化学合成原料药起始物料的最新要求总结
化学合成原料药起始物料的最新要求总结
ICH发布的Q7原料药药品生产质量管理规范(good manufacturing practice，GMP)指南中明确了起始物料的定义，描述了其作为一种起始物料的条件，但是没有指导如何选择起始物料。ICH Q11的发布则基于科学和风险的考虑，规范了原料药起始物料的选择和要求。近期，ICH，EMA，FDA及我国对起始物料的选择都发布了相关的指南，本文将对这些要求进行综述，旨在对起始物料的选择提供参考。
1、ICH对起始物料的最新要求
为了对起始物料的选择和论证做出进一步说明，ICH于2016年发布了关于起始原料选择的问答指南草案《Q11：原料药开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体药物)问&答(关于起始原料的选择与依据)》。随后，为了促进和提高原料药起始原料的选择和论证，以及上市许可申请和／或药品主文件中应提供的信息的趋同性和协调性，ICH于2017年7月发布了新版的关于起始原料的选择问&答文件《Q11：原料药开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体药物)问&答》，对起始原料的选择要求简要概括如下。申请人在选择和论证起始原料时应当综合考虑所有的ICH Q11原则，而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。如果所选起始原料不符合所有的基本原则，则应该给出合理解释说明，为什么该起始原料是合适的。在ICH Q11中所述的“起始原料”与ICH Q7中所述的“原料药起始原料”是一样的。ICH Q11选择起始原料的基本原则适用于线性和汇聚式合成起始原料的选择。ICH Q11选择起始原料的基本原则适用于发生多个化学变化但没有分离出中问体的工艺，也适用于连续依序发生的化学转化。没有分离出来的中间体一般不是合适的起始原料。ICH Q11声明“起始原料作为重要的结构片段并人原料药的结构中”、“重要结构片段”的选择原则旨在帮助其将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料与起始原料区分开来。选
择起始原料时，具有“重要结构片段”不应作为唯一依据，其他原则也需要考虑。ICH Q11明确指出了市售化学品和定制合成化学品之间的区别。ICH Q11声明“市售化学品通常是指除了拟定用作起始原料外，作为已存在的、有非药用市场进行销售的商品”。“非药用市场”是为了排除那些声称作为市售化学品的中间体。ICH Q11并未给出“定制合成化学品”的定义，但是定制合成化学品通常理解为某个原料药生产商的需求而特别制作的，可以是自制或者外包生产，或者是可供购买但只用于药物生产。如果使用市售化学品作为起始原料，申请人通常不需要论证，而如果使用了定制合成化学品作为起始原料，则需要根据ICH Q11基本原则进行论证。ICH Q11建议“申报资料3．2．s．2．2部分的生产工艺描述”通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤。如果一个非致突变杂质在原料药中的含量高于ICH Q3A规定的鉴定限度，则认为该杂质对原料药的杂质谱有影响。如果一个致突变杂质在原料药中的含量高于ICH M7规定的可接受摄入量的30％，则认为该杂质对原料药杂质谱有影响。在这种情况下，控制策略通常包括对杂质在可接受限度水平的检测。ICH M7
所描述的所有方法均可以用来确定哪些杂质可能超过限度的30％。根据ICH M7和ICH S9，在某些情况下(如当原料药本身就具有遗传毒性，以及这些指南中所描述的其他情形)，如果致突变杂质不超过ICH Q3A规定的鉴定限度，则认为对原料药的杂质谱没有影响。“持续存在”杂质在生产工艺的早期生成，并且持续存在于原料药的多步反应中，它可能会也可能不会在后续步骤中发生反应，但不能清除至可认为其对原料药杂质谱无影响的水平(如对映异构体)。如果合成路线中有一个“持续存在”杂质，即使它会影响原料药的杂质谱，但在满足了其他ICH Q11基本原则的前提下，可以接受在起始原料质量标准中控制该杂质，而并不总是需要将此类杂质的形成步骤放在3.2.S.2.2的工艺描述部分。同时申请人应该提供起始原料上游工艺中对持续存在杂质的控制策略。作
为起始原料选择和论证的一部分，在确定哪些生产步骤会影响原料药杂质谱时，应首先识别出可能在生产工艺中生成或引入的致突变物质，同时确定哪些步骤产生的致突变杂质达到了影响原料药杂质谱的水平。然后结合ICH M7中的危害评估要素从3个方面来确定已知杂质或潜在杂质的致突变性：①原料药中已经确定的杂质的致突变性。②可能影响原料药杂质谱的从市售化学品到原料药的合成过程中所用的试剂、中间体的致突变性，以及起始原料之前步骤中的一些试剂、中问体的致突变性。③致突变物质如果是市售化学品、合成中问体中的杂质，或者是合成副产物，申请人应使用基于风险的推理来确定在哪些步骤应该对此类潜在杂质进行危害性评估，如果确认了合成过程中需要对这些杂质和副产物进行致突变性评估的步骤，则需要进行风险评估讨论。ICH Q11起始原料选择的基本原则并不建议将所有涉及致突变性的试剂、杂质、区域选择性化学异构或立体异构(可能会导致产生区域选择性化学异构或立体异构)的所有步骤均包括在3.2.S.2.2部分的工艺描述中，但是还需要应用ICH Q11关于杂质的其他原则要求和足够的生产工艺的要求。在确认申报资料中的
3.2.S.2.2部分原料药生产工艺描述是否充分时，要考虑以下内容：首先，在生产工艺中对原料药的杂质谱有影响的化学变化步骤一般应包括在工艺描述中。其次，要考察这些影响原料药杂质谱的步骤之前的几步，如果这些步骤包括以下2种情形时，也需要包括在工艺描述中：①需要对这些步骤进行精确控制，才能避免生成可能影响原料药杂质谱的杂质。②这些步骤的生产工艺里包括一个用来控制特定杂质的单元操作，否则会对原料药的杂质谱产生影响。起始原料合成工艺中通常会包括纯化操作，但是为了避免定义一个更靠前的上游化合物作为起始原料而引入的纯化步骤通常认为是不合适的。如果经上述评估后工艺描述只有少数化学转化步骤，为了确保有足够多的步骤在GMP下实施，减少污染风险，减少将来起始原料合成路线或供应商变更的风险，还需要：①
申请人在其起始原料论证中进行说明，通常最好在工艺描述部分增加一步或者多步反应来降低风险。②为降低由于起始原料上游的生产工艺改变而产生的杂质无法被检出或不能被适当清除的风险，申请人可以考虑其他方法来降低风险，如在所拟起始原料质量标准中应包括基于不同的理化分离和检测原理的分析方法，来检出较宽范围的可能杂质，并且为非特定杂质制订适当的可接受标准。此外，申请人应该在起始原料选择依据中详细说明在论证申报资料中的工艺描述是否充分时综合考虑了哪些因素，以确保合理降低风险。申请人应提供并论证所选起始原料的质量标准(其中包括检测项目、参考的分析方法以及适当的可接受标准)，将其作为控制策略的一部分。起始原料的质量标准应包括鉴别和纯度检测(如杂质控制)，并包括含量、特定／非特定杂质和总杂、残留溶剂、试剂、元素杂质和致突变杂质的可接受标准。所用的分析方法应经过适当的验证。检测项目和可接受标准应根据工艺认知和控制策略而定。质量标准的制定依据应包括后续步骤清除杂质能力及风险评估。如果起始原料不是市售化学品，应提交所选起始原料制备信息(如起始原料生产工艺的流程图，标明所有使用的试剂、催化剂和溶剂)，以帮助对起始原料的控制进行论证。此外，还应提交所拟起始原料中实际和潜在的杂质信息。如果使用市售化学品作为起始原料，申请人通常不需要对其合理性进行论证。但是，申请人应提供其基本信息(化学名、化学式和相对分子质量)、杂质谱信息，以及生产工艺的控制策略如何支持起始原料质量标准的信息。如果原料药生产商需要执行额外的纯化步骤来确保市售起始原料具有一致的质量，ICH Q11建议将该额外的精制步骤作为原料药生产工艺的一部分。ICH Q11的生命周期管理部分强化了ICH Q10中所述的管理职责，它适用于起始原料生命周期管理。
ICH Q11中并未对起始原料之前步骤的批准后变更进行明确说明，但是根据ICH Q1l描述的基于科学和基于风险的理念，应该评估批准后变更对起始原料之后
及之前工艺的影响。如应评估起始原料之前的变更对起始原料所产生的影响(如当前杂质和潜在的新杂质，包括潜在的致突变性杂质和元素杂质)，适当时还要评估对原料药产生的影响，并对控制策略进行评估(如起始原料质量标准的充分性，包括分析方法检出新杂质的能力)。应根据地区法规和指南要求，将起始原料的批准后变更报告给监管机构。
2、欧盟、美国对起始物料的最新要求EMA和欧洲药典委员会(EDQM)2个机构发布的相关技术文件，最早对欧盟关于化学合成原料药起始物料的选择进行了要求。随着ICH Q11的国际化，EMA针对申请人与审评员之间对起始物料选择频繁出现的分歧，于2014年9月发布了《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》，明确了起始物料的评估意见和要求，同时对ICH Q11关于起始物料的选择依据提供详细的解读。为了进一步统一申报资料的要求，2017
年7月，EMA发布了该文件的修订版，内容上变化不大，对注释2进行了修订，其中2014年版所提及的“如果所拟定的起始物料本身就是一种原料药，收载在欧洲药典各论中，且原料药生产商已证明欧洲药典质量标准适用于该起始物料，该起始物料持有有效的CEP(certificate of suitability to the monographsof the European pharmacopeia)证书，则是可以接受的。另一种情况是，该起始物料已经作为原料药被用于欧盟上市许可的制剂中，在申报资料中要提交上市许可仍处于有效状态的明确证据，以及起始物料在GMP下生产，符合已上市产品中所用原料药相同的质量标准。”已被删除。目前，最新版的文件已标注“No longer valid”标识。EMA于2016年11月发布了《活性物质化学部分指南》的新指南，该指南在通用技术文件(com．mon technical document，CTD)的基础上对原料药在欧洲注册的文件内容进行了补充，并且融人了ICHQ8～Q11的相关要求，提出了原料药的注册要求，同时也包含了对起始物料的要求。概括如下：①上市许可申请人应提出并证明哪种物质应作为起
始物料，如作为活性物质中的重要结构片段。②未分离的化合物被认为不适合作为起始物料。③应提交起始物料生产商的名称和地址。④为了评估起始物料及其质量标准的适用性，需要提交起始物料合成工艺的流程图(包括所用试剂、溶剂和催化剂的详细信息)。⑤起始物料应该是具有确定的化学性质和结构的物质。⑥应提交完整的质量标准，包括杂质限度。⑦应讨论起始物料中的所有种类杂质，如异构体杂质，在后续合成过程中保持不变或作为衍生物留存的可能性。适当时，此类杂质应在起始物料中通过验证的检验方法控制在合适的限度。⑧申请人应评估起始物料中出现的杂质在常规工艺条件下的去向情况，并为其建立可接受的限度。⑨如果在活性物质生产工艺中使用了任何动物源性物质(如由发酵、酶、氨基酸引入等)，则必须提供相关病毒安全性和／或TSE数据。FDA也陆续发布了多项指导原则明确起始物料的选择原则，而针对ICH Q11的起始物料的选择原则，2018年2月FDA发布了《Q11药物开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体)问＆答》的行业指南。对其进行了解读。从内容上可以看出FDA对于起始物料的选择原则与ICH基本一致。
3、国内对起始物料的最新要求2016年5月，原国家食品药品监督管理总局发布了“关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告(2016年第80号)"，公布了化学药品新注册分类申报资料要求(试行)。在新的申报资料要求中，对制备原料药的起始原料提出了以下明确要求：①提供起始原料的选择依据，对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中。应根据从源头开始全程控制药品质量的要求，选择合适的起始原料，起始原料的选择应符合ICH Q11及欧盟的相关技术要求。②对于外购的起始原料，为避免对原料药的质量引人不可控因素，需要提供起始原料生产商出具的制备工艺，并根据相关技术指导原则、技术要求对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应产生影响的杂质或可能引入终产品的杂质(如无机杂质、有机杂质、有
机溶剂等)在此基础上采用适当的(必要时经规范验证的)分析方法进行控制，根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的内控标准，并提供数批外购起始原料的质检报告与相关图谱等。③结合原料药的制备工艺要求、起始原料生产商提供的制备工艺和控制标准制定起始原料药的内控标准，说明内控标准(尤其是杂质限度与含量)的制定依据。④对外购的关键起始原料应制定供应商审计计划，并提供审计报告。明确提出以上要求的主要原因是：部分原料药生产企业没有充分认识到外购起始原料的生产过程控制体系与质量在保证原料药的质量中所起的重要作用；所选择的起始原料不合理；在GMP条件下的生产步骤过少；难以保证从源头开始全程控制药品的质量。80号文的发布表明我国对起始物料的信息提交也将采用国际统一的注册申报格式，这对提升我国药品研发水平、加强审评质量和监管力度、促进医药产业发展，健全和完善医药法规体系都具有十分重要的意义。
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制 发表时间：2020-01-03T14:04:48.230Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2019年第12期作者：马佳威李雅超何伟平傅鹏飞高铭豪 [导读] 从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。 杭州森泽医药科技有限公司 311401 【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。 【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制 原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。 1 起始物料对于化学合成原料药的影响 其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。 2 起始物料存在的问题 2.1 随意省略或缩减合成步骤 随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。这一措施会显著地降低起始物料工艺的受控程度，进而增加质量风险。 2.2 缺乏上游供应商监管 制药与化工企业从整体角度来看，其质量管理之间差距较大，主要体现在化工企业在生产实践过程中并不需建立质量管理体系，同时其所使用的一系列检验仪器对于审计追踪功能也未做出强制要求，这一状况便会使其难以追踪产品质量的根本原因。除此之外，一部分产品所采取的共线生产中，并未有效验证其生产设备清洁方法及其效果，因而可能会面临交叉污染，最终影响到多批次产品的质量。除此之外，若当起始物料的供应商为海外公司时，则会更加缺乏对于上游产品的质量监管力度。 2.3 缺乏充分研究 起始物料多为化工中间体，仅有少部分采用于专供药用定制产品，因而便导致大部分的起始物料仅仅只能符合化工行业的质量标准，远远低于制药行业的相关要求，一部分供应商对于起始物料所采用的检验方法缺乏科学性与可靠性。同时我国国内对于市售原料药的申报资料过程中的起始物料研究缺乏，加上国内外对于药品的注册法规存在一定差异，进而导致一部分的原料药缺乏严格的限制。 3 解决措施 3.1 科学合理应用先进技术与方法 先进技术：①信息管理技术。通过数据库技术构建一个完整数据库，按照类别登记所有的起始原料，根据起始物料名称等搜集相关资料，从而进行物料筛选，剔除不合格物料。②网络技术。应用网络技术可迅速传递起始物料的相关信息，从而实现起始物料的科学选择。先进方法：①经验累积法，采用起始物料选择经验进行选择与判断，将不合格物料进行剔除。②大数据分析法，通过大数据分析技术来检查物料的合格性。③对比分析法，以此来对不同物料的优劣性进行判断与选择。 3.2 增强上下游工艺沟通 原料药生产企业可根据起始物料合成工艺设计以及原料药质量研究等防伪来对内控标准予以科学合理的制定合理。对于起始物料的生产企业而言，其可通过原料药企业所反馈的起始物料质量水平对工艺参数进行适当地调整。通过上下游工艺的沟通来加强起始物料质量的控制，优化工艺，提高产品质量。 3.3 建立健全选择与控制制度 第一，责任制度。执行责任人签字追踪制度，也就是说对于起始物料选择及控制需由专人负责，物料交接时需由负责人签字，物料流转中所有经手人员均需签字，明确责任问题。第二，监督制度。通过监督制度来实现对物料选择与控制的动态化监督，避免过程疏漏，进而确保质量得以保证。 3.4 合理选用相关设备 第一，加强设备选择。明确设备的生产厂家、规格参数以及适用范围等相关资料，在生产实践中合理选择相关设备。第二，设备校准，测试时校准相关设备，以此来确保设备的标准型与规范性，进而提高设备可靠性。对于起始物料的选择与控制，通过设备作为支持可显著提升其控制质量，有效隔离不符合要求的起始物料，确保成品质量。 结束语 综上所述，在化学合成原料药的生产实践中起始物料质量具有至关重要的作用，因而对于起始物料选择及控制会直接影响到产品的最
最新版ema《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考》(中英文对照)2
2017年版ema《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求 思考》（中英文对照）2 续All the general principles above should be considered in selecting Starting Material(s), rather than strictly applying each general principle in isolation (see Example 4, Section 10.4). 在选择起始物料时，要考虑上述所有的通则，而不仅仅单独考虑严格适用某一个原则（参见例4，第10.4部分）。Explanatory note 6: 注释6Scientific reasoning with appropriate justification, considering the whole synthetic approach and control strategy, and incorporating all the various principles outlined above, should be used in order to justify the selection of the starting materials. Often, applicants/manufacturers will select just a few criteria and use them to justify starting material selection, e.g.: “Compound X is a well-characterised isolated material of defined chemical properties and structure, and constitutes a significant structural fragment of the active substance. Therefore it is selected as a starting material as per ICH Q11.” This line of argumentation is not comprehensive and therefore not acceptable. Control strategy alone is not a sufficient justification of a starting material. Equally, a long synthetic process will not necessarily compensate for a poor
化学药品起始物料选择法律依据
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据： 1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中 起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。 3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页 本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。 4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页： 对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准： （1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的； （2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）； 综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定： 1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。 2、如果起始原料为化工原料，其质量可能会随着生产工艺的变更而变化，不符合质量稳定可控的要求，注册申报需要进行三步以上的化学反应（具有药理活性的主体化学结构），以使申报企业能够对原料药的质量进行控制，达到质量稳定可控。 考虑因素：1、明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人，应预见与控制所有的质量风险。 2、对原料药质量的影响程度（如起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质
FDA对起始物料问答中文版-2018
对于原料药起始物料的选择原则早已不是新鲜话题，FDA、EMA 和 WHO 早已有相关的指南出台。似乎再讨论起始物料的问题有点 " 其实无聊 " 了。但我们知道，FDA、EMA 和 WHO 对于原料药起始物料选择原则的核心是 ICH Q11。其实对于ICH Q11 的透彻理解才是对原料药起始物料的真正理解。例如，为什么有时我们选择的含有原料药重要结构片段的化学品不能作为起始物料使用，ICH Q11 中提到重要结构片段的目的是什么？ICH Q11 例 4 中 "persist" 是如何理解和考虑？为确保在申报资料第 3.2.S.2.2 节的工艺描述中充分描述原料药的生产过程，在选择起始物料时应该考虑哪些因素？如何考虑起始物料的生命周期管理等问题似乎又突破了我们之前自以为是的认知深度。只有深入的理解，才能把握认知的精髓，才能在面对实践中的具体问题时做出正确的具体分析。 FDA 在 2018 年 2 月发布了《Q11 Development and Manufacture of Drug Substances ( Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities ) Questions and Answers》，本应是针对 ICH Q11 中的疑惑问题做以解答，但可能是由于其他方面的内容实在没有问题可提，使得本次问答变成了起始物料选择原则的专场表演。FDA 一如既往的生怕浪费写作才华的晦涩写法，使得理解起来保持持续烧脑感，笔者特意基于原文内容整理了其中的全部 16 个问答，希望读者能更加顺畅和愉快的理解其中的内容精髓。 Q 1. 在选择起始物料时，是否应符合 ICH Q11 第 5 节中所有的一般原则？( 是的 ) ●在选择起始物料时，申请人应考虑所有 ICH Q11 的一般原则和本指南中的说明，而不是仅仅选择其中部分原则来证明起始物料的选择合理性。 ●如果选择的起始物料不符合所有的一般原则，应说明所选起始物料合适的理由。 Q 2. ICH Q11 中描述的 " 起始物料 " 与 ICH Q7 中描述的 "API 起始物料 " 相同吗？ ( 是的 )
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨 摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。文章通过国外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。 关键词：原料药；起始物料；ICH 前言 起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成 部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。制定完整的起始物料选择的准则有助于规原料药的生产，提高原料药的质量。文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。 1 起始物料选择的重要性
ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。 2 国外对起始物料选择的基本要求 2.1 美国对起始物料选择的基本要求 根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。其二，申报资料必须包含加工起始物料的工厂地址，如果制造地址是在同一栋建筑进行生产搬迁，或是在制造地址发生的建筑活动则不需要重新申报，否则将根据此类变更进行重新
化学药品起始物料选择法律依据
实用标准文案 关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据： 1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中 起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。 3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页 本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。 4、2008年6月CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页： 对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准： （1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的； （2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）； 综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定： 1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。 2、如果起始原料为化工原料，其质量可能会随着生产工艺的变更而变化，不符合质量稳定可控的要求，注册申报需要进行三步以上的化学反应（具有药理活性的主体化学结构），以使申报企业能够对原料药的质量进行控制，达到质量稳定可控。 考虑因素：1、明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人，应预见与控制所有的质量风险。 2、对原料药质量的影响程度（如起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质的清除能力等）； 3、供应商的资质（应有完善的生产与质量控制体系）与良好的沟通合作（如工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究。） 4、Q11对起始原料的选择依据要求申请人应当对起始原料的合理性进行论证。包含：（1）分析方法检测起始原料中杂质的能力；（2）在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除；（3）每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。 精彩文档
API起始物料的选择和判断
30 Churchill Place ● Canary Wharf ● London E14 5EU ● United Kingdom 3 July 2017 EMA/CHMP/CVMP/QWP/826771/2016 Corr. 1Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) Reflection paper on the r equirements for s election and j ustification of s tarting m aterials for the m anufacture of c hemical a ctive s ubstances Agreed by CHMP/ CVMP Quality working party 11 July 2014 Adoption by CHMP September 2014 Adoption by CVMP September 2014 Reviewed by CHMP/ CVMP Quality working party 21 September 2016 Adoption by CHMP December 2016 Adoption by CVMP January 2016 Keywords Starting materials, active substance.
Introduction: This reflection paper aims to clarify some of the expectations of EU competent authorities arising from the guidance found in ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)1 regarding the information to be submitted in marketing authorisation dossiers to justify the selection of starting materials. Whilst ICH Q11 is not generally applicable to veterinary products, the principles outlined in this document should apply equally for active substances destined to treat both humans and animals. The document re-produces extracts from section 5 of ICH Q11 verbatim in black text, and provides subsequent commentary on EU expectations in the form of explanatory notes within grey-shaded boxes. It should be recognised that this document is not intended as a revision of ICH Q11, and rather as a reflection paper within the EU medicines regulatory network as prepared by the Quality Working Party (QWP). Problem statement: Disagreements between applicants and quality assessors on the suitability of proposed starting materials have become more frequent in recent times. This suggests that the current guidelines,1-3 intentionally high level to allow application to the wide range of chemical syntheses submitted to regulatory authorities, are open to interpretation. Furthermore, it is increasingly common for applicants to propose very short synthetic routes with complex custom-synthesized starting materials. Another trend is for some, or all, of the active substance manufacture to be outsourced to third parties. The use of external sources for any steps in a manufacturing process may lead to a higher degree of risk to quality of the active substance than would be expected were the full manufacturing process to be carried out by the applicant or a single active substance manufacturer alone. This document strives to expand on some of the points in ICH Q11 in order to harmonise opinions between assessors and clarify the requirements for applicants. Additionally, the information submitted by applicants or Active Substance Master File (ASMF) holders to justify the selection of starting materials and their proposed specifications is often insufficient to allow adequate assessment of suitability.4 A detailed description of the manufacturing process of the active substance is required, along with a flow chart of transformations employed to synthesize starting materials including all solvents, reagents, catalysts and processing aids used, in order to facilitate a proper assessment. Since steps deemed critical should be carried out under Good Manufacturing Practice (GMP), an appraisal of the criticality of all transformations in the full synthetic route on the quality of the active substance is needed. The description of the manufacturing process should be sufficiently detailed to demonstrate that the process and its associated control strategy will consistently provide active substance of satisfactory quality. Starting materials can only be justified once the criticality of all steps has been discussed. Often, starting materials are selected and then only subsequent steps are discussed. This is not sufficient. A scheme of synthetic steps carried out to synthesize the proposed non-commodity starting materials should be provided as part of the justification of starting material selection.
化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较
998 ［作者简介］王宏亮，男，博士后，主要从事药物化学研究。联系电话：（010）66930604－713， E-mail ：whl．pharmacy@gmail．com 。［通讯作者］陈震， 男，博士，主任药师，主要从事化学药品药学审评及审评管理工作。联系电话：（010）68585566－608，E-mail ：chenzh@cde．org．cn 。 化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较 王宏亮1，陈震 2 （1国家应急防控药物工程技术研究中心，军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850； 2国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038） ［摘要］起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。近20年来， 在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。随着ICH Q11指导原则的出台，ICH 地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。相比较而言，我国对此问题的认识尚显滞后。本文对美国、欧盟、 ICH 以及国内关于化学合成原料药起始物料的相关要求进行了综述，并对我国在起始物料的监管作用、选择原则、资料提交要求等方面存在的问题进行了分析，为进一步完善我国的相关要求提供参考。 ［关键词］原料药；起始物料；指导原则；技术要求 ［中图分类号］Ｒ95 ［文献标志码］C ［文章编号］1003－3734（2014）09－0998－06 Comparison of domestic and foreign related requirements of starting materials for synthetic drug substances WANG Hong-liang 1，CHEN Zhen 2 （1National Engineering Ｒesearch Center for Strategic Drugs ，Institute of Pharmacology and Toxicology ， Academy of Military Medical Sciences ，Beijing 100850，China ；2Center for Drug Evaluation ， China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ） ［Abstract ］The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance de-velopment．In the past 20years ，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration ，and gets attention quite all time．As the publication of ICH Q11guideline ，agreement on general selection princi-ples and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions．In comparison ，we are still lagging behind in the understanding of this topic．In this article ，we reviewed FDA ，EMA ，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances．Furthermore ，we analyzed our existing prob-lems focusing on the regulatory function ，selection principles ，and document submission requirements for starting materials．We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials． ［Key words ］drug substance ；starting material ；guideline ；technical requirements 在原料药相关指南中 ，“起始物料（starting ma-terial ）”和“原料药起始物料（API starting material ）”是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产 工艺实施GMP 的起点标志，但对于化学合成的原料 药而言二者是一致的 ［1－5］ 。ICH Q7对“起始物料”的定义包含了以下要素：①是用于生产某种原料药 并成为该原料药结构重要组成部分的原材料、中间体，或者其他原料药。②可以是商业来源的物料，通过合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可以由申请人自行生产。③通常具有明确的物理、化学性质和结构。 全球第一个涉及起始物料问题的指导原则由美
ICH Q11 原料药研发和生产问答
Q11实施工作组 原料药开发和生产问&答（关于起始物料的选择与依据） 当前版本 2016年10月13日
为了利于实施“Q11指导原则”，ICH Q11实施工作组开展了一系列问&答 ICH Q11 问&答 文件历史
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目录 前言 (5) 1.简介 (6) 2.范围 (6) 3.生产工艺开发 (6) 4.生产工艺与过程控制的描述 (6) 5.起始物料和源物质的选择 (6) 6.控制策略 (18) 7.工艺验证/评价 (18) 8. 采用通用技术文件（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的呈递 (18) 9.生命周期管理 (19)
前言 自ICH Q11指导原则定稿以来，世界范围内执行原料药研发和生产建议的经验已经提出请求，要求阐述起始材料的选择和依据。 本问&答（Q&A）文件旨在提供额外的阐述，并综合考虑起始材料的选择和依据以及上市许可申请和/或主文件中应提供的信息。Q&A文件的重点是化学实体原料药。 本Q&A文件的适用范围同ICH Q11。ICH Q11适用于ICH指导原则Q6A和Q6B的范围部分所定义的原料药，但在咨询合适的监管部门后，也可适用于其他类型的产品。ICH Q11不适用于药品开发临床研究阶段的申报内容。然而，ICH Q11中的开发原则和这个支持性Q&A文件是在临床研究阶段考虑的重点内容。 通常，已被监管机构接受的API起始材料（例如，用于授权药品）不需要根据ICH Q11总则或本Q＆A文件中的建议进行重新证明，除非对生产工艺或控制方法做了重大变更。然而，对某个生产商的工艺可接受的起始物料，对一个不同的生产商的工艺，如果该起始物料的选择不符合ICH Q11的要求，则可能会被视为不可接受。 Q&A 文件通篇使用的“申请人”应广泛地解释为上市许可持有人、申请人、药品生产商、和/或原料药生产商。起始物料应根据预期商业化工艺的工艺知识进行指定。应该强调的是，ICH Q11第5节中的所有总则内容和本Q&A文件中的阐述内容始终应该整体考虑，而不应单独应用单个原则或Q&A的阐述内容。
典型原料药车间的设计要点
典型原料药车间的设计要点 原料药GMP生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相应的原料药GMP生产指南中均明确指出：原料药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉尘的产生、保证清洁生产等。而国内《药品生产质量管理规范》（98修订版GMP）关于原料药精制、干燥、包装的生产做了详尽的规定，但对其前面的合成反应、分离等生产过程未做过多描述。因此这是目前对原料药车间设计应首要考虑的新要求。 1原料药车间的生产特点 原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁净性。 1.1高危险性 几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。 1.2高污染性、高毒害性 原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。 1.3生产环境的洁净性 原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气洁净度级别要求也不同，98修订版GMP中对此有严格的要求。 2原料药车间的设计要点 根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能降低生产过程中的高危险性，减少生产过程中的高污染性和高毒害性，保证车间生产环境的洁净性。主要体现如下：
起始原料的选择1
Title Drug Substance Starting Material Selection (002) MA对化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考 (009) EUROPEAN MEDICINES AGENCYSCIENCE MEDICINES HEALTH (023) 原料药合成工艺中复杂起始原料的质控要求 (037)
Drug Substance Starting Material Selection 原料药起始物料的选择 The authors review the current regulatory framework for the selection of drug substance starting materials. In addition, a proposal is discussed for a science- and risk-based approach for the submission of starting materials to global regulatory authorities to ensure patient safety while allowing the flexible economic manufacture of drug substances. 作者审核了原料药起始物料现有的法规框架，另外，讨论了基于科学和风险的方法来向全球性管理当局提交起始物料以保证患者的安全并允许原料药灵活经济生产的倡议。 Dec 2, 2008 By: Graham T. Illing, Robert J. Timko, Linda Billett Pharmaceutical Technology Volume 32, Issue 12, pp. 52-57 The term starting materialhas been adopted to indicate the point where regulatory change control andcurrent good manufacturing practices (CGMPs) are introduced into the synthesisof a drug substance. A typical example of a drug substance synthesis is shownin Figure 1. This generic scheme depicts four regulatory steps and variousquality control points (specifications). Figure 1: Schematic of regulatory drug substancesynthesis. Steps 1–4 involve a covalent bond formation. The regulatory stepsare disclosed in the Marketing Authorization Application and require regulatoryapproval for changes. Boxes in red have the greatest regulatory significance.Materials in bold text are usually given a comprehensive and robustspecification. Boxes in orange are synthetic intermediates, which can beisolated or remain in situ but are controlled using a more limitedspecification. (IMAGE SOURCE/GETTY IMAGES) Using a science- and risk-basedframework, this article reviews the regulatory guidelines in the United States(US Food and Drug Administration), European Union (European Medicines Agency,EMEA), and Japan (Ministry of Health, Labour, and Welfare, MHLW). In addition,the authors address the International Conference on Harmonization (ICH)guidelines that currently impact the selection of starting materials for newdrug substances for global registration. The discussion takes into account therecent guidance changes since the initial publication with the introduction ofICH Q8 Pharmaceutical Development and ICH Q9 Quality Risk Managementand the withdrawal of FDA's BACPAC I and drug substance ICH guidances (1–5). Guidance review ICH guidances. The definition of a starting material, as presentedin ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active PharmaceuticalIngredients, reflects the diverse source of potential starting materialsand notes that chemical properties and structure are normally defined (6). Thefocus is for field inspector use (CGMP) rather than marketing authorizationapplication (MAA) or new drug application (NDA) review. It defines what may beconsidered a starting material, rather than how to select the startingmaterials for a synthesis from, for example, the raw materials and theintermediates. A starting material can be defined as a raw material,intermediate, or a drug substance that is used in the production of a drugsubstance and that is incorporated as a significant structural fragment intothe structure of the drug substance. A starting material can be an article ofcommerce, a material purchased from one or more suppliers under contract orcommercial agreement, or produced in-house and is normally of defined chemicalproperties and structure.