯霉素生产工艺流程

文件编号：SOP-MF-301-01 XXXX药业有限公司现行文件

氯霉素生产工艺流程

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分发部门：生产技术部: 2 份

设备部 : 2 份

质量保证 : 2 份

目录

1.产品概述 (4)

. 产品名称 (4)

产品化学结构 (4)

执行标准 (4)

理化性质 (4)

药理作用 (4)

包装规格 (4)

2.物料的规格和质量标准 (5)

3.化学反应和工艺流程图 (8)

化学反应式 (8)

工艺流程简图 (9)

4.工艺过程 (12)

配料比 (12)

工艺操作过程 (12)

重点工艺控制点 (13)

异常现象的处理和有关注意事项 (13)

5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13)

6.技术安全说明书 (14)

安全防护制度 (14)

危险品防护救治 (16)

7.综合利用与“三废”治理 (20)

8.操作工时与生产周期 (20)

9.劳动组织与岗位定员 (20)

10.设备一览表及设备生产能

力 (20)

11.原辅料、动力消耗定额和技术经

济指标 (21)

12.物料平

衡 (21)

生产工艺规程

1.产品概述

产品名称

中文名称：氯霉素拼音名：Lümeisu

英文名称1：chloroamphenicol 化学名称2：chloromycetin

产品化学结构：

结构式：分子式：C11H12Cl2N2O5

分子量：

执行标准

中国药典2005年版二部第776页

理化性质

本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。

本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。

熔点本品的熔点（附录Ⅵ C）为149 ～153 ℃。

比旋度取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录Ⅵ E），比旋度为＋°至＋°。

药理作用

主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、布氏杆菌、败血出血巴斯德杆菌、白喉杆菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和些厌氧菌。其中肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、较易发生耐药。金黄色葡萄球菌部分敏感。肠杆菌科的一些菌，如沙门菌、肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等大部分菌株对本品敏感。但耐药菌日见增。沙雷杆菌、普鲁威登菌、吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌的多菌株对本品耐药

包装规格

包装规格：20㎏/桶

包装材料：纸板桶

储藏：遮光，密闭，在阴凉（不超过20度）干燥处。

2.物料的规格和质量标准

3.化学反应式和工艺流程图主反应:

CH 2CH 3

324

O 2N

CH 2CH 3

O 2N

C

CH 3

O

Br 2PhCl

C

O 2N

CH 2Br

O

(CH 2)6N 4/HCl/C 2H 5OH

O 2N

C

C H

O NH ·HCl

H

2O 2N

C

C H

O NHCOCH

3

H

-O 2N

C

C CH

2OH

O

NHCOCH 3

H

Me 2

CHOH/Al(OCHMe 2)

3

O 2N

C C CH 2NHCOCH 3

H

H

H +/H 2O

O 2N

C C CH 2NH 2H

H

OH 2OH

2OH

2OH

Cl 2CHCOOCH 3

O 22

1R,2R

辅助反应:

2CCl 3CHO +Na 2CO 3+H 2O

NaCN

2CHCl 2COOCH 3+2NaCl +CO +H 2O

副反应:

2CCl 4CHO + Na 3CO 3 + H 2O

2CHCl 3 + 2HCOONa + CO CCl 3CHO + CH 3OH

CCL 3CH(OH) OCH 3

工艺流程简图

4.工艺过程

配料比

（1）乙苯：硝酸：硫酸：水=1 ：：：（质量比）

（2）对硝酸乙苯：空气：硬脂酸钴：醋酸锰=1:适量:：（质量比）

（3）对硝酸乙苯酮：溴：氯苯=1:：（质量比）

（4）溴化物：六亚甲基四胺= 1 ：(质量比）

（5）成盐物：盐酸：乙醇=1：：（质量比）

（6）水解物：乙酸酐：乙酸钠=1：：（质量比）

（7）乙酰化物：甲醛：甲醇=1：：（质量比）

（8）缩合物：铝片：异丙醇：三氯化铝：盐酸：水：10%NaHo=1：：：：：：适量（质量比）

（9）精制D-氨基物：二氯乙酸甲酯：甲醇=1：：（质量比）

工艺操作过程

（1）.对硝基乙苯制备

先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。

对硝基乙苯

先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温40℃~45℃，继续保温1h ，使反应完全。

然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。连续减压分馏压力为×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体

（2）对硝基苯乙酮的制备

将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。

根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。

（3）成盐制备

将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35℃~37℃，静置后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。

（4）.对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐制备

将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液，33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。(取反应物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。

2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。

3）加入乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。再加入适量水搅拌冷至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。

（5）1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备

将1.21g化合物5溶解于10ml乙醇中,加入5mol/L盐酸溶液4ml ,回流6至8 h，减压蒸除溶剂，溶解于适量乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液洗涤有机相至pH8-9，再用蒸馏水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体，经无水乙醇重结晶得白色针状结晶体0.74g。

重点工艺控制点

异常现象的处理和有关注意事项

停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。

停电时对待停电，有许多方法，主要是根据电力负荷的要求进行：

1、一级负荷的供电电源应符合下列规定：

一、一级负荷应由两个电源供电；当一个电源发生故障时，另一个电源不应同时受到损坏。

二、一级负荷中特别重要的负荷，除由两个电源供电外，尚应增设应急电源，并严禁将其它负荷接入应急供电系统。

2、二级负荷的供电系统，宜由两回线路供电。在负荷较小或地区供电条件困难时，二级负荷可由一回6KV及以上专用的架空线路或电缆供电。当采用架空线时，可为一回架空线供电；当采用电缆线路时，应采用两根电缆组成的线路供电，其每根电缆应能承受100%的二级负荷。

对于重要的设备，如分析仪器，还应该配备不间断电源（UPS）。

5中间体和半成品质量标准和检验方法

6技术安全与防火

安全防护制度

（1）安全防火防毒制度

有毒有害物的防范措施

对可能产生泄漏的设备，管道在满足工艺条件的情况下，尽量敞开布置。为防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物积累，厂房内设计可靠的通风系统。

火灾、爆炸防范措施

装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。有火灾爆炸危险场所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。另外在甲醇压缩厂房、精馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。化学灼伤害措施

化学灼伤危害作业区尽量采用机械化、自动化，并安装必要的信号报警、安全联锁和保险装置。另外在作业区安装洗眼器、淋浴器等安全防护措施，并在装置区设置救护箱。工作人员配备必要的个人防护用品。

人身防护措施

各装置根据工作环境特点配备各种必须的防护用具和用品。包括眼面防护具、工业安全帽、工作帽、防护手套、防护鞋靴、防毒面具、耳塞、耳罩及护肤用品等。

（2）工艺卫生

1. 目的

对车间工艺卫生进行控制，确保车间工艺卫生的洁净性，并符合产品所规定的要求。

2. 范围

本规范适用于公司车间人员、设备、设施、工作服、产品工艺卫生的管理。

3. 职责

车间主任负责本部门工艺卫生的管理及实施。

设备科负责设备、设施、模具、夹/治具的工艺卫生的管理及实施

质检科负责检查、监督车间及设备、设施的工艺卫生执行及实施。

4. 人员的工艺卫生要求:

凡进出生产区域人员必须按《穿戴管理规范》流程进出,；

外来人员进入生产区域必须经管理层批准,并在指定人员陪同下,按《穿戴管理规范》流程进出；

工作服应有效遮盖服装, 工作帽应有效遮盖头发及耳根, 工作服不得穿离工作场所，工作服要定期清洗；10万级车间工作服应全部遮盖内衣盒头发。

生产区域工作人员必须保持个人清洁卫生,不留长指甲,勤洗澡勤换衣；生产区域工作人员禁止涂搽易掉粉的化妆品(如口红,脂粉,指甲油等),禁止戴戒指、耳环、手镯等,手表、项链等也必须有效遮盖不得外露；

生产区域不得大声交谈,喝水应到指定地点；

生产区域工作人员应每年进行一次体检，患传染疾病者不得进入生产区域工作。

5.物料的工艺卫生和传递:

传递窗或缓冲室在传递物料时,两侧门严禁同时打开；

进入生产区域的物料,有条件时尽可能去除外包装,或对外包装进行清洁处理,以防止污染生产环境；

生产废弃物应及时放入指定的收纳容器内, 收纳容器每日清理一次。

6.设备、设施的工艺卫生:

进入生产区域的设备、设施,应擦洗干净,定点放置；

每天应用干净的擦布,擦洗设备、设施表面的油污等异物，做好5S；

所有设备、设施管线应排列整齐,若出现跑、冒、滴、漏等情况必须及时处理。

7.工位器具的工艺卫生:

进入生产区域的工位器具, 必须预先清洗干净；

工位器具应按指定位置堆放。

工位器具要定期清洗，周转筐要定期清洗。

8.工作服

（3）劳动保护制度

第一条为保障职工在生产劳动中的安全与健康，促进劳动生产率的提高和生产的发展，根据党和国家劳动保护政策、法令，特制定本条例。

第二条本条例适用于建立工会组织的工业、交通、建筑企业。

第三条凡有３００名职工以上的基层工会和５００名职工以上的车间工会，设立劳动保护监督检查委员会。３００名职工以下的基层工会和５００名职工以下的车间工会，设劳动保护监督检查委员。均在同级工会领导下和上级工会劳动保护部门指导下工作。

第四条劳动保护监督检查委员会通过民主协商产生，经同级工会委员会批准。委员应由具有较高的安全技术水平和工业卫生知识，热心劳动保护工作的职工担任。劳动保护监督检查委员会由７－－１５人组成，设主任委员１人，副主任委员１－－２人，主任委员由基层（车间）工会委员会成员担任。任期与基层（车间）工会委员会同。第五条基层（车间）工会劳动保护监督检查委员会（委员）的职权：

一、向职工群众宣传党和国家劳动保护政策、法令及企业安全卫生规章制度，对职工群众进行遵章守纪和劳动保护科学技术知识的教育。

二、监督和协助企业行政贯彻执行各项劳动保护法令、规程、条例和规定，及时解决生产中出现的有关安全卫生方面的问题，不断改善劳动条件。

三、监督检查企业劳动保护经费的提取和劳动保护措施计划的落实，搜集整理有关劳动保护工作方面的问题、意见和建议，提交职工代表大会列入议程，做出相应决议。四、监督检查扩建、改建和技术改造工程项目的劳动保护设施严格按照与主体工程同时设计、同时施工、同时投产的规定执行。

五、经常检查劳动保护设施状况，发现问题立即报告，并督促有关部门及时解决，使其保持完好状态。

六、督促和协助行政方面在推行经济责任制的同时，落实安全责任制，并把执行安全责任制情况，做为评比、计分、计酬的重要条件。

七、督促企业行政按照国家规定发放劳动防护用品，认真执行国家关于职工工作时间和休息时间的规定，制止危害职工安全健康的加班加点。

八、会同女工工作委员会做好女职工的劳动保护工作，监督和协助企业行政执行国家有关保护女职工的规定，切实做好女职工的“四期”保护工作。

九、参加职工伤亡事故和职业危害的调查处理，协助查清事故原因，总结经验教训，采取防范措施，并提出对事故责任者严肃处理的意见。并有权代表职工和家属对造成伤亡事故和财产损失的主要责任者，提出控告，追究其行政的或法律的责任。十、发现违章指挥，强令工人冒险作业，或在生产过程中发现明显重大事故隐患和职业危害，危及职工生命安全和会造成国家财产损失时，有权代表职工向企业行政或现场指挥人员提出停产解决的建议。如无效，即应支持或组织职工停止操作，撤离危险现场，职工工资照发。

第六条劳动保护监督检查委员会成员执行任务时，企业行政必须提供方便，不得阻挠他们进入生产（工作）现场或有关部门了解情况、索取资料、召集会议、听取意见。对有意阻挠和破坏监督检查正常活动或对监督检查人员进行打击报复者，应报告有关上级机关要求严肃处理；对触犯刑律的，向检察机关或法院提出控告。

第七条劳动保护监督检查委员会应随时向同级工会委员会和上级工会劳动保护部门反映情况，汇报工作。工会对工作成绩显著的劳动保护监督检查委员会（委员）和积极分子，应给予表彰和奖励。对玩忽职守、滥用职权、徇私舞弊者，要给予处分，直至追究法律责