大样本多中心临床试验协作单位的选择

作者；戴国华等/☉编辑:姜广红

编者按

作者以芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究为例，总结了在开展大样本多中心临床试验过程中，临床协作医院选择时需要考虑的受试者来源、临床流行病学调查、协作医院选择的数量和入选协作单位的条件等问题，并介绍了协作医院的组织管理的经验。

大样本多中心临床试验协作单位的选择

协作单位的选择是大样本多中心临床试验过程质量控制的关键环节, 直接关系到试验的进展和质量, 课题领导小组或负责单位必

须对协作单位的选择进行严格把关。我国新药临床试验规定: 进行药品临床研究, 须由申办者在国家药品临床研究基地中选择临床

研究单位( 负责单位和协作单位)。然而, 上市药品的大样本多中

心临床试验是由科技管理部门或研究单位批准的, 医疗科研人员

为解决医学领域某些尚待解决的重要问题而发起进行的临床研究。因此, 其协作单位的选择与新药临床试验不同。近年来, 我们参加了数十项新药临床试验, 以及芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防

的临床试验研究(MISPS-TCM) 项目, 积累了一些经验。MISPS-TCM

项目是天津中医药大学张伯礼院士负责的国家十五攻关后续项目( 2004BA716B01),在我国12个省市的75家协作医院开展了病例的入组观察工作, 涉及到近500名心血管专家和4000例心肌梗塞患

者。本文以MISPS-TCM项目为例, 简要论述大样本多中心临床试验协作单位的选择, 包括选择协作单位必须考虑到的几个问题、协作单位的组织管理以及实施过程中遇到的有关问题及处理等内容, 供同道们参考。

1 选择协作单位必须考虑到的几个问题

开展大样本多中心临床试验, 协作单位的选择应有比较充分的依据, 具备必要的入选条件, 否则会直接给试验的实施进展和研究结果带来不利的影响。

1.1 受试者来源、地区性甚至种族差异

受试者来源、地区性甚至种族差异是关于样本代表性的问题。评价治疗性证据的实用性, 一定要考虑社会人口特点, 如国别、地区差异、不同人种以及性别、年龄等,有否亚组分析特点等。因此, 受试者的来源不能仅局限于某一个或几个地区和医院, 应该根据课题的研究背景、研究目的意义, 选取能够代表不同区域、不同民族的协作单位。比如, 近年来国际上已有不少关于他汀类药物对冠心病预防的研究, 结果提示调整血脂不仅可以使冠心病患者改善症状, 提高生活质量, 而且也可使再发冠心病急性事件发生率、死亡率及总死亡率都明显下降。但这些研究都是使用国外药物, 而且是在西方人群中进行, 中国人服用此类药物作用如何缺乏依据。血脂康对冠心病二级预防的研究, 在全国19 个省市自治区的66 家医疗中心协作完成, 证明了中国人服用国产同类药物同样有效, 且

长期服用无明显副作用。MISPS-TCM项目在全国东、西、南、北、中5 个区域的12 个省市设立了临床试验分中心, 共有75家协作医院参加研究, 包括华北、华东、华南、西北、东北、华中等地区,协作单位遍及全国, 具有广泛的代表性。

1.2 有关的临床流行病学调查结果

有关的临床流行病学调查结果是选择协作单位的重要依据, 否则

试验开始后会导致病例入组困难, 影响试验任务的按时完成。因为重大疾病的发病率、死亡率存在着明显的地区差异, 而且不同单位的病源数量、治疗手段也不一样。中国多省市心血管病人群监测协作研究表明, 我国急性冠心病事件的发病率和死亡率显示出明显

的地理分布差异, 无论是发病率还是死亡率北方均高于南方, 1993 年北京地区急性冠心病事件标化发病率为118/10 万, 广州市人群急性心肌梗塞标化发病率为15. 32/10 万。近年来冠状动脉支架置入术的应用日趋广泛, 现在西医大医院的心脏科大约70% 的急性心肌梗塞患者采取了心脏支架或者搭桥治疗。因此, 选择协作单位在不同的地区、不同的医院应该有所侧重。MISPS-TCM 项目实施方案确定的病例入选标准为符合急性心肌梗死诊断28d 后至2年内的患者, 且需要排除心脏介入治疗及搭桥术后的患者。课题领导小组在选择协作医院时, 侧重于我国北方省市, 天津、山东、黑龙江、北京地区的协作医院大约是35 家, 同时参考各医院病案室统计信息,入选的协作医院应该保证近2 年来具有一定数量的未进行冠脉介入和搭桥治疗的住院病例。

1.3 所需协作单位的数量

参加项目的协作医院数量不宜过多, 以免加大质控工作的难度、浪费资金等问题；但也不宜过少, 以免出现不能按时完成病例入组等研究任务的情况。课题组应提前进行必要的调研工作, 病源较多的医院大约能纳入多少病例?病源较少的医院大约能纳入多少病例? 事先要有一个初步计划。然后根据方案要求的样本数, 估算出大约需要的协作医院数量。比如, 天津市的一家三级甲等医院, 心血管病房床位50张, 尚未开展心脏介入疗法,2005年约有120例急性心肌梗塞患者住院治疗, 出院105例。考虑到死亡、年龄、患者不愿意参加等因素, 估计该医院可完成入组病例60例。广州市的一家三级甲等医院, 心血管病房床位120张, 2005年约有180例急性心肌梗塞患者住院治疗,但是70%的患者采取了心脏介入疗法, 估计该医院可完成入组病例30例。MISPS-TCM 项目课题组综合各地区、各医院的具体情况, 完成4000份病例的观察任务大约需要75家协作医院。

1.4 协作单位的入选条件

大样本多中心临床试验协作医院需要几十家甚至是几百家, 观察周期几个月至几年, 仅仅局限在国家批准的心血管药物临床研究基地选择协作单位显然是比较困难的。但是, 设置在各个省市的临床试验分中心必须是国家批准的心血管药物临床研究基地, 充分利用基地进行临床研究的有利条件和组织新药临床试验的丰富经验, 协助试验中心在本地区选择协作医院, 以及组织培训、临床监

查等工作。MISPS-TCM课题组要求参加医院应是三级甲等医院, 或者是有心血管专科的二级甲等医院, 主要研究者必须是副主任医

师以上职称, 或者是具有硕士、博士学位的高年职医师,以保证临

床试验的顺利实施和研究质量。由于MISPS-TCM项目是天津中医药大学牵头的大规模中医药临床试验, 协作医院中的中医医院较多。但是, 课题组非常欢迎西医院参加, 并且就方案中关于中医辨证

舌苔脉象方面的内容对西医院不作要求。对MISPS-TCM项目的协作医院进行分级、分类, 大致情况是三甲医院55家, 二甲医院20家；中医院45 家,西医院30 家。

1.5 协作单位对课题研究的重视程度

早在1993年中国工程院院士桑卫国教授就撰文强调: 实施多中心

临床试验必须考虑到参加医院和科室的重视程度, 组织很多个不

太重视项目研究的严格要求并又不能提供必要保证的医院参加试验, 将给整个试验的质量控制带来困难和不良影响。比如某个省一家非常有名望的大型西医医院, 现场培训已过3个多月, 期间临

床监查员与该单位负责人进行了几次沟通, 仍没有入组病例。尽管该医院心内科广泛开展心脏介入治疗, 造成病例选择有一定困难, 但是究其原因主要是该单位对课题的重视程度不够。再者, 大规模、长时间地服用研究用药观察期间, 受试者的依从性, 尤其是出现

不良事件的处理, 在很大程度上要依靠协作单位及其研究者去解决。如果协作单位不重视课题的研究工作, 产生各种差错与问题的

可能性较大, 就会给整个项目的研究工作带来麻烦。因此, 在选择协作单位时, 考虑到协作单位对课题研究的重视程度至关重要。

2 协作单位的组织管理

根据课题的组织管理方案设计, 结合我国医疗科研的实际情况, 对协作单位实行分级管理, 课题领导小组(临床试验中心)在各省市设立分中心, 由分中心协助临床试验中心选择和管理所在省市的协作医院, 明确各自的工作职能, 双方在协商合作的基础上签署协议书。

2.1 临床试验分中心

开展多中心临床试验应重视临床试验分中心的地位和作用, 充分发挥其地域。优势、技术优势和人力优势, 保证临床研究实施的进度, 更好地提高质量控制水平。MISPS-TCM项目在我国12个省市设立了12个临床试验分中心, 包括天津心脏病学研究所, 山东中医药大学附属医院, 北京大学第一医院, 广东省中医院心脏中心, 上海岳阳中西医结合医院、西京医院心脏中心, 黑龙江中医药大学第一医院, 甘肃中医学院等。其主要职责是协助临床试验中心做好三个方面的工作: 一是协助选择参加临床试验的医院及其研究者；二是协助中心组织培训会议和落实临床监查工作；三是监督协作医院的试验进度和质量控制情况。各个分中心的负责人由所在单位负责临床科研的心脏病学专家担任, 在本地区具有较高的学术威望, 在课题实施的组织协调和技术指导方面发挥重要作用。

2.2 协作医院

各个协作医院的心脏科主任认真负责本单位的课题管理工作, 并

指定一名药物管理员, 提供符合条件的临时药房。与课题研究有关的人员参加临床试验中心进行的课题培训, 考核合格后签署“研究者声明”。临床研究者必须按照实施方案的要求开展病例的入组观察工作。协作医院的课题研究人员有义务配合临床试验中心和分中心的监查员做好临床监查工作, 及时修正监查中发现的问题。

3 实施过程中协作单位常见问题及处理

实施多中心临床试验是一个非常复杂的系统工程, 质量控制是个

难点。在协作单位方面出现问题和困难是不可避免的, 应采取针对性措施及时处理。

3.1 调整个别协作单位

由于项目涉及的协作单位遍及全国各地, 各个协作医院的实际情

况不同, 研究水平参差不齐, 课题组事先不可能保证全部75 家协作医院完全按照课题任务的要求进行各项研究工作。在实施过程中, 个别协作医院由于受研究条件和研究水平的限制, 不能胜任临床

试验的研究工作,或者不重视课题的研究工作, 课题组进行沟通无

效的单位, 临床试验中心应与分中心协商后, 进行及时调整, 以

免给整个试验研究带来不利的影响。结合课题实施过程中积累的经验, 及时把水平高、同意参加试验研究的医院补充进来, 不但不会影响整个试验的进程, 而且会进一步地提高课题的质量控制水平。

3.2 重视发挥临床试验分中心的作用

多中心临床试验实施过程中, 面临的突出问题有两个, 即病例入组观察进展缓慢以及如何把质量控制工作做好。重视发挥临床试验分中心的作用对解决好这两个问题十分重要。首先分中心负责人、监查员多是临床科研第一线的专家, 具有比较丰富的临床经验和研究经历, 临床监查水平较高。其次分中心负责人、监查员熟悉所在省市的协作医院, 了解当地的实际情况, 便于沟通, 临床监查效率较高。再次大样本多中心临床试验的监查工作量大, 需要的监查员人数和监查次数较多, 必须依靠分中心监查员的力量。比如天津分中心, 是一家规模较大、参加过多次国际多中心临床试验的三级甲等医院, 建议MISPS-TCM 实施方案中: 排除标准“合并有严重心律失常者”, 宜为“合并有未控制的严重心律失常者”；合并用药“活血化瘀类的中药禁用”,应该在研究者手册中明确指出禁用的活血化瘀中药有哪些, 便于西医院的研究者执行方案的要求等。

3.3 加强协作医院的培训监查工作

参加多中心临床试验的协作医院并非都是国家批准的药品试验研究基地, 未经过GCP 方面的培训, 没有大规模临床试验的经验。有些临床研究者的科研素质不高,对循证医学、医学统计学知识缺乏了解, 执行课题方案及其有关操作规程会遇到困难。因此, 多中心临床试验实施过程中, 应该加强协作医院的培训监查工作。培训时, 增加临床试验质量管理规范方面的培训内容, 详细介绍临床

医学设计的要求, 重视解答研究者提出的有关问题。培训后, 通过全国免费的800电话行沟通, 及时解决实施过程中遇到的困难。监查时, 对非临床试验研究基地进行有针对性地监查, 包括试验开始前的监查和定期监查, 确保整个临床试验的质量。不重视协作单位的选择是我国多中心临床试验存在的问题之一。MISPS-TCM项目课题组充分利用我国实施多中心临床试验的有利条件, 如医院实行分级管理, 可选择的协作医院多, 心血管病患者多等, 争取广大符合要求的医院踊跃参加到协作研究中来。我们相信, 有课题组专家的精心设计和组织实施, 加上协作单位的大力支持和研究者的辛勤劳动, 芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究(MISPS-TCM) 项目一定能够取得预期的研究成果, 为提高我国多中心临床试验研究的水平提供有益的借鉴。

天之力点评

在大样本多中心临床试验中选择和管理临床试验协作单位是一项非常重要的工作，作者将实践过程中的经验拿出来分享，对于从事中药上市后临床再评价的人员来说具有非常高的参考价值。

临床试验样本量的估算

临床试验样本量的估算样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显著来。但是中国的国情？有多少厂家愿意多做？建议方案里这么写：从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为65.0%和42.9%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显著性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。非劣性试验（α=0.05，β=0.2）时：

计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=12.365×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=12.365× (S/δ)2 等效性试验（α=0.05，β=0.2）时：计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=17.127×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=17.127× (S/δ)2 上述公式的说明： 1) 该公式源于郑青山教授发表的文献。 2) N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数； 3) P 是平均有效率，

临床试验观察表crf讲解

阿美宁病例报告表（Case Report Form）受试者姓名：家庭地址：联系电话：试验中心名称：申办单位：江苏豪森药业股份有限公司在正式填表前请认真阅读下列填表说明病例报告表填写说明： 1．筛选合格者填写病例报告表。 2．病例报告表填写务必准确、清晰，不得任意涂改，错误之处纠正时需用横线居中化出，并签署修改者姓名缩写及修改时间。 3．填写记录一律用钢笔或碳素签字笔。 4．患者姓名拼音缩写四个需填满，两字姓名填写两字拼音前两个字母；三字姓名填写三字首字母及第三字第二字母；四字姓名填写每个字的首字母。

5．表中凡有“□”的项，请在符合的条目上划“√”。表格中所有栏目均应填写相应的文字或数字，不得留空。 6．所有检验项目因故未查或漏查，请填写ND；具体合并用药剂量和时间不明，请先写NK。 7．试验期间应如实填写合并用药记录表、不良事件记录表。记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。如有严重不良事件发生（包括临床验证过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力危及生命或死亡、导致先天畸形等事件），必须立即通知主要研究单位伦理委员会及申办单位。 8．临床试验应严格按照临床试验方案要求进行。试验不同时期需完成的检查和需记录的项目，请对照临床流程图执行。

受试者知情同意书敬爱的患者：我们现在正在进行一项临床研究，该项临床研究是经吉林省药品监督管理局备案的，研究的目的是评价物理治疗的高科技产品----温热电位治疗仪的疗效和安全性。温热磁疗仪是XXX医疗器械有限公司根据韩国专利技术研制生产的医疗器械，本治疗仪是通过XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX机理，主要用于XXXXXXXXXXXXX治疗。具有平衡机体阴阳，增强脏腑机能，促进新陈代谢，调节植物神经，改善心脑血管血液供应，促进血液循环，调节血管张力，降低血液粘稠度，防治动脉粥样硬化，促进组织的再生修复功能，增强机体免疫功能及消炎止痛等作用。其注册标准已经XX省食品药品监督管理局备案，其技术指标经XX省医疗器械检验所检测合格。现拟进行临床验证。

浅谈国际多中心临床试验

浅谈国际多中心临床试验【摘要】目前国际多中心临床在越来越多的发展中国家开展，本文综述了国际多中心临床在中国的发展概况，中国关于国际多中心临床的相关法律法规，以及国际多中心临床与进口药品注册的区别。【关键词】国际多中心；临床试验；中国随着中国改革开放进程的加快和全球医药研发领域的迅猛发展，境外申请人研制的药物申请在中国开展进口注册临床试验或国际多中心临床试验呈逐年递增趋势。作为具有大量人口资源、疾病种类分布广泛、研究费用相对较低的发展中国家，中国必然成为跨国公司进行国际多中心临床试验的重要选择地点。同时，该试验也是后续申请受试药物进口中国必要的铺垫。一.概述近年来，药物研发日益全球化，用于注册的国际多中心临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）区域拓展到非ICH区域。药物全球同步研发，是一种共享全球新药研发资源的开发模式，可以减少不必要的临床试验重复，缩短国家或区域间药品上市迟缓。境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。申办者在制定全球同步研发策略之前，一般应根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管当局要求，确定在全球不同区域间应采用的临床开发方式。如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该试验为多区域临床试验（Multiregional Clinical Trials，缩写为MRCT），又名跨区域临床试验（如亚洲和欧洲两个区域）。如果按照同一方案开展临床试验时存在较大安全性风险，申办者可以在某区域内不同国家开展区域性多中心临床试验。上述两种形式的临床试验均视为国际多中心临床试验。【1】二.国内相关法律法规现行《药品注册管理办法》【2】第四十四条规定：境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并要求临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已经进入II 期或者III 期临床试验的药物。境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并按下列要求办理：（一）临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入II 期或者III 期临床试验的药物；国家食品药品监督管理局不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请；

【科研】如何确定临床实验设计中的样本量

【科研】如何确定临床实验设计中的样本量？在临床实验研究中，无论是实验组还是对照组都需要有一定数量的受试对象。这是因为同一种实验处理在不同的受试对象身上表现出的实验效应是存在着变异的。仅凭一次实验观测结果或单个受试者所表现出来的实验效应说明不了什么问题。必须通过一定数量的重复观测才能把研究总体真实的客观规律性显示出来，并且可以对抽样误差做出客观地估计。但重复观测次数越多(即样本含量越大)试验所要消耗的人力、物力、财力和时间越多，可能会使试验研究成为不可能。而且，样本含量过大还会增加控制试验观测条件的难度，有可能引入非随机误差，给观测结果带来偏性(bias)。所以在实验设计中落实重复原则的一个重要问题就是如何科学合理确定样本量。由于在各对比组例数相等时进行统计推断效能最高，因此多数情况下都是按各组样本含量相等来估计。但在个别情况下，也可能要求各组样本含量按一定比例来估计。 1 与样本含量估计有关的几个统计学参数在估计样本含量之前，首先要对以下几个统计学参数加以确定或作出估计。 1.1 规定有专业意义的差值δ，即所比较的两总体参数值相差多大以上才有专业意义。δ是根据实验目的人为规定的，

但必须有一定专业依据。习惯上把δ称为分辨力或区分度。δ值越小表示对二个总体参数差别的区分度越强，因而所需样本含量也越大。 1.2 确定作统计推断时允许犯Ⅰ类错误(“弃真”的错误)的概率α，即当对比的双方总体参数值没有差到δ。但根据抽样观测结果错误地得出二者有差别的推断结论的可能性，α确定的越小，所需样本含量越大。在确定α时还要注意明确是单侧检验的α，还是双侧检验的α。在同样大小的α条件下；双侧检验要比单侧检验需要更大的样本含量。 1.3 提出所期望的检验效能power，用1-β表示。β为允许犯Ⅱ类错误(“取伪”的错误)的概率。检验效能就是推断结论不犯Ⅱ类错误的概率1-β称把握度。即当对比双方总体参数值间差值确实达到δ以上时，根据抽样观测结果在规定的α水准上能正确地作出有差别的推断结论的可能性。在科研设计中常把1-β定为0.90或0.80。一般来说1-β不宜低于0.75，否则可能出现非真实的阴性推断结论。 1.4 给出总体标准差σ或总体率π的估计值。它们分别反映计量数据和计数数据的变异程度。一般是根据前人经验或文献报道作出估计。如果没有前人经验或文献报道作为依据，可通过预实验取得样本的标准差s或样本率P分别作为σ和π的估计值。σ的估计值越大，π的估计值越接近0.5，所需样本含量越大。

临床样本量统计

1、样本量计算公式根据统计学原理，经预试验的两组结果，对照组率Pc=100%，治疗组率Pi=99%，两组率差=1%。根据离散响应变量样本量计算公式（等效性/非劣性），每组样本量N=2(Zα+Z2/β)2×（Pc+Pi）/2×{1-（Pc+Pi）/2}/Δ2。取α=0.05，β=0.10，按照临床意义的界值Δ（一般为10%），取对照组有效率的10%，即Δ=10%。根据以上公式和设定值，每组样本量N=2×（1.96+1.645）2×0.995×0.005/0.12=12.9，即至少需要13例。如果按20%的脱落率计算，即临床样本量为15例。 2、统计分析 1、样本数的确定本研究欲考察该产品的临床治愈率不差于对照组产品，即设定为非劣效性试验，试验组与对照组按1：1的比例安排病例数，评价指标采用定性指标，根据以往的该类产品的疗效和统计学的一般要求，取α＝0.05，β＝0.20，等效标准δ=0.15，平均有效率p=0.95，由传统计算公式N=12.365×P(1-P)/ δ2 N:每组的估算例数N1=N2,N1和N2分别为试验组和对照组的例数， P：平均有效率 δ：等效标准 α显著性水平，也是假阳性率，α＝0.05，表示将来自同一总体的两样本可能为来自不同总体的概率为5% β：1-β称为检验效能把握度，β＝0.20时表示当两总体确有差异时，按α水准有80%的把握能发现他们有所差别。根据以往的该类产品的疗效和统计学的一般要求，取α＝0.05，β＝0.20,等效标准δ=0.15, 平均有效率p=0.95,由上述公式计算得到每组需要完成26例，试验设计每组完成30例。同时为了弥补传统的样本量估计方法的不足，在非劣效性评价的临床试验中，当疗效指标为离散变量时，可以采用相对率可信区间的方法，SAS下编写宏，由SAS.FREQ过程提供的CMH检验和计算相对率的功能解决。随机模拟路线：（1）产生若干符合两项分布的随机数，进行CNH检验，估计相对率的可信区间（可信区间下限不低于0.9），并判断是否符合非劣效的标准；（2）重复N 次，以计算得到非劣效结论的次数，从而计算检验效能；（3 ）循环使用上述工具K次，用以寻找符合规定检验效能（0.8）的样本量。模拟结果每组需29例。由此我们每组设计完成30例可以达到80%的效能水平。 2 统计分析计划 2.1 基线评价方法对于两组定量指标在基线的比较，采用成组设计定量资料所对应的统计分析方法，首先考查资料是否满足正态性及方差齐性的前提条件，若满足，采用成组设计定量资料的t检验，否则，选用成组设计定量资料的wilcoxon秩和检验。

临床试验观察表(CRF)29652

病例报告表（Case Report Form）受试者姓名：家庭地址：联系电话：试验中心名称：申办单位：延吉喜来健医疗器械有限公司

在正式填表前请认真阅读下列填表说明病例报告表填写说明： 1．筛选合格者填写病例报告表。 2．病例报告表填写务必准确、清晰，不得任意涂改，错误之处纠正时需用横线居中化出，并签署修改者姓名缩写及修改时间。 3．填写记录一律用钢笔或碳素签字笔。 4．患者姓名拼音缩写四个需填满，两字姓名填写两字拼音前两个字母；三字姓名填写三字首字母及第三字第二字母；四字姓名填写每个字的首字母。5．表中凡有“□”的项，请在符合的条目上划“√”。表格中所有栏目均应填写相应的文字或数字，不得留空。 6．所有检验项目因故未查或漏查，请填写ND；具体合并用药剂量和时间不明，请先写NK。 7．试验期间应如实填写合并用药记录表、不良事件记录表。记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。如有严重不良事件发生（包括临床验证过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力危及生命或死亡、导致先天畸形等事件），必须立即通知主要研究单位伦理委员会及申办单位。

8．临床试验应严格按照临床试验方案要求进行。试验不同时期需完成的检查和需记录的项目，请对照临床流程图执行。

受试者知情同意书敬爱的患者：我们现在正在进行一项临床研究，该项临床研究是经吉林省药品监督管理局备案的，研究的目的是评价物理治疗的高科技产品----温热电位治疗仪的疗效和安全性。温热磁疗仪是XXX医疗器械有限公司根据韩国专利技术研制生产的医疗器械，本治疗仪是通过XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX机理，主要用于XXXXXXXXXXXXX 治疗。具有平衡机体阴阳，增强脏腑机能，促进新陈代谢，调节植物神经，改善心脑血管血液供应，促进血液循环，调节血管张力，降低血液粘稠度，防治动脉粥样硬化，促进组织的

临床试验样本量的估算

临床试验样本量的估算 LG GROUP system office room 【LGA16H-LGYY-LGUA8Q8-LGA162】

临床试验样本量的估算样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显着来。但是中国的国情有多少厂家愿意多做建议方案里这么写：从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为%和%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显着性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。非劣性试验（α=，β=）时：

计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=× (S/δ)2 等效性试验（α=，β=）时：计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=× (S/δ)2 上述公式的说明： 1) 该公式源于郑青山教授发表的文献。 2) N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数； 3) P 是平均有效率，

6 样本量估计 - 中国临床试验注册中心

广州市社区2型糖尿病人群血清标志物与骨折风险早期预测的前瞻性队列研究临床研究负责单位：南方医科大学珠江医院主要研究者：杨力、张桦、程彦臻、许雯、李婉媚、欧春泉参加单位及负责人：南方医科大学珠江医院杨力统计分析单位：南方医科大学生物统计学系 CRO公司：无方案版本号：1.0 方案定稿日期：2017年4月25日

研究方案摘要

目录 1研究背景与目的 (6) 1.1研究背景 (6) 1.2研究目的 (8) 1.3研究假设 (9) 2试验设计 (9) 3研究对象（队列人群选择） (9) 3.1诊断标准 (9) 3.2入选标准 (10) 3.3排除标准 (10) 4观察指标（变量定义及观测的时间与节点） (11) 4.1一般临床特征指标（含人口学指标） (11) 4.2主要暴露因素/影响预后因素（包括对照选择） (11) 4.3研究终点 (11) 4.4潜在混杂变量 (12) 5样本量估计 (12) 6数据采集与数据管理 (14) 6.1数据来源 (14) 6.2数据采集 (14) 6.3数据库 (15) 6.4数据管理计划与质量控制 (15) 7统计分析 (15) 8伦理考虑 (16) 9质量控制和质量保证 (16) 10组织实施（时间进度） (16) 11参与各方责任及签名 (17) 12参考文献 (17)

1研究背景与目的 1.1研究背景根据2014 年一项《近十年我国各地区骨质疏松症流行病学状况》报告[1]，目前我国约2.1亿人存在低骨量问题，全国 40 岁以上的骨质疏松患者已达到 1.12 亿，随老龄化社会的进展，这一比例还将逐步增加；国际骨质疏松基金会（IOF）报告[2]也指出，在 2010 年，中国 50 岁及以上的人口中发生了大约 230 万例骨折，这一数字预计将在 2050 年上升到 600 万例。骨质疏松骨折是老年人致死、致残最常见的原因[3]，《2013 年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书》中指出:50岁以上女性椎体骨折的发病率达到15%，髋骨骨折1年内，可导致死亡率增加10～20%[4]。因此骨质疏松骨折成为影响人民身体健康和医疗支出的重大社会卫生问题。糖尿病是造成骨质疏松的最主要的危险因素之一，随着经济水平飞速发展及生活方式的变化，我国的2型糖尿病发病率急剧升高，上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光教授与中国疾病预防控制中心赵文华带领的研究团队的最新研究结果显示[5]：我国18岁及以上成人样本中，根据国际最新临床诊断标准进行诊断的糖尿病估测患病率为11.6％。糖尿病导致骨质量恶化所引发的骨质疏松可使髋部、腕部、脊柱骨折风险增加2～7倍[6]，致残、致死率明显升高，严重威胁中国老年人群的健康和生活质量，并造成沉重的家庭、社会和经济负担。早期防治糖尿病性骨质疏松，提高糖尿病患者对骨量丢失及相关危险因素的知晓率、寻找能早期有效预测骨折风险和生化标志物是预防和尽早治疗的重要前提，将会极大地提高糖尿病病人的生活质量和节省社会资源。而且，构建以社区为基础，建立患者社区档案与综合医院常规诊疗相结合，在社区进行糖尿病骨质疏松高风险人群筛查、教育、治疗的模式是有效防治糖尿病所致骨折的策略。本项目参照国外前瞻性研究的成功经验，开展2型糖尿病骨质疏松骨折风险预测因素的前瞻性研究，以期达到减少并延缓骨折及再次骨折的发病率、降低致残率的目的，为今后建立有效的糖尿病相关性骨质疏松早期筛查、疾病发展监控与干预体系提供理论依据与技术支持。国内外概况糖尿病导致骨质损伤涉及高血糖渗透性利尿导致钙磷代谢异常、胰岛素促成骨作用减弱、胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor, IGF）缺乏，及AGEs-RAGE 途径[7]等多种因素。在糖尿病人群，常伴有其他的危险因子和糖尿病发生协同作用，使糖尿病相关骨质疏松的风险大大增加。l型糖尿病患者骨质疏松的患病率高达

临床试验样本量的估算

临床试验样本量的估算 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-

临床试验样本量的估算样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显着来。但是中国的国情有多少厂家愿意多做建议方案里这么写：从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为%和%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显着性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。非劣性试验（α=，β=）时：计数资料：平均有效率（P） ? ? ? 等效标准（δ） N=

公式：N=×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S） ? ? ? ? ? 等效标准（δ） N= 公式：N=× (S/δ)2 等效性试验（α=，β=）时：计数资料：平均有效率（P） ? ? ? ? 等效标准（δ） N= 公式：N=×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S） ? ? ? ? 等效标准（δ） N= 公式：N=× (S/δ)2 上述公式的说明： 1) ? ? 该公式源于郑青山教授发表的文献。 2) ? ? N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数； 3) ? ? P 是平均有效率， 4) ? ? S 是估计的共同标准差， 5) ? ? δ 是等效标准。 6) ? ? 通常都规定α=，β=（把握度80％）

临床试验标准操作规程.

第一部分总则第一条:为了保证新药临床试验过程中遵循科学和伦理道德的原则，使数据的采集、录入和报告做到及时、完整、准确和一致，使受试者的权益和健康得到保护，并保障其安全，保证临床试验遵循己批准的方案、药物临床试验质量管理规范（GCP）和有关法规，使试验结论科学、可靠，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品注册管理办法》、《赫尔辛基宣言》及ICH《人体生物医学研究国际道德指南》等相关法规文件精神，制定本标准操作程序。第二条：药品临床试验依其流程、内容和进程不同，将其划分为临床试验前的准备、启动临床试验、临床试验过程、中期协调会和结束临床试验等五个阶段。第三条：本标准操作规程是根据药品Ⅱ期临床试验设计要求确立，临床进行的Ⅲ、Ⅳ期临床试验包括部分生物等效性试验均参照本程序执行。第二部分临床试验前的准备第四条：申办者对临床试验中心的遴选。 ⑴申办者在上报药物的临床前研究资料后，根据所申请药物的性质、作用特点、功能主治以及疾病的流行病学、样本量的大小和药品临床试验基地的专业特长等，初步遴选临床试验参加单位和确定参加单位的数量。 ⑵对初选单位的专业特长、研究资质、人员组成结构、任职行医资格、相关临床试验检查和检测设备以及参研人员参加GCP培训等情况进行现场考察，确认其资质、资源、能力和承担任务量的大小。 ⑶根据现场考查结果，首先确定临床试验组长单位，经与之协商确立临床试验参加单位，并据此草拟临床试验的《多中心临床试验协调委员会联络表》和《临床试验参加单位初选报告》。 ⑷国家食品药品监督管理局临床试验批文下达后，申办者根据批文精神，与临床试验组长单位一道最终确定临床试验参加单位。第五条：申办者起草临床试验文件。 ⑴申办者与研究者共同商定起草并签署试验方案、CRF和知情同意书等临床试验文件。 ⑵申办者起草《研究者手册》，或其替代文件《供临床医师参考的临床前研究药效学、毒理学试验综述》。 ⑶申办者起草《药品临床试验标准操作规程（SOPs）》、《药品临床试验监查工作标准操作规程（SOPs）》、《药品临床试验研究者履历表》、《药品临床试验筹备会议签到表》、《药品临床试验药品发放、回收、清点登记表》、《受试者用药记录卡》和《药品临床试验实验室检查参考正常值范围表》等文件。 ⑷申办者成立数据和安全监查委员会/数据监查委员会和试验项目小组，根据试验方案设计要求和项目标准由项目小组成员共同制定病例报告表（CRF），监查员可参与部分设计工作。

临床试验样本量的估算

临床试验运行管理流程图

临床试验立项申请审批表临床试验立项申请审批表

临床研究机构初步审查提供文件清单

监查员（CRA）工作指引 1.项目初筛——机构办公室秘书：王文娟（（电话：）） 1.1 申办者将试验方案电子版发至机构办公室邮箱（），机构办公室秘书则初步审查该项目是否与本机构在研项目重复或类似。 1.2 如项目不存在重复或类似情况，申办者从本机构网站下载专区下载“临床试验立项申请审批表”及“临床研究机构初步审查提供文件清单”，申办者需按照清单准备资料。 1.3 由专业负责人负责审查该项目，并与申办者保持沟通，确定是否承担该项目 1.4由专业研究者及申办者共同填写“临床试验立项申请审批表”，并签字确认，连同清单中的资料，递交至机构办公室。 1.5有必要时专业研究者与机构办管理人员可共同参加申办方组织的方案讨论会。 1.6 机构办公室秘书负责对递交资料进行初步审核，并与申办者保持沟通。 1.7 机构办公室出具审查意见（必要时由机构办公室组织专家库对项目进行立项审查），申办方根据审查意见对资料进行补充和完善。 1.8若机构办公室同意受理，并发出“临床试验受理函及回执单”，则可递交伦理委员会审批，研究者及申办者需持“临床试验受理函及回执单”共同负责向伦理委员会递交所需资料，回执单伦理委员会填写后需由申办者返给机构办公室备案。 2.递交伦理——伦理委员会秘书：陈财龙， 2.1机构办公室同意受理，并下发“临床试验受理函及回执单”，后，申办者可从本机构网站下载专区下载“伦理初审审查申请表（药物/医疗器械）”、“送审文件清单”，由申办方和研究者共同填写申请表，并签字确认，申办者按照“送审文件清单”准备资料。 2.2伦理委员会秘书负责对递交资料进行初步审核，并与申办者保持沟通。 2.3 申办者将伦理审查费交至医院账户。 2.4召开伦理委员会，项目PI到会陈述。 2.5若通过，伦理委员会出具伦理批件，并将批件转给机构办、申办方、研

临床试验样本量的估算

临床试验样本量的估算The final revision was on November 23, 2020

临床试验样本量的估算样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显着来。但是中国的国情有多少厂家愿意多做建议方案里这么写：从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为%和%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显着性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。非劣性试验（α=，β=）时：计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ） N=

公式：N=×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=× (S/δ)2 等效性试验（α=，β=）时：计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=× (S/δ)2 上述公式的说明： 1) 该公式源于郑青山教授发表的文献。 2) N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数； 3) P 是平均有效率， 4) S 是估计的共同标准差， 5) δ是等效标准。 6) 通常都规定α=，β=（把握度80％）

临床试验基本流程

临床试验基本流程-标准化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KII

目的：为了规范临床试验的操作流程，使每个员工都能正确的掌握操作方法，有序进行临床试验工作，特制定本标准操作规程。范围：适用于临床研究Ⅱ、Ⅲ期试验整体操作过程。职责：VPS临床部门项目经理起草；临床部门主管和QA经理审核；公司总裁批准；VPS部门及有关管理部门执行。严格按照本SOP的规定进行临床试验。内容： 1.试验启动阶段 1.1收集该药物已有的各种资料理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1.2筛选主要研究者临床基地名录中筛选医院，然后选择合适的主任级医生；联系主任医生，约定拜访时间；携研究者手册拜访；初步交谈，请他阅读研究者手册；再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题；如此拜访2-3位主任医生，从中选择最佳人选； 1.3试验文件准备会同CRO、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO制定临床试验中其他用表； 1.4其他研究者筛选从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合作的情况进行综合判断；准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表；与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算；选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意； 1.5召开首次研究者会议，讨论试验方案、CRF等； 1.6取得伦理委员会批件

6.《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(国食药监械2014年第16号)2014.10.1施行

CFDA关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告（2014年第16号）为指导体外诊断试剂的临床试验工作，根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，现予发布。自2014年10月1日起，原国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》（国食药监械〔2007〕240号）废止。特此通告。附件：体外诊断试剂临床试验技术指导原则 2014年体外诊断试剂临床试验技术指导原则一、概述体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试

验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。二、临床试验的基本原则（一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。（二）临床试验机构及人员的要求

3、医疗器械临床试验流程及操作规范

医疗器械临床试验流程及操作规范研发部：朱立武●相关法规及指导原则《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床试验规定》《医疗器械临床试验质量管理规范》（征求意见稿）医疗器械技术审评中心专项指导原则 ●临床试验操作流程及规范 ?试验前： 1、了解同类产品信息：其目的：①备选对照组；②便于查阅文献资料；③设定试验范围；企业产品的说明书和产品标准中产品的适应症、禁忌症和注意事项明确 2、调研国内外参考文献及临床资料：文献的质量很关键 3、制定项目时间计划：时间计划是项目管理的先决条件

4、撰写临床文案：关键点：①同类产品的临床文献；②产品适用范围明确；③随访周期；④入选排除标准；⑤评价指标； 5、筛选临床研究单位：筛选研究单位，确定主要研究者。理想的合作单位：☆、符和CFDA 基本要求；☆、研究者的意愿；☆、同类产品的使用情况；☆、研究费用。 6、联系统计单位： 7、制定项目预算： 8、组织召开方案讨论会：拟定方案讨论要点，以最短的时间讨论最关键的内容：入排标准、观察随访周期、评价指标、样本量计算中各参数的设定依据，CRF 数据采集的可行性完整性。 9、修订方案：根据会上所提出的问题及解决的办法，修订临床方案。 10、申请伦理：取得检测报告开始准备研究单位立项、根据伦理会要求准备伦理资料。重点针对知情同意书准备伦理意见回复。 11、签署临床试验协议：临床试验项目通过伦理审批后签订临床试验协议。各研究单位的费用分配比例有差异，合理的分配费用既能够有效的控制预算又能保证项目的进度按计划执行。

12、产品备案： 13、印刷研究资料： 14、试验产品及临床资料配送：设计各种规格临床研究用样品标签；督促并跟踪临床试验样品及临床资料的配送，保证研究单位的试验物资充足。试验中： 15、组织召开科室启动会：临床试验产品介绍临床试验操作SOP介绍各相关临床资料的填写说明（EDC) 16、受试者入组：督促跟踪研究者对试验方案的执行情况确认在试验前取得所有受试者的知情同意书确认入选的受试者合格 17、监查员跟踪督促患者随访：了解受试者的随访率及试验的进展状况确认所有化验单数据与报告完整 18、协助研究者完成各种表格填写：所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致；所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。 19、监查员按时提交监查报告：监查并如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的

临床试验基本流程

目得:为了规范临床试验得操作流程,使每个员工都能正确得掌握操作方法,有序进行临床试验工作,特制定本标准操作规程。范围:适用于临床研究Ⅱ、Ⅲ期试验整体操作过程。职责:ＶＰS临床部门项目经理起草;临床部门主管与QA经理审核;公司总裁批准;VPS部门及有关管理部门执行。严格按照本SOＰ得规定进行临床试验。内容: 1。试验启动阶段 1。1收集该药物已有得各种资料理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有得临床研究资料,制作研究者手册、研究者手册就是临床试验开始前得资料汇编。研究者手册得内容一般包括:目录、序言、化学与物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1。2筛选主要研究者 ●临床基地名录中筛选医院,然后选择合适得主任级医生; ●联系主任医生,约定拜访时间; ●携研究者手册拜访; ●初步交谈,请她阅读研究者手册; ●再次拜访,与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题; ●如此拜访２-3位主任医生,从中选择最佳人选; 1、３试验文件准备会同CＲO、申办者、主要研究者,共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件;CRO制定临床试验中其她用表; 1。4其她研究者筛选 ●从临床基地名录中选择其她可能得研究者,可根据首研者得推荐以及公司曾经合作得情况进行综合判断; ●准备资料:方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表; ●与其谈论方案,要求提供其医院所能提供得病例数、时间进度与经费预算;

●选定合适研究者,征得其医院管理部门得同意; 1.5召开首次研究者会议,讨论试验方案、CRF等; 1、6取得伦理委员会批件按照GCＰ得要求,所有临床试验必须得到伦理委员会得批准。在实际进行临床试验时,首先必须取得牵头单位伦理委员会得批准,其她参加单位就是否要过伦理根据各家单位得具体要求而定。伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案、病例报告表进行审批; 1、7试验药品准备 ●督促申办方进行试验用药品得送检; ●生物统计师设计随机分组方案; ●根据随机分组方案,设计药品标签; ●设计应急信件; ●药品包装:为每一个受试者准备好一盒药物,药盒上贴好标签,并装入相应得应急信件; 1、8各方签订协议 1、9试验人员培训以达到统一标准得目得: 1.１０试验相关文件、表格、药品分发到各研究者; 1。１1致函省级、国家药监局,致函申办者,进行资料备案; 1.12启动临床试验。 2、临床试验进行阶段 2.1制定试验得总体访视时间表; 2.2每一次访视前,回顾试验得进展情况、前次未解决得问题; 2.3与研究者联系,确定访视日期,并了解试验用品就是否充足; 2.4制定访视工作得计划、日程表,准备访视所需得文件资料与物品; ２、5与研究者会面说明本次访视得主要任务,了解试验进展情况(受试者入选情况、病例报告表填写情况),以前访视所发现问题得解决情况。; 2。6核对并更新研究者管理文件册,检查并补充试验用品;

大样本多中心临床试验协作单位的选择

临床试验样本量的估算

临床试验观察表crf讲解

浅谈国际多中心临床试验

【科研】如何确定临床实验设计中的样本量

临床样本量统计

临床试验观察表(CRF)29652

临床试验样本量的估算

6 样本量估计 - 中国临床试验注册中心

临床试验样本量的估算

临床试验标准操作规程.

临床试验样本量的估算

临床试验运行管理流程图

临床试验样本量的估算

临床试验基本流程

最新临床试验 各期l临床试验周期及案例数量

6.《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(国食药监械2014年第16号)2014.10.1施行

3、医疗器械临床试验流程及操作规范

临床试验基本流程

最新临床试验各期l临床试验周期及案例数量