第二药物合成实验

COOH

O

H +△

O —COCH 3

COOH

COOH

O —COCH 3

第二章 药物合成实验

2.1 阿斯匹林的制备

一、实验目的：

1．了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。

2．通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法。

3．巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作。

二、实验原理

水杨酸分子中含羟基（—OH ）、羧基（—COOH ），具有双官能团。本实验采用以强酸为硫酸[1]为催化剂，以乙酐为乙酰化试剂，与水杨酸的酚羟基发生酰化作用形成酯。反应如下： M=138.12 M=102.09 M=180.15

引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酐、冰乙酸。本实验选用经济合理而反应较快的乙酐作酰化剂。 副反应有：

—COOH —COOH —C —O —

—OH —OH —OH 水杨酰水杨酸 —COOH HO —

—COO — +

乙酰水杨酰水杨酸

制备的粗产品不纯，除上面两副产品外，可能还有没有反应的水杨酸等杂质。

本实验用FeCl3检查产品的纯度，此外还可采用测定熔点的方法检测纯度。杂质中有未反应完酚羟基，遇FeCl3呈紫蓝色。如果在产品中加入一定量的FeCl3，无颜色变化，则认为纯度基本达到要求。

利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物。

三、实验试剂

水杨酸2.00g(0.015mol)，乙酸酐5mL(0.053mol)，饱和NaHCO3(aq)，4mol/L盐酸，浓流酸，冰块，95%乙醇，蒸馏水，1%FeCl3 。

四、实验仪器

150mL锥形瓶，5mL吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL烧杯各一只，加热器，橡胶塞，温度计，玻棒，布氏漏斗，表面皿，药匙，50mL量筒，烘箱。

五、实验步骤及注意事项

注释：

1、参考数据：

1）实验在通风橱中进行，因为乙酸酐具有强烈刺激性，并注意不要粘在皮肤上。

2）仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理。

3）醋酐要使用新蒸馏的，收集139~140℃的馏分。长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解成乙酸。

4）要按照书上的顺序加样。否则，如果先加水杨酸和浓硫酸，水杨酸就会被氧化。

5）水杨酸和乙酸酐最好的比例为1：2或1：3

6）本实验中要注意控制好温度(85－90℃),否则温度过高将增加副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。

7）将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大的固体颗粒搅碎，以防重结晶时不易溶解。

3、思考题

1、反应容器为什么要干燥无水？

2、为什么用乙酸酐而不用乙酸？

3、加入浓硫酸的目的是什么？

4、本实验中可产生什么副产物？

5、那么副产物中的高聚物如何出去呢？

6、水杨酸可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除去，如何检验水杨酸已被除尽？

2.2 扑炎痛的合成

一、目的要求

1、了解拼合原理在药物化学中的应用，以及酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

2、掌握扑热息痛及阿司匹林的合成和纯化操作。

3、通过本实验，了解酯化的方法，掌握无水操作的技能。

二、反应式

+(CH 3CO)2

O

3

80~85℃

+(CH 3CO)2O CH 3CONH CH 3CONH HAc 回流

NaOH H 2O

3 +SOCl 2 +HCl ↑ +SO 2↑ 3 3

COCl

+ CH 3CONH 3

NHCOCH 3

－+NaCl

三、操作步骤与实验方法

（一）扑热息痛的制备：

1、原料与试剂

2、操作步骤

在一干燥的250ml圆底瓶中加入氨基酚25g，醋酐31g和冰醋酸44g，油浴上加热回流（110-115℃）4小时后，改成蒸馏装置，减压蒸去冰醋酸，残留物倾入约等量的冰水中1），搅拌均匀，静置使结晶。结晶后抽滤，滤饼用冰水洗（2）至中性、提干，得粗品。

粗品用适量的热水溶解（0.1g约2ml水），但产量不纯时，用水量少得多，此与原料的质量有关，PH约6。加适量活性炭，煮沸，脱色lOmin，趁热抽滤，脱色后的滤液冷却，析晶、抽滤，用少量冰水洗涤，抽干。干燥称重、计算收率，mp168-170℃。

3、本品性状

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于热于，乙醇，溶于丙酮，微溶于冷水，饱和水溶液呈弱酸性，PH约6，在PH=6时稳定，酸或碱可催化其水解。

3.附注（必须注意）：

（1）蒸馏出大部分冰醋酸即可，千万不能蒸的太干，否则瓶内产物结块不易倒出。同时应注意趁热倒出产物，以免其在烧瓶内冷却结晶倒不出来。

（2）洗涤时，应先打开放空阀停抽真空，然后加少量溶剂在滤饼上，溶剂用量以使晶体刚好湿润为宜，再将溶剂抽干。

（二）乙酰水杨酸的准备

取实验1.1 所制备得到的乙酰水杨酸，经重结晶后，充分干燥备用。

（三）扑炎痛的制备

1、主要原料规格及用量

2、操作步骤（1）

在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管排气导管通入NaOH吸收液中），温度计的250ml三颈瓶中，加入止爆剂，阿斯匹林9g，氯化亚矾5ml（实际用7ml）（2），吡啶1滴（3），置油浴上缓缓加热，约50分钟升至75℃，维持70-75℃，搅拌至无气体逸出（约2-3小时），反应毕以水泵减压蒸除过量的氯化亚砜后，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮60ml，混匀密封备用。

另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的250ml三颈瓶中，加入扑扑息痛8.6g，水50ml，保持10-15℃，缓缓加入氢氧化钠液18ml（3.3g氢氧化钠加水至18ml）降温至8-12℃，慢慢加入上述乙酰水杨酰氯无水丙酮液（约20分钟滴毕），调PH=9-10，于20-25℃搅拌1.5-2小时（保持PH=8-10），反应完毕，抽滤，滤渣用水洗至中性，烘干，得粗品，以（1:8）95%乙醇精制，约得精品5-7g,mp174-178℃，收率：44%。

3、注意：

（1）酰氯化反应，所用仪器必须干燥，反应温度不宜超过80℃，以70-75℃为佳。

（2）为了便于搅拌、观察内温、使以应更趋完全，可适当增加氯化

亚砜量至6-7ml。玻璃仪器必须是干燥的，否则氯化亚砜会产生大量烟雾。

（3）吡啶仅起催化作用，不得过多，否则影响产品色泽。

2.3 苯佐卡因的合成

一、目的要求

1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

二、实验原理

苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：

COOC 2H 52

苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。

合成路线如下：

CH 3

2

2COOH

22COOC 2H 5

2

COOC 2H 5

COOC 2H 5

2

H 2SO 424

Na 2Cr 2O 7Na 2SO 4Cr 2(SO 4)3H 2O

H 2O

H 2O

Fe Fe 3O 4

++++++++C 2H 5OH

++

三、实验方法

（一） 对硝基苯甲酸的制备（氧化） 1、 仪器与试剂准备

250 mL 三颈瓶，球型冷凝管，滴液漏斗，烧杯若干，布氏漏斗，抽滤瓶等。

重铬酸钠18g ，对硝基甲苯6 g ，浓硫酸30 mL ，5% 硫酸35 mL ，

5% 氢氧化钠溶液76 mL，15% 硫酸60 mL，50％乙醇等。

2、步骤（1）

向装有球形冷凝管、滴液漏斗（2）、搅拌棒装置的250ml三口烧瓶中加入8g研碎的对硝基甲苯、24g重铬酸钠和50ml水，开启搅拌器。在滴液漏斗中放32ml浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶（3）。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深（4）。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约20～30分钟）（5）。硫酸加完后，关闭滴液漏斗，稍冷后再将烧瓶用小火加热，使反应混合物微微沸腾半小时。停止加热。冷却后，慢慢向烧瓶中加入80ml冷水（6），然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。

为了除去粗产物夹杂的铬盐，将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于76ml 5%氢氧化钠溶液，温热（不超过60℃）使粗产物溶解。50℃左右抽滤（8）。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶，可得到浅黄色小针状晶体。

产量：约6g。

纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242℃。

实验时间：4～5小时

注意：

（1）本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。

（2）滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。

（3）若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。

（4）反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。

（5）观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。

（6）也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。

（7）反应式为：Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4而

Cr(OH)

是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中：

3

2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下。

（8）在用5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。本产品也可用升华法精制。

（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）

1、仪器与试剂准备

250 mL三颈瓶，球型冷凝管，烧杯若干，布氏漏斗，抽滤瓶，干燥管等

对硝基苯甲酸6 g（由上制备），无水乙醇24 mL，浓硫酸2 mL，氯化钙，5%碳酸钠溶液10 mL。

2、步骤（1）

在干燥的250 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷至80℃左右，将反应液倾入到100 mL冷水中并加以搅拌（2）（3），抽滤；滤渣移至研钵中，研细（4），加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL 水配成），研磨5 min以除去未酯化的对硝基苯甲酸，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。

产量：4～5g。

纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶，熔点57℃。

实验时间：3～4小时

注意：

（1）酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。

（2）对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。

（3）必须随时搅拌，这样析出的固体粒子比较细，便于以后处理。

（4）如粒子很细，可不在研钵内研磨，只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。

（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）

在装有搅拌棒及球型冷凝管的250 mL三颈瓶中，加入30 mL水，2.0 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉7.2 g（1），开动搅拌，加热至95~98℃反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯5 g和95% 乙醇30 mL（2），在激烈搅拌下，回流反应90 min（3）。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠2.5 g和水25 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热）（4），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。

实验时间：4小时左右

注意：

（1）还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2% 盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 5~6，烘干，备用。

（2）用95%乙醇作溶剂，既可溶解对硝基本甲酸乙酯，使还原反应容易进行，又可使反应物控制在80度以下搅拌回流，以免产物在沸水中分解。

（3）在加热回流过程中，先有红棕色氢氧化铁生成，最后反应物呈深棕色偏黑，这是因为有Fe3O4存在所致。

（4）滤集四氧化三铁残渣中可能夹杂着少量产品，大量制备时可用热水或稀醇洗一次，以减少损失。

（四）精制

将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在电炉上小火加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。

纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92℃。

（五）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

思考题：

1. 氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？

2. 酯化反应为什么需要无水操作？

3. 铁酸还原反应的机理是什么？