分子神经生物学期末考试题(附详尽答案)

1、你认为Aβ学说前景如何？说明理由。（赫荣乔）

从阿洛斯·阿尔茨海默1906年对AD患者脑的实验性报道到Glenner 和Masters1984年关于β淀粉样蛋白的生化分析，1987年对于APP的分离，90年代初期对于APP病源性变异的认识，“淀粉样蛋白假说”在过去的20年在学术界中已取得了确定的地位。

随着EFOAD有关Aβ产生的基因的正染色体变异（特别是Aβ42）的认识，关于迟发性AD的风险因子APOE-ε4，这个因子似乎能影响Aβ的聚集和清除（例如从脑中排出）的概念也建立了起来。有些在各个独立的数据库中已经显现出遗传学联系得基因有着在基因水平和功能水平做进一步探索的价值。

生物学研究提示另外的几种蛋白可能在AD的产生和清除上也起关键作用，包括那些能影响β和γ分泌酶活性的蛋白(例如neprilysin、IDE和PLAU), 以及那些能够影响Aβ从脑中排出的蛋白(例如α2M and LRP).

基于各个独立的旨在对新的AD基因定位的基因组筛选研究结果，期待另有一个同APOE 相似的单个AD风险性基因似乎是不合理(Warwick Daw 等, 2000).大部分余下的基因都只与AD发病风险有小到中等的关系。它们之间可能存在交互作用，并不是一个单一的风险因子。这些普通变量在AD的发病因素上的作用较以前预测的小是可能的。

AD的疾病类型是多种多样的，某些迟发性/早发性AD可能会由于一些少见的或现在还未知的途径引起神经元降解，同那些在EFOAD中发现的情况相似，而同一般的多态性易感的结果相反。所以不能只依靠AB学说就全部解释。

随着更多更成熟的在基于家族史和病例对照统计分析方法和饱和基因SNPs数目的增多以及更多的基因数据库的出现将会加强有关基因的分析的进行。第二，更大量的和更确定的AD病例的收集也会使分析更为方便。最后，能够有效预测和检验编码和非编码SNPs的能力的不断增强也能对旨在证明DNA变异的疾病相关性的病原结果的研究提供帮助。

临床上预防和治疗AD，达到这一步仍然是相当遥远的事情，从以往艰苦努力获得的大量数据而成功确定的四个AD基因已经提示我们最有效的预防和治疗AD的方法包括减少Aβ的产生（特别是Aβ42）和加速其从大脑中的清除和降解。

大量APP 或Aβ转基因动物模型的建立，这些AD 动物模型均呈现不同程度的AD 样病理变化和认知功能障碍[31]。在AD 动物模型中，抑制Aβ产生或促进Aβ清除可减轻AD 样的病理变化和认知障碍[32-33]。多方面的结果支持Aβ积累导致神经元损伤在AD中起重要作用。

尽管有报道AD 患者大脑中Aβ淀粉样斑块量与AD患者认知功能障碍的程度之间无显著相关性[34-35]，但大脑皮层和海马区神经突触的丢失程度[34] 和大脑内可溶性Aβ的水平[36-37] 与AD 患者认知功能障碍程度显著相关。

突触的功能异常和丢失被广泛认为是AD 患者认知功能下降的细胞机制。近年来有多个蛋白被报道在Aβ引起的突触可塑性障碍中起重要作用，如Tau、Prion 和Caspase3 蛋白[67-70]，大脑内Aβ积累导致突触障碍可能存在更基本的细胞分子机制，且可能是Aβ积累引起多种突触障碍的共同机制。

近十几年来，大量实验结果显示神经元内Aβ积累在AD 早期发生，并可能在突触损伤，特别是突触前区的结构功能异常改变、淀粉样斑块形成、神经元死亡中起重要作用。

Selkoe 实验室发现，由细胞分泌的Aβ42 寡聚体能损伤大鼠的学习、记忆，并能在体内损害大鼠海马区神经突触的LTP。

2、Kazutoshi Mori和Peter Walter获得2014年“拉斯克基础医学奖”的获奖理由是什么？（袁增强）

答：获奖理由是“发现非折叠蛋白反应——一条综合的细胞内信号通路，他们的研究发现细胞能检测到内质网中蛋白质有害的错误折叠，并反馈给细胞核采取保护措施。”内质网是负责对细胞分泌蛋白和细胞膜蛋白进行翻译后修饰折叠的工厂，内质网一旦发现这些蛋白质出现折叠错误，将会发出信号给细胞核，激活可以修改这些错误的基因。这些研究对囊性纤维化和视网膜色素变性等疾病提供了分子解释。

内质网内环境的稳定是实现内质网功能的基本条件，因此内质网具有极强的内稳态体系。内质网应激是指细胞受到内外因素的刺激时，内质网形态、功能的平衡状态受到破坏后发生分子生化的改变，蛋白质加工运输受阻，内质网内累积大量未折叠或错误折叠的蛋白质，细胞会采取相应的应答措施，缓解内质网压力，促进内质网正常功能的恢复。引发内质网应激的因素很多，缺血低氧、葡萄糖或营养物匮乏、钙离子紊乱等可造成急性应激损伤；而病毒感染、分子伴侣或其底物的基因突变等能引发慢性应激损伤。

根据诱发原因，可将内质网应激分为以下3种类型：未折叠或者错误折叠蛋白质在内质网腔内蓄积引发的UPR；正确折叠的蛋白质在内质网腔内过度蓄积激活细胞核因子κB引发的内质网过度负荷反应；胆固醇缺乏引发的固醇调节元件结合蛋白质通路调节的反应。

内质网应激是细胞对内质网蛋白累积的一种适应性应答方式，细胞通过减少蛋白质合成，促进蛋白质降解，增加帮助蛋白质折叠的分子伴侣等方式缓解内质网压力。但内质网应激过强或持续时间过长，超过细胞自身的调节能力，就会伤害细胞，引起细胞代谢紊乱和凋亡等。

由于内质网应激常导致内质网内未折叠蛋白质或错误折叠蛋白的蓄积，引起未折叠蛋白反应，所以一般用参与未折叠蛋白反应的标志性分子来提示内质网应激的发生，PERK，IRE-1，ATF6是内质网应激的三条信号通路的重要分子。在非内质网应激条件下，免疫球蛋白结合蛋白能结合这三个分子的内质网内端，维持信号转导因子的非活化状态。未折叠蛋白反应时，激活的核酸内切酶Ire1α能从X盒结合蛋白1（XBP-1）mRNA中特异性剪切26个碱基的内含子，改变XBP-1 mRNA的开放阅读框，其翻译产物XBP-1能促进含内质网应激反应元件的未折叠蛋白反应靶分子如BiP/GRP78表达，以减轻或中止内质网应激反应，从而恢复细胞内环境稳态。可见BiP是内质网应激的关键性调控分子，其中BiP和XBP-1表达上调常被用作内质网应激的标志。大量研究表明，发生内质网应激的细胞能调节内质网应激相关性促凋亡分子如CHOP和caspase-12等和促存活分子如GADD34和BiP等的表达/活化，最终决定细胞是适应还是凋亡。

在发生内质网应激条件下，PERK与分子伴侣Grp78分离而活化，并引起其下游eIF2α磷酸化而失活，终止细胞内绝大部分蛋白质的合成，但能够激活ATF4的表达，进而引起CHOP 表达量上调。在哺乳动物细胞，XBP1是一种具有重要作用的蛋白质。哺乳动物细胞中，当未折叠蛋白质在内质网蓄积时会激活未折叠蛋白反应。哺乳动物细胞定位于内质网膜的

IRE1a，可通过二聚化而激活其自身的蛋白激酶及核糖核酸酶活性，从而部分地转导未折叠蛋白反应信号。活化的IRE1a在XBP1 mRNA的两个位点对其进行切割反应，诱导一种非传统剪接反应，这种剪接反应会产生一种功能性XBP1转录因子，可作为内质网应激反应时的传感器。同时，在内质网应激反应时还有另一种转录激活因子6(ATF6)蛋白酶解系统发挥作用。

其实内质网应激不仅和疾病关系密切，而且也是细胞维持正常功能的重要手段。最近就有这方面的研究。研究发现，严重持续的应激会导致细胞死亡，适当的应激能让细胞更加健康，这是生命进化过程中获得的必然能力。为应对环境不利因素，生物体必须建立一定的应对系统，这些应对系统具有可调节性，要维持这种应激系统正常功能，生物体必须经常接受外来不利因素的挑战。其实生活中我们对这种现象非常熟悉，我们都知道温室里的花朵并不是健康的，不经历风雨植物难以应对自然环境的不利因素。人类也一样，没有外界环境的接触，或者接触不够充分，例如太过干净无法获得健康的免疫系统，不接触阳光无法获得足够

的维生素D，不经过足够的运动无法获得健康的肌肉。

细胞内的应激系统有很多，其中内质网应激是一种比较重要的形式，这种适当内质网应激和过度应激会产生生与死截然不同的后果。内质网是细胞内蛋白质组装系统，组装蛋白质最重要的内容是进行折叠，折叠是蛋白质产生功能的必要条件，但在折叠过程中会发生错误，如果这种错误折叠过多，就会产生内质网应激，如果这种应激足够剧烈，可导致细胞死亡。研究发现，内质网因为蛋白错误折叠发生应激反应时，一方面使死亡受体5激活，同时也能促进这种受体降解。当内质网应激不够强时，死亡受体5的激活效应和降解导致的数量下降相互抵消，如果内质网内折叠蛋白持续积累导致应激足够强，激活效应超过降解效应，细胞会启动死亡程序，如果此时应激效应下降，因为死亡受体的水平会降低使细胞返回生存状态。

3、如何鉴别神经递质？简述囊泡循环的步骤。（孙坚原）

答：（1）中枢突触部位的信息传递由突触前膜释放递质来完成，在外周神经节内以及神经末梢与效应器之间的传递也是由释放递质来完成的。

神经系统内有许多化学物质，但只有符合一定条件的化学物质才能确认为递质。这些条件是：①在突触前神经元内含有合成递质的前体物质和合成酶系，能够合成这一递质；②在神经末梢内有突触小泡结构，可贮存递质以免被胞浆内其他酶系所破坏。当冲动抵达末梢时，小泡内的递质被释放入突触间隙；③递质在突触间隙内弥散，作用于突触后膜的受体而发挥其生理效应；④突触部位有使该递质失活的酶或摄取回收的环节；⑤用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断该递质的作用。

①、在神经元内合成。

②、贮存在突触前神经元并在去极化时释放一定浓度（具有显著生理效应）的量。

③、当作为药物应用时，外源分子类似内源性神经递质。

④、神经元或突触间隙的机制是对神经递质的清除或失活。如不符合全部标准，称为“拟订的神经递质”。

分类：神经递质可分为外周神经递质与中枢神经递质两类。1）外周神经递质（植物性神经递质）主要有两种：乙酰胆碱和去甲肾上腺素。2）中枢神经递质，可分为四类：乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类和肽类。

a.乙酰胆碱脑内许多部位存在乙酰胆碱递质系统。由于脊髓前角运动神经元支配骨骼肌接头处的递质是乙酰胆碱，因此其分支与闰绍细胞形成的突触联系的递质也是乙酰胆碱。当前角运动神经元兴奋时，一方面直接传出，引起骨骼肌收缩，另一方面经过侧支兴奋闰绍细胞；由于闰绍细胞是抑制性中间神经元，它的活动可返回抑制前角运动神经元，从而使骨骼肌的收缩能及时终止。在特异感觉传入途径中，丘脑后外侧核的神经元与大脑皮层感觉区之间的突触传递，脑干网状结构中的某些神经元之间，边缘系统的海马以及大脑皮层内部均有乙酰胆碱突触传递。乙酰胆碱在这些部位的作用主要是兴奋神经元的活动，传递特异感觉，提高大脑皮层的觉醒状态，以及促进学习与记忆等活动。

纹状体内也有乙酰胆碱系统。尾核内有丰富的乙酰胆碱，同时在尾核、壳核和苍白球内有许多对乙酰胆碱敏感的神经元。纹状体内的乙酰胆碱递质系统主要参与锥体外系运动功能的调节。

b.单胺类包括多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺。多巴胺主要由中脑黑质的神经元合成，沿黑质-纹状体纤维上行到纹状体，调节躯体运动功能。去甲肾上腺素能神经元主要位于脑桥的蓝斑以及延髓网状结构的腹外侧部分。它的上行纤维投射到大脑皮层等部位，对大脑皮层的神经元起兴奋作用，维持皮层的觉醒状态。5-羟色胺的神经元位于中缝核内，其上行纤维投射到边缘前脑、大脑皮层等部位；它的功能与情绪生理反应、睡眠的发生有关。

c.氨基酸类主要有谷氨酸、甘氨酸与γ- 氨基丁酸（GABA）。谷氨酸在大脑皮层和脊髓背侧部分含量较高。它可使突触后膜产生兴奋性突触后电位，因此是兴奋性递质。谷氨酸可能是感觉传入粗纤维的神经递质，也是大脑皮层神经元的兴奋性递质。甘氨酸可使突触后膜产生抑制性突触后电位，因此是抑制性递质。脊髓前角内闰绍细胞的轴突末梢可能就是释放甘氨酸从而对前角运动神经元起抑制作用的。γ-氨基丁酸也是抑制性递质，在大脑皮层与小脑皮层中含量较高，而纹状体-黑质的投射纤维也是释放γ-氨基丁酸的。

d.肽类早已知道神经元能分泌肽类物质，例如升压素、催产素、调节腺垂体活动的多肽等。这些肽类物质分泌后，要通过血液循环才作用于效应细胞，因此称为神经激素。现在知道这些肽类物质，在神经系统内也能作为递质而发挥生理作用。脑内还有吗啡样活性的多肽，称为阿片样肽。阿片样肽包括β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽三类。脑内还有胃肠肽存在，例如胆囊收缩素、促胰液素、胃泌素等，它们也可能具有递质的作用。此外，P物质是十一肽，可能是背根传入细纤维释放的兴奋性递质。

(2)囊泡循环过程：

包括以下9个步骤：

①出芽（budding）：从内质体萌生出新的突触囊泡。

②神经递质的摄取（uptake）:突触囊泡以主动转运的方式将神经递质摄入囊泡内，能量来自囊泡膜钠钾泵产生的电化学梯度。

③成熟和移位

④锚靠（docking）:突触囊泡与突触前膜接触，含有神经递质的囊泡锚靠在突触前膜的特定区域——活化带（active zone）

⑤激活（priming):锚靠后，突触泡在ATP等的作用下进一步成熟。

⑥融合（fusion）在Ca2+内流的触发下，突触囊泡与突触前膜快速融合。

⑦入胞（endocytosis）:神经递质释放后，囊泡迅速内在化（internatization）,笼形蛋白—凹陷小泡—包被囊泡。

⑧酸化（acidification）:回收或入胞形成的包被囊泡酸化

⑨移位（translocation）:酸化的囊泡扩散到内质体系统。

4、神经干细胞分为哪几类？分裂方式？存在于哪些区域？（王晓群）

答：

定义：神经干细胞(neural stem cells, NSCs)的定义：NSCs是指能够分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞, 并具有自我更新和增殖能力的细胞群。

分类：

（1）根据分化潜能及产生子细胞种类不同分类：

1）神经管上皮细胞

分裂能力最强，只存在胚胎时期，可以产生放射状胶质神经元和神经母细胞。

2）放射状胶质神经元

可以分裂产生本身并同时产生神经元前体细胞或是胶质细胞，主要作用是幼年时期神经发育过程中产生投射神经元完成大脑中皮质及神经核等的基本神经组织细胞。

3）神经母细胞

成年人体中主要存在的神经干细胞，分裂能力可以产生神经前体细胞和神经元和各类神经胶质细胞。

4）神经前体细胞

各类神经细胞的前体细胞，比如小胶质细胞是由神经胶质细胞前体产生的。

（2）根据部位分类

神经嵴干细胞(neural crest stemcell，NC-SC)和中枢神经干细胞(CNS-SC)。

外周神经干细胞(PNS-SC)，既可发育为外周神经细胞、神经内分泌细胞和Schwann氏细胞，也能分化为色素细胞(pigmented cell)和平滑肌细胞等。NSC一般是指存在于脑部的中枢神经干细胞(CNS-SC)，其子代细胞能分化成为神经系统的大部分细胞。

分化和迁移：生理状态下, 神经类细胞发育的起始点在脑室, 但它们最终的位置却在远离脑室的灰质和白质。

分布：在哺乳动物胚胎期的纹状体、海马、脑皮层、视网膜、脊髓、嗅球和侧脑室的脑室区、室下区均发现有NSCs的存在。成年后, NSCs主要存在于嗅球(olfactory bulb, OB)、侧脑室外侧壁的脑室下区(subventricular zone, SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(subgranular layer, SGL)。

5、如何找一个与学习记忆相关的分子？找到后如何证明该分子与LTP/LDT及学习基因有关？举一个表观遗传学与学习记忆相关的例子。（刘力）

答：（问一）

用正向遗传学的方法：

①遗传筛选：单基因诱变处理模式动物（比如果蝇），新技术：RNAi，TALEN，CRISPR-Cas9，iPS等进行突变处理。使后代产生不同变异的表型；

②遗传分析：检测不同突变体的学习记忆能力；对行为、形态及发育进行评估；

③确定目标基因：从表型mapping到单个基因，克隆目标基因。

④功能验证：Rescue试验观察是否恢复。

⑤综合分析：通过找到的多个基因，组装信号通路及network。

（问二）

定义：二十世纪六七十年代，Bliss和Lomo研究发现在海马这个被认为在学习过程中起重要作用的脑区中的兴奋性通路上给予短暂的重复刺激，将引起突触传递增强，在无损伤的动物体实验中，这种增强效应将维持数小，甚至数周，这种突触传递的增强被称作突触传递长时程增强(Long-term potentiation, LTP)。

特征：NMDA受体依赖性长时程增强(Long-term potentiation, LTP)表现出三个主要的特征：

（1）时间性（Temporal specificity）：突触效应的增强要求突触后和突触前的协同一致。（2）协同性（Cooperativity）：诱导长时程增强(Long-term potentiation, LTP)需要很多纤维同时被激活；

（3）联合性（Associativity）：有关的纤维和突触后神经元需要以联合的形式一起活动；（4）特异性（Input-Specificity）：所诱导的长时程增强(Long-term potentiation, LTP)对被激活的通路是特异的，在其他通路上不产生长时程增强(Long-term potentiation, LTP) 机制：长时程增强(Long-term potentiation, LTP)的全过程包括诱导、表达和维持三个阶段，一般称其为诱导期、表达期和维持期。诱导期是指强直刺激后诱发反应的过程；表达期是反应逐渐增大直至达最大值的发展过程，而维持期是指诱发反应达最大值之后的持续过程。由于不同脑区的LTP或同一部位不同刺激参数引起的LTP，它们的每个期的时间长短并不相同，所以一般又将LTP形成早期(半小时左右) 称为早时相LTP (early-phase LTP , E2-LTP)，将其后的阶段称为晚时相LTP ( late-phase LTP , L-LTP) 。关于E-LTP 和L-LTP在时间的划分上并不十分严格，这与不同研究单位使用的标准不完全相同或在不同脑区获得的研究结果并非完全一致有关。研究发现,LTP的诱导期与维持期有着不同的形成机制。

研究方法：

1）遗传学途径：对表现有LTP受损的突变靶分子的小鼠（transgenic or knock-out，过表达相关受体等）进行表型、生化、行为学和生理学分析，观察是否对其学习和记忆能力有障碍，反之亦然。

2）药理学方法：观察阻断LTP的药物施用后对实验鼠的学习记忆是否有损害；或者施用促进LTP的药物观察实验鼠的学习记忆是否有改善等。

（问三）基因转录时改变被认为是对基因的维持有作用的，这样的不以DNA改变的产生可遗传表型的过程称为表观遗传。对基因转录时染色质的各种修饰（组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化等，或DNA甲基化等）表现在神经科学上叫做认知神经表观遗传学（Cognitive Neuroepigenetics）

四种类型的组蛋白相互作用，将细胞核里的DNA紧紧地包装起来。这样的紧密包装能够有效阻止酶读取DNA上的遗传信息。然而，乙酰基连到组蛋白上能削弱它们对DNA的占据。因此局部乙酰化能暴露出相应的基因，让它们更容易激活。研究表明，暴露基因转录激活位点，即环境富集environmental enrichment (EE)会通过诱导染色质的修饰，以组蛋白抑制子来促进小鼠的学习能力(Fisher et al., 2007, Nature 447:178-182)，而过表达组蛋白去乙酰化（the histone deacetylase ，HDAC) 抑制子2，会使小鼠的记忆形成受损，敲除hdac2基因的小鼠的记忆形成能力明显增强。表明了HDAC2在小鼠海马中调控突触的可塑性(Guan et al., 2009 Nature 459:55-59)

6、控制囊泡转运的因子有哪些？如何作用？（曹鹏）

答：神经元中钙依赖的囊泡转运机制：

钙依赖的囊泡释放是最基本最重要的生命过程之一：比如神经递质的释放；精子顶体酶的释放；胰岛素的释放；Aβ的释放等。

2013年诺贝尔生理学或医学奖被授予发现囊泡转运机制的James Rothman，Thomas Sudhof，and Randy Shekman3位科学家。钙离子内流， Ca2+与Syt1结合激活了SNARE复合体，Syt1磷酸化，磷脂作用，导致膜融合，递质的释放。（详见手写资料p11）(Syt10 和 Syt1见课件)

7、神经退行性疾病的发生机制。

神经退行性疾病(neurode—generative diseases)是一类慢性，进行性神经疾病。虽然这类疾病的病变部位及病因各不相同，但神经细胞退行性病变(neumde．generati。n)是它们的共同点。该类疾病主要包括阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)，帕金森病

(Pakinson’s disease，PD)，Huntington舞蹈病(Huntington disease)，不同类型脊髓小脑共济失调(spinal cerebeIlar ataxiaS)，齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(dentatonIbropallidoluySianatrophy)，肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)及脊髓肌萎缩症(spinaI muscular atrophy)等。

①AD的临床症状主要是记忆障碍，认知功能缺失及痴呆。病理学特征是脑中发现老年斑，神经纤维缠结及选择性神经元死亡。受影响的区域主要有大脑皮层，海马，杏仁核，基底前脑胆碱能系统及脑干单胺类神经核团。老年斑的核心成分是p淀粉样蛋白(amyloid pprotein，AB)。A8由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后可产生很强的神经毒性。目前认为，这是AD病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。AD分子量约为4kDa，是其前体蛋白(amyloid lB-protein precursor，APP)的酶解产物。APP是一组具有受体样结构的跨膜糖蛋白，APP基因转录后可因剪接不同而生成数种APP亚型。APP在a一分泌酶(a—secretase)作用下，在AB片断内被水解，生成含部分Ap序列的分泌性APP(secretory APP，APPs)和羧基端片断。以PPS跨膜分泌后可能发挥神经保护作用。而羧基端片断则在细胞内降解。因a一分泌酶代谢途径破坏了郫完整结构，故这一过程称为非A口生成途径。APP也可在p分泌酶作用下在Ap片断的氨基端水解，生成口APPs和含有邮完整结构的羧基端片断，该片断在7．分泌酶作用下，在AB片断的羧基端水解，生成A8，并释放至细胞外。APP的这一代谢过程称为A8生成途径。AD病人脑内Ap含量比正常对照明显增加。家族性AD病人中，由于APP基因点突变引起APP分子在以上酶切位点及附近氨基酸残基发生改变，这些氨基酸的置换有利于p-和}分泌酶发挥作用，使邮生成增加。7一分泌酶在APP分子上有两个酶切位点，分别生成长度为40或42氨基酸残基的A1B，其中90％是可溶性A‰。A&2仅占总Ale含量的10％，但它易沉淀积聚，并产生神经毒性作用。神经纤维缠结是AD的又一病理特征，它由成对螺旋丝(paired heIicaI fiIaments)在神经元内积累而成，组成成对螺旋丝的主要亚单位是过度磷酸化的微管相关蛋白(micro—tubule—associated protein，MAP)一tau蛋白。该蛋白的异常磷酸化是神经纤维缠结产生的主要原因。神经纤维缠结的含量与AD病人的痴呆严重程度密切相关。正常情况下，每分子tau蛋白含2—3个磷酸基，其作用是促进微管形成和维持微管的稳定性。在AD脑组织中。成对螺旋丝上的tau蛋白异常磷酸化，每分子含有5～9个磷酸基。此外，AD脑组织中的tau蛋还可被糖化和糖基化，当tau蛋白超磷酸化和糖化／糖基化后就失去微管蛋白结合能力，使微管的形成和稳定性发生障碍。由于微管结构的完整性是神经元咆体与末梢间营养物质运输的基础，微管结构受损则会严重影响神经元功能。

②帕金森病(PD)的临床表现主要为肌强直，震颤及进行性运动徐缓(bradykinesia)等。PD的病理学特征是黑质致密区(substantia nigra pars compacta)内多巴胺(dopamine，DA)神经元退行性改变及胞浆中出现球形嗜酸性颗粒，I。ewy体。PD的病因有遗传因素，也与环境因素有关，如居住或工作环境常与杀虫剂、杀草剂及其他化学物质接触等均可能增加PD发生。与PD有关的有害物质包括某些微量元素，氰化物，油漆稀释剂，有机溶剂，一氧化碳及二硫化碳等。1．甲基一4，苯基一l，2，3，6一四氢吡啶(1一methyl．4一phenyI．1，2，3，6．te．trahydmpyridine，MPTP)是麻醉性镇痛药哌替啶类化合物合成过程中的中间产物。八十年代初，美国一些吸毒者因吸食自制的度冷丁产生了与PD十分类似的症状。研究发现。其中混杂的MPTP对PD症状的出现起重要作用。研究发现，MPTP首先在脑内胶质细胞中单胺氧化酶B的作用下生成活性离子MPP+，然后被DA神经元摄取。进而导致DA神经元线粒体复合物I功能失调而产生毒性作用。该发现不但为PD发病的外源性毒性机理提供了重要证据，而且为研究PD提供了一个很好的灵长类动物PD模型。

③Huntington舞蹈病是常染色体显性遗传性疾病，临床表现为舞蹈，精神障碍和痴呆等。病变主要在纹状体和大脑皮

质。疾病早期主要在纹状体有广泛的神经元缺失，后期在大脑皮层可见大量神经元缺失。

④运动神经元疾病是一组选择性累及运动神经系统的慢性疾病。其中肌萎缩侧索硬化症最常见。该病多半为散发性，仅1％～10％病人为家族性，但临床上很难区分。该病的预后差，95％的病人在起病后3～5年死亡。该病的病理学特征是运动神经损伤，但运动神经元缺失的机理尚不清楚。