抗肿瘤药物不良反应的调查与分析

抗肿瘤药物不良反应的调查与分析

3.1确定临床用药过程中所存在的问题

本课题研究目的是对306例肿瘤患者病例资料进行多方面的调查与分析，旨在调查分析肿瘤病人化疗时出现的各种不良反应，包括主要部位不良反应发生率、症状表现、预防及治疗情况；分析不良反应的影响因素，不同化疗方案之间的差别，不良反应治疗后患者恢复情况，中药及免疫用药对不良反应的影响等。目的在于指导临床更好应用化疗药物、合理选择化疗方案提供医学依据，实现抗肿瘤药物用药个体化，从而提高肿瘤的治疗效果，减少或减轻抗肿瘤药引起的不良反应，提高病人生存质量。

3.2 资料与方法

3.2.1临床资料

本文选取山东省立医院2009年7月到2010年5月进行化疗的肿瘤患者病例306例，其中男165例，女141例，年龄范围9-91岁，中位年龄56岁，采用序号顺序逐一选择，其病理均经病理组织学证实，且病人均进行了药物化疗；疾病分类，以原发肿瘤为准。共涉及21种肿瘤病种，50种肿肿瘤药物，51种化疗方案。

而从肺癌的种类上则能看出肺癌的发病与大气污染和吸烟密切相关。本调查还显示胃癌占消化道恶性肿瘤的首位，是全部恶性肿瘤的第三位，且男性多于女性，比例为3.5：1，中位年龄为58岁，有关报道称，我国每年死于胃癌约16万人。胃癌的发病率有增高的趋势。专家预测，未来十年亚洲将进入癌症发病高峰，到2020年亚洲人癌症发病率将增长60%，世界卫生组织称，40%的癌症病人可以通过锻炼、吃健康食品和不抽烟来预防，中国经济正快速发展，而且拥有13亿人口，所以，癌症预防对我们责任重大。

3.2.2研究方法

查阅肿瘤患者病例，详细记录患者的病案号、性别、年龄、入院诊断、肿瘤分期、原发部位、转移部位、住院天数、KPS评分、初次入院的化疗方案、化疗时间、化疗用药信息（日期、剂量、用法、目的）、预防及治疗ADR用药信息、

ADR发生情况（表现、程度、时间、原因、治疗措施）、肿瘤患者感染发生情况（时间、部位、用药前后体温变化、感染症状、可能原因、治疗措施、免疫测定、恢复情况、相关因素）、肿瘤患者不同化疗周期用药方案及ADR情况、肿瘤患者化疗期间中药用药情况（化疗用中药、预防ADR用中药、治疗ADR用中药、免疫调节用中药）等。根据调查结果，分析与抗肿瘤药不良反应有关的因紊如：预防用药、治疗用药，及所采取的非药物预防措施等，并进行回顾性分析。最后对各种数据资料进行整合、分析，总结抗肿瘤药物引起的不良反应及影响因素，比较不同化疗方案及药物、年龄等因紊对不良反应的影响。

3.3 调查结果分析

3.3.1抗恶性肿瘤药引起的各种不良反应

共调查306例患者，化疗次数计1167次，平均每人化疗次数3.8次，胃肠道不良反应发生率为54.3%（633八167）：血液系统不良反应发生率为34.7%（405/1167）；心脏系统不良反应发生率为10.7%（125/1167）：神经系统毒性发生率为9.8%（114/1167）；其余系统发生率较低，（参见图3-1）。

图3-1肿瘤化疗患者不良反应发生率

图3-2恶心呕吐分级发生率比例

表3-1 Ⅲ—Ⅳ恶心呕吐及Ⅲ—Ⅳ腹泻情况与年龄分布

类别年龄范围（岁）列数（位）总人数所占比例%

<40 3 36 8.3 Ⅲ—Ⅳ恶心呕

吐

40-49 15 42 35.7

50-59 39 108 36.1

60-69 39 72 54.2

>70 15 48 31.3

合计111 306 36.3 Ⅲ—Ⅳ腹泻<50 0 78 0

50-59 15 108 13.9

60-69 18 72 25.0

>70 9 48 22.9

合计42 306 13.7

图3-3肿瘤患者骨髓抑制分级发生率比率

1消化道不良反应：消化道上皮属于可更新且生长快的组织，大多数化疗药物可刺激胃肠道上皮细胞抑制其生长，甚至有破坏作用，主要表现为恶心、呕吐，另外还表现为粘膜炎，如口腔炎、食管炎、粘膜溃疡、唇损害等，还可引起腹泻与便秘等。其中恶心、呕吐是最重要的。

图3-1显示消化系统不良反应发生率为54.3%，发生率最高，其中以恶心呕吐为主，Ⅰ度一Ⅱ度恶心呕吐分别占不良反应的27.4%、11.4%、11.3%、4.3%，（参见图3-2）；其余消化系统不良反应还包括猫膜损伤引起的口炎、咽喉炎、腹泻、腹痛等，共占消化道不良反应5.3%。

（1）年龄与消化道不良反应的发生：从表3可以看出随着年龄的增加，级恶心、呕吐、腹泻发生率明显增加，50岁一70岁是不良反应发生率高峰，病人更易发生药物不良反应，但70岁以后不良反应发生率又有所下降。这是因为50岁以后，老年人胃姗动和食管下段括约肌紧张度减低，胃排空慢，胃内残留量增加，胃内压增高。且随年龄的增加，胃粘膜萎缩，主细胞、壁细胞减少；胃腺萎缩，皱襄浅，胃肠平滑肌张力降低；胃肠血流量少，营养不良；内分泌功能改变，肝药酶活性降低，药物代谢慢等，所以，老年人不良反应明显增加，严重恶心呕吐、腹泻等发生率明显增加，特别是严重腹泻（Ⅲ度一Ⅴ度）均发生于50岁以上老年人。但70岁以后，随年龄增加，人体对药物的吸收明显减少，对药物及其他刺激敏感性进一步降低，反应迟钝，同时70岁以后，老年人的内耳前庭功能减退，所以，不良反应发生率下降。

3.3.2性别与消化道不良反应的发生

表3.-2不同性别组消化道不良反应发生率

性别Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度合计女29 15 25 6 75

男30 16 10 5 61

从表3-2可以看出，性别对不良反应有一定影响，性别对轻度（Ⅰ度、Ⅱ度）消化道不良反应影响不大，但严重消化道不良反应（Ⅲ度Ⅳ度），女性比男性发生率稍高。这可能与女性体内促性腺激素或其他激素的作用有关，特别在女性月经后期，对某些药物的代谢（氧化、还原、水解等）有一定的影响，药物不易排泄或解毒，易在体内蓄积，造成恶心呕吐，使消化道不良反应发生率增加。

3.3.3恶心呕吐的发生机理

是一个复杂的病理反射过程，传统医学认为呕吐是因为化学物质对延脑的催吐化学感受器（CTZ）的刺激，从而反射性的兴奋呕吐中枢所引起，同时呕吐刺激也可沿脑中枢或周围神经直接传入呕吐中枢，并可通过旁路到达化学感受器引起呕吐反射；位于第四脑室外侧缘的中枢化学感受器也参与多种药物或病理刺激引起的呕吐反应；细胞毒性化疗药物可引起消化道猫膜尤其是回肠勃膜损伤，导致肠上皮嗜铬细胞释放5一HT3，并作用于迷走神经的5一轻色胺受体或通过兴奋化学感受器传递递质，从而作用呕吐中枢引起呕吐反应。本调查中恶心呕吐发生率为54.3%，与文献报道发生率65一85%['21基本一致。肿瘤化疗引起的呕吐包括急性呕吐、迟发性呕吐、预期性呕吐三种。急性呕吐指化疗后24小时内发生的呕吐，迟发性呕吐指化疗后24小时后至第5天、第7天发生的呕吐，预期性呕吐指患者在第一个化疗周期中经历了难受的急性呕吐后，在下一个化疗周期即将开始之前发生的恶心呕吐，这是由条件反射和精神因素引起的呕吐。恶心、呕吐不但影响病人的情绪和进食，甚至造成营养、代谢障碍和其他并发症。

3.4 个案分析

①某患者，女，65岁，化疗期间应用激素出现高热、腹泻等现象，测其白细胞为正常值（如5.5*1护）。停用激素2天后出现了白细胞下降现象，此时选用了粒细胞集落刺激因子等升白药，并给予抗生素控制感染，进行脂肪乳、氨基酸营养，并进行补液等补充电解质，4天后，恶心呕吐减轻、腹泻已止，大便仍有白细胞，8天后，胃肠道反应已缓解、骨髓抑制已恢复。分析：许多患者化疗期间使用了激素，激素与异丙嗦等合用在化疗中能够起到很好的止吐作用。但激素可诱发和加重感染，在化疗期间应用激素可掩盖骨髓抑制现象。

②某患者，女，58岁，因肺癌术后化疗后8年余，乏力加重，右下肢水肿1个月入院，给予胸腔抽液、抗感染、平喘、营养等多种支持治疗，因患者食欲差给予甲轻孕酮250mgpoqd，l周后，出现阴道出血，量少，为暗红色，腹部B超显示无明显异常。分析：该患者己停经11年，用甲轻孕酮一周后，出现阴道出血。考虑停用甲基泼尼松龙引起的阴道出血证据不足，查询甲轻孕酮的不良反应，可见女性阴道出血、经量改变、闭经、子宫糜烂性或子宫分泌异常；内分泌系统

可见水肿、体重变化、男性女性化，也可出现类肾上腺素皮质醇反应。所以患者出现阴道出血可能是孕激素甲轻孕酮的作用，提示我们应关注孕激素不良反应。

3.5 存在问题与建议

3.5.1存在问题

本次调查为病例调查，所有信息是以病例资料为依据，调查中发现了许多问题：

①不良反应记录不统一，无标准的格式。如无固定的位置等。

②记录不完整、不具体。

③记录前后矛盾。如对消化道呕吐采取药物治疗措施应记为III度，可有的记为I度。

④出院后不良反应情况没有记录。

⑤人为因素影响，有的是医生记录，有的是护士记录，有的是根据病人自述记录，记录情况各有差异。

3.5.2建议

针对调查中出现的问题，建议从以下几个方面进行干预，进一步建立和完善医院抗肿瘤药物不良反应报告制度，减少或预防不良反应的发生，提高肿瘤化疗的效果。具体建议如下：

①提高重视程度，把不良反应记录制度化；

②将不良反应记录格式标准化；在病历固定页码填写抗肿瘤药物不良反应情况；

③加强不良反应培训。

④经常组织医护人员进行药品不良反应培训，每月应有学习记录。⑤做好病人出院后的药品不良反应随访记录。

⑥加强医护药患之间的联系，医护人员应与临床药师或其他药学人员联系，沟通患者，及时了解不良反应信息，共同探讨引起不良反应的原因，提出合理化建议。临床药师应定期收集抗肿瘤药物不良反应，并定期分析影响因素，参与查房，提出合理化建议。

提高临床医、护及药学服务人员的意识

①要大力提高临床医生、护理人员和药学人员的服务意识，增强服务观念。

②医护人员要进一步提高对不良反应报告制度的认识。3.采取临床干预

①加强临床干预，定期检查不良反应情况并及时反馈。②组织临床药师参与化疗方案的制定及不良反应的观察、记录及反馈等工作做到不良反应具体化、条例化、制度化。