病毒的致病机理
病毒的致病机理
从分子生物学水平分析，病毒致病特征与其他微生物的差异很大；但从整个机体或群体上研究，发现病毒感染的流行病学和发病机理与细菌感染有很多相似之处。
病毒侵入机体是否引起发病，取决于病毒的毒力和宿主的抵抗力（包括特异性和非特异性免疫因素），而且二者的相互作用受到外界各种因素的影响。
第一节病毒感染
病毒感染：指病毒侵入体内并在靶器官细胞中增殖，与机体发生相互作用的过程。
病毒性疾病：指感染后常因病毒种类、宿主状态不同而发生轻重不一的具有临床表现的疾病。有时虽发生病毒感染，但并不形成损伤或疾病。
一、病毒侵入机体的途径
二、病毒感染的类型
1、按有无临床症状，分为：
（1）隐性感染
病毒进入机体后不引起临床症状的感染，对组织和细胞的损伤不明显。
相关因素：病毒的性质、病毒的毒力弱、机体防御能力强
隐性感染虽不出现临床症状，但病毒仍可在体内增殖并向外界播散病毒，成为重要的传染源。
（2）显性感染
某些病毒(如新城疫病毒、犬细小病毒等)进入机体，可在宿主细胞内大量增殖，造成组织和细胞损伤，机体出现明显的临床症状。
2、依病毒在机体内滞留时间的长短，分为：
（1）急性感染
病毒侵入机体后，在细胞内增殖，经数日以至数周的潜伏期后突然发病。
在潜伏期内，病毒增殖到一定水平，造成靶细胞损伤，甚至死亡，从而导致组织器官的损伤和功能障碍，出现临床症状。宿主动员非特异性和特异性免疫因素清除病毒。特点是潜伏期短、发病急、病程数日至数周；病后常获得特异性免疫（因此，特异性抗体可作为受过感染的证据）
（2）持续性感染
病毒可长期持续存在于感染动物体内数月、数年，甚至数十年，一般不显示临床症状；或存在于体外培养的细胞中而不显示细胞病变。
持续性病毒感染有病毒和机体两方面的因素：机体免疫功能低下，无力完全清除病毒；病毒在免疫因子不能到达的部位生长；有些病毒可产生缺损型干扰颗粒（DIP）；某些病毒基因可整合道宿主细胞的基因组中；某些病毒无免疫原性(如朊病毒)，不产生免疫应答；某些病毒对免疫细胞亲嗜，使免疫功能发生障碍或消失。
持续性感染有下述4种类型：
①潜伏感染
经急性或隐性感染后，病毒基因组存在于一定组织或细胞内，但并不能产生感染性的病毒子。
在某些条件下病毒可被激活而急性发作，病毒仅在临床出现间歇性急性发作时才被检出。在非发作期，用一般常规方法不能分离出病毒。
②慢性感染
经显性或隐性感染后，病毒并未完全清除，可继续感染少部分细胞，也能使细胞死亡，但释放出的病毒只感染另一小部分细胞，因此不表现病症；病毒可持续存在于血液或组织中并不断排出体外，病程长达数月至数十年。
③慢发感染
病毒感染后潜伏期很长可达数月、数年甚至数十年之久。平时机体无症状，也分离不出病毒。一旦发病出现慢性进行性疾病，最终常为致死性感染。
④急性感染的迟发并发症
可在急性感染后1年或数年，发生致死性的疾病。如：犬瘟热→脑炎、猫全白细胞减少症→小脑综合征
兽医临床常见的具有持续性感染特性的病毒
疾病名称病毒分类持续感染方式持续部位
口蹄疫小RNA病毒科
口蹄疫病毒属
短期循环动物咽部
猪水疱病小RNA病毒科
肠道病毒属
短期循环
抵抗力强的病毒
动物咽部
牛瘟、犬瘟热、新城疫副粘病毒科短期循环动物咽部蓝舌病呼肠孤病毒科中间宿主，持续感染，先天性造血系统
环状病毒属感染
牛白血病反录病毒科
肿瘤病毒属
持续感染造血系统
猪瘟披膜病毒科
瘟病毒属
短期循环，持续感染，先天性
感染
造血系统
水疱性口膜炎狂犬病弹状病毒科
水疱病毒属
狂犬病毒属
未知造血系统
传染性鼻气管炎
伪狂犬病马立克氏病疱疹病毒科
短期循环，
持续感染
神经节
绵羊痘、山羊痘、疙瘩皮肤病痘病毒科
山羊痘病毒属
短期循环，
抵抗力强
神经节
非洲猪瘟非洲猪瘟病毒科
非洲猪瘟病毒属
短期循环，持续感染，中间宿
主
造血系统第二节病毒的致病机制
一、病毒感染引起细胞的变化
病毒对细胞的致病作用包括来自病毒的直接损伤和机体免疫病理应答两个方面。敏感的宿主细胞被病毒感染后，两者相互作用下可表现为：
①杀细胞性感染②稳定状态感染③细胞凋亡④包涵体的形成⑤病毒基因的整合与细胞的转化
1、病毒感染后的细胞变化
（1）杀细胞性感染
病毒在宿主易感细胞内增殖造成细胞损伤与死亡，这种感染称为杀细胞性感染。
（2）稳定状态感染
某些不具有杀细胞效应的病毒（多为有囊膜病毒）所引起的感染，称为稳定状态感染。
病毒对感染细胞的代谢以及溶酶体影响不是很大；成熟的病毒多以出芽方式释放，病程缓慢、病变轻微，细胞短时间内不会裂解和死亡；但细胞膜的受体可被破坏，并出现细胞融合及细胞表面产生新的抗原等。
①细胞融合：感染细胞与未感染细胞的胞浆膜发生融合，形成多核的巨细胞；可以使病毒从感染的细胞直接进入相邻的正常细胞，有利于病毒在细胞间的扩散。
②细胞膜出现新抗原：病毒在细胞内增殖过程中，将病毒基因编码的蛋白质插入细胞膜表面，导致细胞膜表面抗原的改变。有利于免疫细胞对感染细胞的识别，以及有利于进行病毒感染的诊断。
（3）细胞凋亡（cell apoptosis）
由于病毒感染，细胞通过自身的指令启动“自杀” 的一种生物学过程；也称为“程序性死亡”。总是在病毒子代产出之前自行死亡，是宿主细胞的重要防御机制；而由于病毒的杀细胞感染导致的死亡，总是发生在病毒复制完成之后。
（4）包涵体的形成
某些病毒感染细胞中，在普通光学显微镜下可见胞浆或胞核内出现嗜酸或嗜碱性染色、大小不同和数量不等的圆形或不规则的团块结构，称为“包涵体”，又称为“内基氏小体”(Negri body)。
包涵体的本质：可能是病毒颗粒的聚集体；也可能是病毒增殖留下的痕迹；也可能病毒感染引起的细胞反应物。
（5）病毒基因组的整合与细胞的转化
①某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因
组经反转录后产生的DNA，结合至细胞染色体中，称为整合。
②整合作用可使细胞遗传性状发生改变，即转化。转化的
细胞可发生生长、分裂失控，导致肿瘤的发生。
2、细胞病变效应
病毒在细胞内增殖引起细胞变性、死亡裂解等细胞损伤，
称为病毒的细胞病变效应（Cytopathic Effect，CPE）。
对某种病毒来讲，其CPE特征常比较稳定；即使在不同的
细胞，CPE也很相似。并不是所有的病毒都产生CPE。病毒如
能产生CPE，则产生CPE的能力与病毒毒力相关。
（1）常见的CPE
①细胞折光性↑，变圆○，局部→全层，死亡脱落，如：肠道病毒。
②细胞聚集成丛，似葡萄串状，细胞间常有细丝状间桥连接，细胞变圆或膨大，如：腺病毒。
③细胞融合形成多核的巨细胞，称为“合胞体”，如副粘、牛白血病病毒等。
④胞浆内有空泡形成，如：猴病毒SV40、呼肠孤病毒等。
（2）产生CPE的机制
①病毒的早期蛋白影响宿主细胞大分子的合成；②病毒蛋白（如衣壳蛋白）的毒性作用；
③引起细胞内溶酶体膜破裂，导致细胞自溶；④病毒对细胞器造成损伤；
⑤某些病毒的溶血素引起细胞溶解；⑥免疫病理损伤。
二、病毒感染引起的机体变化
1、组织器官的损伤及组织器官的亲嗜性
在大多数情况下，病毒对细胞的杀伤作用可导致组织和器官的损伤和功能障碍。
病毒对机体组织的致病作用是有选择性的。例如：流感病毒和鼻病毒对呼吸道粘膜有亲嗜性；天花病毒和疱疹病毒对皮肤粘膜细胞有亲嗜性；脑炎病毒和脊髓灰质炎病毒则对神经组织具有亲嗜性。
2、免疫病理损伤
（1）体液免疫病理作用
许多病毒（如狂犬病病毒、流感病毒等有囊膜病毒）侵入细胞后，能诱发细胞表面出现新抗原。这种抗原与特异性抗体结合后，在补体参与下可引起细胞的破坏。
（2）细胞免疫病理作用
细胞免疫在抗病毒感染方面发挥重要作用；但是特异性Tc细胞可同时损伤因病毒感染而出现新抗原的靶细胞；病毒蛋白也可因与宿主细胞的某些蛋白间存在共同抗原性而导致自身免疫应答。
（3）综上所述，病毒感染早期所致细胞损伤主要是病毒引起，病毒感染后期的机体炎症和损伤则由复杂的免疫病理反应引起。因此，对于可引起免疫病理损伤的病毒，在临床上一般不宜使用免疫功能增强剂治疗这类疾病。
3、病毒感染对免疫系统的影响
（1）引起的免疫抑制，如禽白血病病毒、马立克氏病病毒、传染性法氏囊病病毒、传染性贫血病毒。
（2）对免疫活性细胞的杀伤，如HIV对Th细胞具有强的亲和性和杀伤性。
（3）引起自身免疫性疾病，主要是细胞内隐蔽抗原暴露或病毒感染细胞出现新抗原，这些细胞可成为靶细胞而受到免疫细胞和免疫因子的作用，从而发生自身免疫性疾病。
病毒的致病机理
病毒的致病机理 从分子生物学水平分析，病毒致病特征与其他微生物的差异很大；但从整个机体或群体上研究，发现病毒感染的流行病学和发病机理与细菌感染有很多相似之处。 病毒侵入机体是否引起发病，取决于病毒的毒力和宿主的抵抗力（包括特异性和非特异性免疫因素），而且二者的相互作用受到外界各种因素的影响。 第一节病毒感染 病毒感染：指病毒侵入体内并在靶器官细胞中增殖，与机体发生相互作用的过程。 病毒性疾病：指感染后常因病毒种类、宿主状态不同而发生轻重不一的具有临床表现的疾病。有时虽发生病毒感染，但并不形成损伤或疾病。 一、病毒侵入机体的途径 二、病毒感染的类型 1、按有无临床症状，分为： （1）隐性感染 病毒进入机体后不引起临床症状的感染，对组织和细胞的损伤不明显。 相关因素：病毒的性质、病毒的毒力弱、机体防御能力强 隐性感染虽不出现临床症状，但病毒仍可在体内增殖并向外界播散病毒，成为重要的传染源。 （2）显性感染 某些病毒(如新城疫病毒、犬细小病毒等)进入机体，可在宿主细胞内大量增殖，造成组织和细胞损伤，机体出现明显的临床症状。 2、依病毒在机体内滞留时间的长短，分为： （1）急性感染
病毒侵入机体后，在细胞内增殖，经数日以至数周的潜伏期后突然发病。 在潜伏期内，病毒增殖到一定水平，造成靶细胞损伤，甚至死亡，从而导致组织器官的损伤和功能障碍，出现临床症状。宿主动员非特异性和特异性免疫因素清除病毒。特点是潜伏期短、发病急、病程数日至数周；病后常获得特异性免疫（因此，特异性抗体可作为受过感染的证据） （2）持续性感染 病毒可长期持续存在于感染动物体内数月、数年，甚至数十年，一般不显示临床症状；或存在于体外培养的细胞中而不显示细胞病变。 持续性病毒感染有病毒和机体两方面的因素：机体免疫功能低下，无力完全清除病毒；病毒在免疫因子不能到达的部位生长；有些病毒可产生缺损型干扰颗粒（DIP）；某些病毒基因可整合道宿主细胞的基因组中；某些病毒无免疫原性(如朊病毒)，不产生免疫应答；某些病毒对免疫细胞亲嗜，使免疫功能发生障碍或消失。 持续性感染有下述4种类型： ①潜伏感染 经急性或隐性感染后，病毒基因组存在于一定组织或细胞内，但并不能产生感染性的病毒子。 在某些条件下病毒可被激活而急性发作，病毒仅在临床出现间歇性急性发作时才被检出。在非发作期，用一般常规方法不能分离出病毒。 ②慢性感染 经显性或隐性感染后，病毒并未完全清除，可继续感染少部分细胞，也能使细胞死亡，但释放出的病毒只感染另一小部分细胞，因此不表现病症；病毒可持续存在于血液或组织中并不断排出体外，病程长达数月至数十年。 ③慢发感染 病毒感染后潜伏期很长可达数月、数年甚至数十年之久。平时机体无症状，也分离不出病毒。一旦发病出现慢性进行性疾病，最终常为致死性感染。 ④急性感染的迟发并发症 可在急性感染后1年或数年，发生致死性的疾病。如：犬瘟热→脑炎、猫全白细胞减少症→小脑综合征 兽医临床常见的具有持续性感染特性的病毒 疾病名称病毒分类持续感染方式持续部位 口蹄疫小RNA病毒科 口蹄疫病毒属 短期循环动物咽部 猪水疱病小RNA病毒科 肠道病毒属 短期循环 抵抗力强的病毒 动物咽部 牛瘟、犬瘟热、新城疫副粘病毒科短期循环动物咽部蓝舌病呼肠孤病毒科中间宿主，持续感染，先天性造血系统
乙肝病毒特性与致病机理研究进展
https://www.360docs.net/doc/ff17139496.html, 乙肝病毒特性与致病机理研究进展 王晓冬，王峰，吕月蒙，李强，张国峰，孙涛，贾亚雄 甘肃农业大学生命科学技术学院，甘肃兰州（730070） E-mail ：wangxiaodong505@https://www.360docs.net/doc/ff17139496.html, 摘要：乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)是引起中国及东南亚一带病毒性肝炎的主要病原之一，有半数以上HBV 感染的患者将会发展为慢性肝炎(Chronic Hepatitis, CH)、肝硬化(Liver Cirrhosis, LC)，甚至肝细胞性1fl 癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC )，常被形象的称之为“慢性肝病三步曲”。新近有多项研究表明活化的T 细胞反应可能在HBV 感染的慢性化和肝细胞损伤过程中起重要作用。CD4+Th 细胞可分为Thl 和Th2细胞，分别介导两种不同的免疫学效应。Thl 细胞主要分泌IL-2, IFN- X 和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子，参与细胞免疫应答;Th2细胞主要分泌IL-4, IL-5, IL-6和IL-10等细胞因子，参与体液免疫应答;Thl/Th2的平衡决定了免疫应答的有效性和安全性。Thl 与Th2之间存在相互制约或促进左右，细胞因子组成一个复杂的分子网络，参与调节炎症反应以及器官功能的自我稳定。 关键词：细胞因子，乙型肝炎病毒，细胞毒性T 淋巴细胞 1.引言 乙型病毒性肝炎（hepatitis B, HB ）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV ）引起的。HBV 的感染不仅可以导致急、慢性病毒性肝炎和重性肝炎，而且还与肝硬化（liver cirrhosis, LC ）和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生、发展密切相关。20﹪的慢性乙肝患者将发展成为肝硬化，HBV 慢性感染的人罹患HCC 的危险性是正常人的100倍。HBV 感染呈世界性分布，其中西欧、北美、澳大利亚为低流行区，乙性肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg ）携带率在2﹪以下；东欧、日本、南美、北美和地中海国家为中流行区；中国、东南亚与南非为高流行区（HBsAg 携带率10﹪左右）。全世界共有约3.5亿人为HBsAg 慢性携带者，其中3/4在亚洲。HBV 感染导致全球每年50～120万人死亡，其中死于HCC 的约占32万。我国是HBV 感染的高发区，约60﹪的人群感染过HBV ，10﹪的人群为携带者，多达1.2亿。现有乙型肝炎患者约为1200万，年发病率为158/10万[1-4]。随着HBV 疫苗在1982年的问世，HBV 感染率大大降低，抗病毒药物的出现也使乙型肝炎的治疗取得了一定的进展。但是，乙型肝炎的现状仍然不容乐观，现有乙型肝炎患者及带毒者数量庞大，面临发展为肝硬化和肝癌的危险，不幸的是，到目前为止，还没有针对HBV 的特效药物。因此，乙型肝炎的治疗至少在今后50年内仍然是一个严重的问题，寻找更有效的治疗途径是医学研究的重大课题。 2.HBV 的生物学特性 2.1 HBV 的生物学分类 1986年国际病毒革命委员会正式将人类HBV 划归为一个新的病毒科——嗜肝DNA 病毒科（Hepadnaviridae ）的成员。该科病毒成员除了人HBV 外还有：（1）东方土拨鼠肝炎病毒（GHV ），1978年在美国新泽西州和马里兰州等地的野生土拨鼠发现该病毒。东方土拨鼠肝炎和肝癌的发病率较高；（2）地松鼠肝炎病毒（GHV ），是1980年在美国南加州的地松鼠中发现的；（3）鸭乙型肝炎病毒（DHBV ），1981年在我国江苏省启东县肝癌高发区分
朊病毒
生命科学学院11级生物工程 C01114013 宋强微生物学 朊病毒综述 一、朊病毒的发现 早在300年前，人们已经注意到在绵羊和山羊身上患的“羊搔痒症”。其症状表现为：丧失协调性、站立不稳、烦躁不安、奇痒难熬，直至瘫痪死亡。20世纪60年代，英国生物学家阿尔卑斯用放射处理破坏DNA和RNA后，其组织仍具感染性，因而认为“羊搔痒症”的致病因子并非核酸，而可能是蛋白质。由于这种推断不符合当时的一般认识，也缺乏有力的实验支持，因而没有得到认同，甚至被视为异端邪说。1947年发现水貂脑软化病，其症状与“羊搔症症”相似。以后又陆续发现了马鹿和鹿的慢性消瘦病（萎缩病）、猫的海绵状脑病。最为震惊的当首推1996年春天“疯牛病”在英国以至于全世界引起的一场空前的恐慌，甚至引发了政治与经济的动荡，一时间人们“谈牛色变”。1997年，诺贝尔生理医学奖授予了美国生物化学家斯坦利·普鲁辛纳（Stanley B.P Prusiner），因为他发现了一种新型的生物——朊病毒（Piron）。“朊病毒”最早是由美国加州大学Prusiner等提出的，在此之前，它曾经有许多不同的名称，如非寻常病毒、慢病毒、传染性大脑样变等，多年来的大量实验研究表明，它是一组至今不能查到任何核酸，对各种理化作用具有很强抵抗力，传染性极强，分子量在2.7万～3万的蛋白质颗粒，它是能在人和动物中引起可传染性脑病（TSE）的一个特殊的病因。 二、朊病毒的概念 1982年stanly B1prusiner等提出蛋白质感染颗粒（pro teinaceous infectious particles，prion）假说，提出了朊病毒（prion）的概念，他给朊病毒所下的定义是：朊病毒是不被大多数修饰核酸的方法灭活的蛋白质传染性颗粒（proteinaceous infectious particle；缩写为prion，今的朊病毒假说是唯蛋白质说，认为朊病毒是一种蛋白质，不含核酸，分子量33kD~35kD，抗蛋白酶的PrPSc是其唯一（或主要）成分；它是宿主PrP基因编码的蛋白PrPC经翻译后修饰构象改变形成，在朊病毒病病理发生中起主导作用，其复制和分离物（或毒株）的不同特性都由其自身和宿主PrPC相互作用决定，而不依赖于任何核酸。
病毒的致病机制
病毒的致病机制 （一）病毒对细胞的致病作用。主要包括病毒及其衍生物对细胞的直接损伤和机体免疫病理反应。 1.溶细胞作用：病毒在宿主细胞内增殖成熟后，短时间内释放大量子代病毒造 成细胞破坏而死亡。主要机制包括阻断细胞大分子合成（由病毒编码的早期蛋白，通过各种途径抑制、阻断细胞核酸或蛋白质合成），损伤细胞器（包括细胞核、内质网、线粒体等，常使细胞出现浑浊、肿胀、圆缩等改变），改变溶酶体结构和通透性（可导致细胞自溶），引起细胞膜抗原改变（造成细胞融合或引起免疫性细胞损伤），产生毒性蛋白伤害细胞。 2.稳定状态感染：指有的病毒在宿主细胞内增殖过程中，对细胞代谢、溶酶体 膜影响不大，并且以出芽方式释放病毒，过程缓慢、病变较轻，段时间不会引起细胞溶解和死亡。但细胞稳定状态感染常造成细胞膜成分改变和细胞膜受体的破坏，经病毒长期增殖、多次释放后，细胞最终仍会因能量和营养物质消耗殆尽而亡。 3.细胞凋亡：某些病毒感染细胞后（如腺病毒、HPV和HIV等），病毒可直接 或由病毒编码的蛋白因子的间接作用，诱发细胞凋亡。 4.病毒基因组的整合：病毒遗传物质核酸可全部或部分整合入细胞DNA中， 造成宿主细胞基因组的损伤。有的病毒整合的DNA片段可造成染色体整合处基因的失活和附近基因的激活等现象。有的整合病毒基因可表达出对细胞有特殊作用的蛋白质造成一定的影响。 5.细胞的增生和转化：少数病毒感染细胞后不会抑制宿主细胞DNA的合成， 反而促进细胞DNA的合成，并使细胞形态发生变化，失去细胞间接触性抑制而成堆生长。部分细胞可转化为肿瘤细胞。
6.包涵体的形成：细胞被感染后，在胞浆或细胞核出现光镜下可见的斑块状结 构。这些包涵体由病毒颗粒或未装配的病毒成分组成或是病毒增殖留下的细胞反应痕迹。包涵体可破坏细胞的正常结构和功能，有时引起细胞死亡。（二）病毒对机体的致病作用 1.病毒对组织器官的亲嗜性和组织器官的损伤：病毒性感染具有宿主种属特异 性和组织嗜性，而这种特性由细胞膜上的病毒受体的特异性决定。病毒的细胞、组织和器官亲嗜性造成了病毒对特异组织器官的损伤，形成临床上不同系统疾病。 2.免疫病理损伤：病毒抗原以及感染细胞后产生的自身抗原会导致机体的变态 反应和炎症反应。 ①.体液免疫病理作用：许多病毒能诱发细胞表面出现新抗原，当特异性抗 体与这些抗原结合后，在补体参与下引起细胞破坏。有的病毒抗原与相应抗体结合形成免疫复合物，可长期存在于血液中，当这种免疫复合物沉积在某些器官组织的膜表面时，激活补体引起III型变态反应，造成局部损伤和炎症。 ②.细胞免疫病理作用：细胞免疫在其发挥抗病毒感染同时，特异性细胞毒 性T细胞液对病毒感染细胞造成损伤。病毒蛋白因与宿主细胞蛋白之间存在共同抗原性而导致自身免疫应答（即自体免疫疾病）。 3.病毒对免疫系统的致病作用： ①.病毒感染引起免疫抑制：许多病毒感染可引起机体免疫应答降低或暂时 性免疫抑制。这种免疫抑制使病毒性疾病加重、持续，并可能使疾病进程复杂化。原因可能为病毒直接侵犯免疫细胞。
朊病毒简介
朊病毒简介 朊病毒（Prion），又称“普里昂”或蛋白质侵染子，是一种可以引起同种或异种蛋白质构象改变而致病或功能改变的蛋白质。最常见的是引起传染性海绵样脑病(疯牛病)的蛋白质。“朊病毒”最早是由布鲁希纳等提出的，在此之前，它曾经有许多不同的名称，非寻常病毒、慢病毒，传染性大脑样变等。 早在300年前，人们已经注意到在绵羊和山羊身上患的“羊瘙痒症”。20世纪60年代，生物学家阿尔卑斯破坏其DNA和RNA后，其仍具感染性。1947年水貂脑软化病，其症状与“羊瘙痒病”相似。最为震惊的是1996年“疯牛病”，在英国引起的一场空前的恐慌，一时间人们“谈牛色变”。 多年来人们一直认为它是一种不能查到任何核酸，对各种理化作用有很强抵抗力，传染性极强，分子量在2.7万~3万的蛋白质颗粒，但近来又有研究报道，朊病毒含有微量核酸。它是能在人和动物中引起可传染性脑病（TSE）的一个特殊原因。 朊病毒与真病毒存在一些主要区别：阮病毒呈淀粉样颗粒状，无免疫原性，无核酸成分，由宿主细胞内的基因编码，抗逆性强、能耐杀菌剂和高温。 朊病毒的致病机理是1982年普鲁宰纳提出的朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”，以后魏斯曼等人对其逐步完善。其要点如下：1.朊病毒蛋白有两种构象：细胞型（正常型PrPc）和瘙痒型（致病型PrPsc）。两者的主要区别在于其空间构象上的差异。PrPc仅存在a螺旋，而PrPsc有多个β折叠存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解；2.PrPsc可胁迫PrPc转化为PrPsc，实现自我复制，并产生病理效应；3.基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构不稳定，至一定量时产生自发性转化，β片层增加，最终变为PrPsc型，并通过多米诺效应倍增致病。 朊病毒致病如此强，其传播途径也是多样的，主要通过以下几种途径传播：1.食用动物肉骨粉饲料、牛骨粉汤；2.医源性感染：如使用脑垂体生长激素、促性腺激素和硬脑膜移植、角膜移植、输血等；3、朊病毒存在变异和跨种族感染，主要为牛、羊等反刍动物；4、朊病毒可感染多个器官，已知的主要为脑髓。故预防难度大，人畜一旦发病，6个月至1年全部死亡，100%的死亡率。其预防措施主要是：一是堵漏洞，严把海关进出口国门，严禁从疯牛病疫区进口动物源性饲料、生物制品和与牛相关制品；二是查内源，加强对本土羊瘙痒病的筛查，监测疯牛病，预防医源感染；三是强基础，加强对朊病毒发病机理、传染途径、灭活消毒手段的研究。 虽然朊病毒如此凶狠残暴，但其发现也给我们带来了许多有用的方面。如： 1.“中心法则”认为DNA复制是“自我复制”，即DNA~DNA，而朊病毒是PrP→PrP，是为“其他复制”。这对遗传学理论有一定的补充作用。 2.丰富生物学有关领域内容；对病理学、分子生物学、分子病毒学、分子遗
阮病毒的研究
朊病毒的研究 朊病毒又称蛋白质侵染因子、毒朊或感染性蛋白质，是一类能侵染动物并在宿主细胞内复制的小分子无免疫性疏水蛋白质。朊是蛋白质的旧称，朊病毒意思就是蛋白质病毒，朊病毒（prion virus）严格来说不是病毒，是一类不含核酸而仅由蛋白质构成的可自我复制并具感染性的因子。（严格来说，朊病毒由于没有DNA或RNA，并不能进行自我复制。它的复制方式是：朊病毒（SC型PrP型蛋白）接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白，导致C型的变成了SC型。）朊病毒是一类能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变的传染性的病变因子，美国生物学家斯垣利·普鲁辛纳Prusiner认为它是一种蛋白质侵染颗粒。 朊病毒的发现，提示在传统的传染病病原微生物及寄生虫之外，又增加了一种全新类型的病原因子，因其构造极为特殊，所以其生物学位置还未确定。 朊病毒与常规病毒一样，有可滤过性、传染性、致病性、对宿主范围的特异性，但它比已知的最小的常规病毒还小得多（约30～50nm）；电镜下观察不到病毒粒子的结构，且不呈现免疫效应，不诱发干扰素产生，也不受干扰作用。朊病毒对人类最大的威胁是可以导致人类和家畜患中枢神经系统退化性病变，最终不治而亡。因此世界卫生组织将朊病毒病和艾滋病并立为世纪之交危害人体健康的顽疾。 动物传播史 早在三百年前，人类在绵羊和小山羊中首次发现了感染朊病毒病的患病动物。因患病动物的奇痒难熬，常在粗糙的树干和石头表面不停摩擦，以致身上的毛都被磨脱，而被称为“羊瘙痒症”。该病广泛传播于欧洲和澳洲，潜伏期为18到26个月，患病动物兴奋、丧失协调性、站立不稳、瘙痒、瘫痪直至死亡。后来又相继发现了传染性水貂脑软化病、马鹿和鹿的慢性消瘦病、猫的海绵状脑病等等。经病理性研究表明，这些病都侵犯动物中枢神经系统，随病程进展，在神经元树突和细胞本身，特别是在小脑区星形细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化，星形细胞胶质增生，灰质中出现海绵状病变。这些病均以潜伏期长、病程缓慢、进行性脑功能紊乱、无缓解康复、终至死亡为主要特征。 朊病毒的发现 20世纪60年代，英国生物学家阿尔卑斯用放射处理破坏患“羊瘙痒症”动物的DNA和RNA后，其组织仍具感染性，因而认为“羊瘙痒症”的致病因子并非核酸，而可能是蛋白质。由于这种推断不符合当时的一般认识，也缺乏有力的实验支持，因而没有得到认同，甚至被视为异端邪说。1947年发现水貂脑软化病，其症状与“羊搔痒症”相似。以后又陆续发现了马鹿和鹿的慢性消瘦病（萎缩病）、猫的海绵状脑病。最为震惊的当首推1996年春天“疯牛病”在英国以至于全世界引起的一场空前的恐慌，甚至引发了政治与经济的动荡，一时间人们“谈牛色变”。1997年，诺贝尔生理医学奖授予了美国生物化学家斯坦利·普鲁辛纳Stanley B.P Prusiner，因为他于1982年发现了一种新型的生物——朊病毒Prion。“朊病毒”最早是由美国加州大学旧金山分校动物病毒学家Prusiner等提出的，在此之前，它曾经有许多不同的名称，如非寻常病毒、慢病毒、传染性大脑样变等。多年来的
禽流感病毒致病机制的研究进展
文献综述 禽流感病毒致病机制的研究进展 摘要：禽流感对畜禽养殖业造成巨大经济损失，并对人类健康造成威胁，已成为各国公共卫生关注的人畜共患病。本文从禽流感病毒（Avian Influenza Virus.AIV）的分子学特性，跨越种属的传播机制以及各基因组份与致病性的作用等方面进行简述。 关键词：禽流感病毒；传播机制；致病机制 １前言 禽流感（Avian Influenza.AI）是由正粘病毒科A型流感病毒（Avian Influenza Virus. AIV）引起的禽类急性传染病，被世界动物卫生组织和我国《家畜家禽防疫条例》列为A类烈性传染病。禽流感病毒根据其核蛋白（NP）和基质蛋白（M1）抗原性及其基因特性的不同可划分为A、B、C型。其中A型流感病毒感染范围最广、危害最大，常以流行性的形式出现，并能引起世界性人流感的大流行。A型流感病毒也可以从各种动物体中分离到，例如人、猪、马、海洋哺乳动物、猫、狗和鸟类等[1]。根据对鸡致病性的不同，AIV可以分为高致病性禽流感（Highly Pathogenic Avian Influenza.HPAI）和低致病性禽流感（Low Pathogenic Avian Influenza.LPAI）。高致病性AIV由于其传染性极强，可引起家禽全身性感染，造成多个组织器官严重病理损伤，致死率达100%，其感染禽类达88种，主要是鸡、鸭、鹅，除此之外，还可感染猪、猫、狗、老虎等哺乳动物和人类，是一种人畜共患病，对各国的公共卫生构成严重的危害[2]。近年来不断增加的H5N1亚型禽流感病毒（AIV）直接感染人、致人死亡的事件不断增加。本文对禽流感病毒致病机制的研究进展综述如下，以期提高人们对公共卫生学意义上禽流感防控紧迫性的认识。 ２AIV生物学特征 流感病毒属正黏病毒科，是一种呈球形或杆状、有包膜的单股负链RNA病毒，其基因组分为8个节段，编码血凝素（hemagglutinin, HA)），神经酰胺酶（neuraminidase, NA），基质蛋白（matrix protein,M）M1和离子通道M2，非结构（nonstructrual,NS）蛋白NS1和NS2，核蛋白（nucleo protein,NP）以及三个聚合酶PB1、PB2（polymerase basic1, 2）和PA（polymerase acidic）以及新发现的与有道细胞凋亡有关的PB1-F2蛋白[3]等10种蛋白。根据核蛋白和基质蛋白的抗原性不同，流感病毒被分为甲型、乙型和丙型，AIV 属于甲型流感病毒。甲型和乙型流感病毒的主要抗原表位位于跨膜糖蛋白HA和NA，根据这些糖蛋白抗原性的差异，甲型流感病毒可分为16个H亚型（H1- H16）和9个N
朊病毒的结构与性质
的中枢神经系统。病理研究表明，随着阮病毒的侵入、复制，在神经元树突和细胞本身，尤其是小脑星状细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化，星状细胞胶质增生，灰质中出现海绵状病变。朊病毒病属慢病毒性感染，皆以潜伏期长，病程缓慢，进行性脑功能紊乱，无缓解康复，终至死亡为特征。 朊病毒对于人类而言，朊病毒病的传染有两种方式。其一为遗传性的，即家族性朊病毒传染；其二为医源性的，如角膜移植、脑电图电极的植入、不慎使用污染的外科器械以及注射取自人垂体的生长激素等。至于人和动物是否有传染，目前尚无定论。但有消息说，英国已有两位拥有“疯牛病”牛的农场主死于克—雅氏综合症，预示着人和动物间有相互传染的可能性，这有待于科学家的进一步研究证实。由于朊病毒病目前尚无有效的治疗方法，因此只能积极预防。其方法主要有： ①消灭已知的感染牲口，对病人进行适当的隔离 ②禁止食用污染的食物，对神经外科的操作及器械进行消毒要严格规范化，对角膜及硬脑膜的移植要排除供者患病的可能 ③对有家庭性疾病的家属更应注意防止其接触该病。 最引起当今科学家兴趣和关注的是朊病毒的复制机理。由于朊病毒是一种只含有蛋白质而不含核酸的分子生物并且只能在寄生宿主细胞内生存。因此，合成朊病毒所需的信息，有可能是存在于寄主细胞之中的，而朊病毒的作用，仅在于激活在寄主细胞中为朊病毒的编码的基因，使得朊病毒得以复制繁殖。 几年前，疯牛病肆虐欧陆，朊病毒成为肆虐的元凶，一时为大家所关注，但朊病毒到底是什么？到底它的出现是否对遗传学上的“中心法则”构成了挑战呢？
我们先从1982年普鲁宰纳提出的朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”说起，以后魏斯曼等人对其逐步完善。其要点如下：①朊病毒蛋白有两种构象：细胞型（正常型PrPc）和搔痒型（致病型PrPsc）。两者的主要区别在于其空间构象上的差异。PrPc仅存在α螺旋，而PrPsc有多个β折叠存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解；②Prpsc可胁迫PrPc转化为Prpsc，实现自我复制，并产生病理效应；③基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构不稳定，至一定量时产生自发性转化，β片层增加，最终变为Prpsc型，并通过多米诺效应倍增致病。 从这一假说我们可以知道：1、朊病毒是蛋白质，没有通常我们认为是遗传物质的DNA、RNA等成分；2、与朊病毒相对应的是具有正常功能的蛋白质，即朊病毒是正常功能的蛋白质空间结构变异所形成。 由于朊病毒并没有属于自己的遗传信息，那么它遗传信息的必然来源于他的“宿主”的细胞核。因此，朊病毒其实是“宿主”自身的遗传信息编码所形成的。编码朊病毒的遗传信息，至少在细胞核的染色体基因中是相同的，只是在多肽链形成后，还要经过一系列的修饰过程，一种可能是这些修饰过程中的一些过程出现错误，导致正常的蛋白质空间结构变异为异常的结构。第二种可能是这一修饰过程也没有出现错误，而是在正常的蛋白质形成后，由于外界因素导致了正常蛋白质的变异，使之成为所谓的“朊病毒”。 另一种学说认为朊病毒的蛋白质能为自己编码遗传信息。这种假说与传统的分子生物学中的“中心法则”是相违背的，因为朊病毒没有核酸。于是人们假设朊病毒的复制可能的方法，一认为是通过逆转译过程产生为朊病毒编码的
朊病毒的致病机理及其检测
食品微生物学进展课程论文 题目：朊病毒的致病机理及其检测 姓名：费鹏学号26 专业：粮食、油脂和植物蛋白工程 指导教师：陈福生职称教授 中国·武汉 二○一二年一月 朊病毒的致病机理及其检测 摘要：朊病毒病是人和动物的一种致死性的神经系统退行性疾病，主要包括羊骚痒病，疯牛病，以及人的克—雅氏综合症。其致病因子被认为是一种由正常细胞PrP蛋白经非正常折叠所形成的蛋白质（PrPsc）。本文对其理化性状、致病机理以及检测方法加以综述。 关键词：朊病毒；羊骚痒病；疯牛病；克—雅氏综合症；致病机理；Abstract：Prion diseases is a family of fatal neurodegenerative disorders in both huma -ns and animals,including scrapie in sheep,Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) in cattle and
Creutzfeld-Jakob Disease(CJD) in human.The pathogenic factor of these diseases is thought to be a abnormal isoform protein(PrP Sc) of a normal cellular protei -n-PrP C. In this review the present knowledge concerning the physico-chemical featur -es of prion, prion pathogenesis as well as detection method is presented. Keywords: prion; scrapie; BSE; CJD; pathogenesis; 朊病毒,也称为朊粒，是一种只有蛋白质而没有核酸的传染因子。它是动物和人传染性海绵状脑病（Transmissible Spongiform Encephloathy, TSE）的主要致病因子。1982年Prusiner提出“唯蛋白”假说，以后Weismann等人对其逐步完善，并成为目前的主流学说。该假说认为：TSE是哺乳动物细胞中普遍存在的正常细胞 PrP(Cellular Isoform of Prion Protein，PrP C)转变为致病性的异常痒病型PrP(Scrapie Isoform Of Prion Protein,PrP Sc)所致。PrP Sc 在感染动物脑内形成不溶性的、抗蛋白酶的积聚物而引起动物发病，1985年英国爆发疯牛病后，朊病毒引起了人们的极大关注。而且随着时间的推移和科研水平的提高，朊病毒蛋白的结构特征、生化特性及致病机理的研究取得了显著进展(刁小龙，2007）。 由朊病毒引起的传染性海绵状脑病有在动物中有羊瘙痒病(scrapie of sheep and goat)、水貂传染性脑病(Transmissible Mink Encephalopathy，TME)、鹿慢性退行性变(Chronic Wasting Disease
朊病毒概述及其所致疾病研究
朊病毒概述及其所致疾病研究 李忠秋1,王君伟1,刘春龙2 (11东北农业大学动物医学院,黑龙江哈尔滨150030; 21中国科学院东北地理与农业生态研究所,黑龙江哈尔滨150040) 中图分类号:S852165+917 文献标识码:A 文章编号:1004-7034(2004)09-0083-02 收稿日期:20040412 作者简介:李忠秋(1974),女,黑龙江宾县人,在读硕士研究生1 Prusiner 提出了大分子蛋白质与感染性有关的假说,认为朊病毒是一种不含核酸、有部分蛋白酶抗性、具有感染性的蛋白粒子,且为了与病毒和类病毒(Viroids )相区分,用了朊病毒(Prion )这个概念。近几十年来,由于疯牛病(mad cow disease )导致了全世界的恐慌,特别是随着疯牛病的全球范围流行,由同一致病因子引起的人的变异型克雅氏症(new variant Creutz feldt -Jakob disease ,nvC JD ,vC JD )的出现。因此关于朊病毒的研究一直以来都是一个异常热门的领域。经过几十年的研究,已取得了一些进展。但是,在此领域里还有许多疑难问题尚待解决,需要科学家们继续努力。 1 朊病毒的发现 早期对朊病毒的认识主要是对羊瘙痒病的研究。Alper 在 研究羊瘙痒病时发现,病羊脑组织在经受能够破坏DNA 和RNA 的放射处理后,仍具有传染性,认为感染因子可能是一种不含核酸的蛋白质。1982年,Prusiner 等[1]在感染瘙痒病的仓鼠脑组织中提取一种蛋白质,经检测此蛋白质不含核酸,同时此蛋白进行紫外光灭活DNA 、RNA 和酶处理DNA 、RNA 实验后,仍具有感染力;但如果对其作蛋白酶、蛋白变性剂处理,则失去感染能力;据此Prusiner 等人认为朊病毒是一种蛋白侵染颗粒(Proteinaceous in fectious particle ),并命名为PrP 。 2 朊病毒的特性 211 PrP c 的正常蛋白 PrP c 是一类高度保守的糖蛋白,其广泛存在于哺乳动物 中,是通过人或动物单拷贝染色体基因的单一外显子所编码,并通过C 末端糖基磷酰肌醇(glycan -phosphatidyl im ositol ,G PI )锚定在细胞膜上的唾液酸糖蛋白上,从而使蛋白质可以从一个细胞移位到另一个细胞。PrP c 的编码基因在小鼠位于第2号染色体上,在牛位于13号染色体上,在人类则位于第20号染色体上。在研究过的所有物种中,PrP c 的开放阅读框架(ORFs )编码了大约250个氨基酸的蛋白,所有PrP c 分子都是经过转录后修饰的。在动物的大部分细胞上都能检测到PrP c 的存在,尤其在神经细胞上含量最高。 212 PrP sc 感染性蛋白颗粒 PrP c 和PrP sc 的空间构象明显不同,PrP c 含有40%的α-螺旋和少量的β-折迭,而具有传染性的PrP sc 具有30%的α-螺 旋和45%的β-折迭,目前研究证明PrP c 向PrP sc 的转变与此空间构象的变化有关。用蛋白酶K 消化后,正常型的PrP c 完全溶解,而PrP sc 可耐蛋白酶降解,在细胞中大量积聚,最终导致细胞调亡。正常型的PrP c 可参与神经突触的传递,当其构象改变后可导致神经系统的功能异常。自然状态下PrP c 以单体—二聚体平衡状态存在,PrP sc 不能以单体形式稳定存在,以多聚形式存在,在电镜下可观察到羊瘗相关纤维(scrapie ass ociat 2 ed fibrils ,S AP )。糖分析实验表明PrP c 至少包含52种不同的糖 成分,并且用叙利亚仓鼠进行研究时发现PrP c 和PrP sc 所含糖的种类相同,只是后者三天线糖和四天线糖的比例增加。感染动物脑组织存化PrP sc 含量最高,是惟一的一种大分子物质,PrP sc 浓度的大小与感染效价成正比,PrP sc 水解变形,感染效价降低。 3 朊病毒在人和动物中引起的主要疾病311 人类疾病 31111 Creutz feldt -Jakob 病(简称C JD ,克雅氏病) C JD 是最常 见的人朊病毒病,成全球性分布。多为散发性,少量为医源性,也由家族性(因发生基因突变)所致[2]。主要临床症状为,行为改变,运动平衡失调,逐渐发展为进行性智能衰退、痴呆或神经错乱等,并伴有脑电图异常;个别可能癫痫大发作为首发症状。患者在出现临床症状后一般在一两年内死亡,剖检所见症状与风牛病类似。C JD 潜伏期可达30年以上[3],医源性潜伏期15个月至20年,家族性所致起病缓慢,主要是发展为进行性痴呆,患者中10%有家族性染色体遗传缺损。31112 Variant Creutz feldt -Jakob disease (简称VC JD ,变异形克雅氏病) 1995～1996年,英国C D J 监测机构(Surveillance Unit )发现几例与以往散发性C JD 不同的,不寻常的C JD 病例,称为变异形克雅氏病(VC JD )。VC JD 与散发性C JD 相比,患者年轻化(平均26岁,C JD 是65岁)、病程长(平均14个月,C JD 是6个月)、最有可能是通过食用被朊病毒感染的食物所致。 31113 G ershmann -S trausser -Schein -K er disease (简称G SS ,杰氏-斯氏-斯氏病) G SS 病,1936年首次在一大家庭中发现(G RST M AN 1936),是一种家族性,常染色体显性遗传性疾病。其症状是慢性进行性供给失调、运动失调,类似老年性痴呆。主要在西欧的一些家族中发现,神经病理学变化为典型的海绵样变化、神经胶质增生、神经原损伤。31114 Fatal familial Ins omania (简称FFI ,致死性家族性失眠症) 家族性,是常染色体显性遗传性疾病,FFI 病人主要表现为难以治疗的失眠症、家庭性自主神经机能异常(如:体温过高、高血压、心动过速、呼吸急促等)、运动机能障碍、痴呆等。然而,即使是同一家族的病人表现也不相同。FFI 病不像其他朊病毒病,海绵样变化小,有的无此变化。发病年龄20～70岁,平均年龄51岁;病程6～32个月,平均为14个月。 312 动物疾病 31211 羊痒疫(Scrapie ) 羊痒疫是最常见的一种朊病毒病,慢 性、消耗性疾病,潜伏期1～3年,发病率不高。主要临床症状:运动失调、麻痹、痴呆、瘫痪。病理剖检大脑皮层变薄,白质增 ? 38?《黑龙江畜牧兽医》2004年第9期 专论与综述
朊病毒结构研究和致病机理分析
朊病毒结构研究和致病机理分析 摘要 朊病毒病是人和动物的一种退行性脑病，主要包括羊骚痒病，疯牛病，以及人的克雅氏综合症等。其致病因子被认为是一种由正常细胞PrP蛋白经非正常折叠所形成的蛋白质（PrPsc）。PrPsc和PrPc来自于同一基因具有相同的氨基酸序列，但在二级结构和三级结构上有很大的不同。科学界认为朊蛋白是一种不含核酸和脂类的疏水性糖蛋白 关键词：朊病毒PrPc PrPsc 重组朊蛋白高级结构 朊病毒（Prion Protein , PrP）是一种蛋白质亚病毒，是只有蛋白质而没有核酸的病毒， 形态特征为小型蛋白质颗粒，大约有250个氨基酸组成，大小仅为最小病毒的1%。它是由动物机体中高度保守的朊病毒蛋白基因编码的蛋白质并能在机体的多种细胞中表达，在中枢神经系统及神经元细胞中表达量最高。朊病毒具有两种不同的分子构象：一种是存在于正常机体或感染动物的细胞中，没有致病作用，称为细胞朊蛋白（PrPc）,另一种是仅存在于感染动物的细胞中，称为朊病毒蛋白（PrPsc）。两种蛋白的一级结构完全相同，但二极结构及高级结构则有着显著差异。此种病毒可导致库鲁病（Ku-rmm）、克雅氏综合症（CJD）、格斯特曼综合症（GSS）、致死性家族失眠症（FFI）等常见人类疾病以及羊瘙痒病和疯牛病等动物 疾病[1]。朊病毒的传播途径包括：使用动物肉骨粉饲料、牛骨粉汤；医源性感染，如使用脑垂体生长激素、促性腺激素和硬脑膜移植、角膜移植、输血等。朊病毒特点是耐受蛋白酶的消化和常规消毒作用，由于它不含核酸，用常规的PCR技术还无法检测出来。 朊病毒的复制并非以核酸为模板，而是以蛋白质为模板。斯坦利由于发现PrPSC（一普里朊）和PrPC具有相同的一级结构而具有不同的二级和三级结构，打破了以往蛋白质的一级结构决定高级结构的定律，而获得了1997年诺贝尔生理学或医学奖[2]。 1982年普鲁宰纳提出了朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”，以后魏斯曼等人对其逐步完善。其要点为： 1、朊病毒蛋白有两种构象：正常型PrPc和致病型PrPsc，两者的主要区别在于其空间构想上的差异。PrPc仅存在α螺旋，而PrPsc有多个β折叠存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解； 2、PrPsc可胁迫PrPc转化为PrPsc，实现自我复制，并产生病理效应； 3、基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构不稳定，至一定量是产生自发性转化，β片层增加，最终变为PrPsc型，并通过多米诺效应倍增致病[3]。 朊病毒的一级结构 PrP前体全长为253个（人）～264个（牛）氨基酸，分子质量为33～35KD。 PrP前体的N端的22个疏水氨基酸残基为信号肽序列。C端的23个（人为22个）疏水氨基酸残基是糖基磷酸肌醇结合位点（GPI）。这两部分将通过翻译后修饰水解除去，因此人的成熟PrP 仅为中间的第23位～第231位氨基酸共209个残基组成的序列。N端的23～95位氨基酸残基之间有一个富含组氨酸和甘氨酸的八肽重复区（PHGGGWGO）（51～91位氨基酸），第96～112位氨基酸序列是PrP的结构控制区，113～135位有一段跨膜区，135～231位之间是3个束状螺旋区域[4]。 成熟的PrP分子有两个N型糖基化位点，分别为第181位和第197位的两个天冬酰胺（Asn）残基，在第179位和第214位的两个半胱氨酸（Cys）残基之间有一个二硫键，第183位和
朊病毒特性与致病机理研究进展
朊病毒特性与致病机理研究进展 刁小龙，徐志良，边静静，施福明，杨飞宇，胡鹏年，陈扶香 甘肃农业大学生命科学技术学院，甘肃兰州（730070） E-mail：dxl841016@https://www.360docs.net/doc/ff17139496.html, 摘要:朊病毒病是人和动物的一种退行性脑病，主要包括羊骚痒病，疯牛病，以及人的克——雅氏综合症。其致病因子被认为是一种由正常细胞PrP蛋白经非正常折叠所形成的蛋白质（PrP sc）。PrP sc和PrP c来自于同一基因具有相同的氨基酸序列，但在二级结构和三级结构上有很大的不同。因为PrP sc是一种不含有核酸的蛋白质感染因子，所以关于朊病毒的致病机理至今还没有完全弄清楚。但有关研究表明该病是由于PrP sc或ctm PrP在大脑中积累所致。 关键词；朊病毒，PrP，PrP sc 引言 朊病毒,也称为朊粒，是一种只有蛋白质而没有核酸的传染因子。它是动物和人传染性海绵状脑病（Transmissible Spongiform Encephloathy, TSE）的主要致病因子。Prusiner的“唯蛋白”假说认为：TSE是哺乳动物细胞中普遍存在的正常细胞型PrP(Cellular Isoform Of Prion Protein, PrP c)转变为致病性的异常痒病型PrP(Scrapie Isoform Of Prion Protein, PrP sc)所致。PrP sc在感染动物脑内形成不溶性的、抗蛋白酶的积聚物而引起动物发病，1985年英国爆发疯牛病后，朊病毒引起了人们的极大关注。而且随着时间的推移和科研水平的提高，朊病毒蛋白的结构特征、生化特性及致病机理的研究取得了显著进展。 1 朊病毒病 1.1羊搔痒病（Scrapie） 早在1730年就有了关于羊搔痒病的记载。症状表现为：丧失协调性、站立不稳、烦躁不安、奇痒难熬、直至瘫痪死亡。但直到1936年，Cuill和Celle才通过试验证实其具有传染性。20世纪60年代，英国生物学家，阿尔卑斯用放射性物质处理破坏DNA和RNA后，其病变组织仍具有传染性，因而他认为羊搔痒病的致病因子并非核酸，而可能是蛋白质。由于这种推断不符合当时的一般认识，也缺乏有力的室验支持，因此没有得到认同。 1.2克—雅氏病（Creutzfeldt-jakob Disease,CJD） 1920年，发现克—雅氏病。由Creutzfeldt 和jakob 两位神经病理学家首先描述报道，因而被命名为克—雅氏病（CJD）。其经典病例特征是：脑组织出现明显海绵样病变，星状细胞增生及淀粉斑块，与羊搔痒病病理特征相似。 1.3库鲁病（Kuru） 19世纪50年代，在大洋洲巴布亚新几内亚东部海拔1000-2000米高地土著Fore居民中流行着原因不明的库鲁病。临床症状为：战栗性震颤并发展成为发音障碍，失语直至完全不能运动，一年内即死亡。此病受到人们的极大重视，后经检测发现库鲁病病理变化、临床经过、流行病学与痒病相似。 -1-
朊病毒及其致病机理研究进展
朊病毒及其致病机理研究进展 摘要：朊病毒是有侵染性的蛋白颗粒，是造成人类及其它动物的多种致死性中枢神经系统的慢性退化性疾患的元凶，它不含有核酸，因而其生物学结构及特性、复制及致病机理具有特殊性，这也为朊病毒的鉴别提供了标准。此外，值得注意的是，朊病毒的遗传也具有多样性，这造成了朊病毒在不同宿主间的传播障碍。本文将针对上述问题，对朊病毒及其致病机理研究进展进行简要的介绍。 关键词：朊病毒 人类早在18世纪就发现了由朊病毒引起的致死性中枢神经系统的慢性退化性疾患[1]，但却一直无法分离出朊病毒病原。这是因为朊病毒不含有核酸和脂类，是纯粹的“有侵染性的疏水性蛋白颗粒”[2]。直到1982年，美国加州大学神经病学教授Prusiner在对绵羊瘙痒病因子的研究中，才第一次揭开其神秘的面纱[3]。朊病毒的发现，无疑使人类对生命体的认 识，达到了一种新的高度——不具有核酸却能复制的朊病毒是否属于生物的范畴，至今仍处在激烈的争论之中。现在，就让我们一起来认识这一特殊的存在。 1.生物学结构及特性 朊病毒是由朊病毒蛋白(prion protein，PrP)组成的，是具有传染性的结构简单的糖蛋白，其分子量为27000～30000Da[4]，在电镜下看不见其病原颗粒。 朊病毒蛋白的前体(cellular isoform of the prion protein，PrP C)，是一种正常无害的蛋白质，是由宿主细胞一条染色体上的一个基因产生的，多数存在于神经元中，能通过空间构象变化形成感染形式的朊病毒蛋白前体(scrapie isoform of the prion protein，PrP Sc)。PrP Sc 再经蛋白酶的酶切作用可转化为具有侵染性的PrP27～30，最后通过纤维聚合自我成核作用，形成朊病毒蛋白。PrP27～30的浓度与其传染性成正比，经化学灭活处理后，其活性与传染性将同步下降。 1.1.理化性质 由于朊病毒是纯粹的疏水性蛋白颗粒，因此能抵抗多种核酸酶（包括RNA酶和DNA酶）的作用，但却可被胰蛋白酶降解，蛋白质变性剂或氨基酸化学修饰剂也对其具有灭活或抑制作用。它耐高温，能抵抗254nm紫外线的照射，但对237nm紫外线表现敏感[5]，同时能抵抗离子辐射和超声波。一般的化学消毒剂对其无破坏作用。 1.2.生化特性 由于朊病毒不具有遗传信息载体——核酸，不能像病毒一样通过逆转录，利用宿主细胞物质合成自身所需物质，因此，它不能形成包涵体，不能产生干扰素，也对干扰素不敏感， 同时不能干扰其他病毒产生干扰素。它不破坏宿主B细胞和T细胞的免疫功能，也不会引起宿主的免疫反应。免疫增强剂和免疫抑制剂均不能改变其致病过程。在温和的清洁提取物中纤维状或短杆状朊病毒会大量聚合，表明其在非变性去污剂中不溶。朊病毒只以单体或是二聚体形式存在，所以用核磁共振（NMR）和X光谱分析不能辨别其构象[6]。 此外，由于朊病毒依赖于磷酸肌醇磷脂酶作为结合位点（GPI）附着在细胞表面，因此经过磷酸肌醇磷脂酶C（PUPLC）酶解后，朊病毒不会从膜上被释放[7]。 1.3.基因结构 PrP基因为单一基因，人、哺乳动物和禽类都具有该基因。人类朊病毒蛋白(PrP)基因定位于20号染色体，小鼠则定位于2号染色体[8]并与控制朊病毒潜伏期的基因(Prn-i)相连