人用单克隆抗体质量控制技术指导原则(2003)
人用单克隆抗体质量控制技术指导原则
2003年03月20日发布
本要点适用于供治疗的体内诊断用的利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体，适用于在人体内应用的利用重复DNA技术制备的基因工程抗体。
一、杂交瘤技术制备的单克隆抗体
（一）杂交瘤细胞
1．亲本细胞
（1）骨髓瘤细胞
SP2/0或其他适宜的骨髓瘤细胞系。应为不合成或不分泌免疫球蛋白链型，具有符合骨髓瘤细胞的染色体特征，并有明确的来源历史及符合要求的保存条件。
（2）免疫亲代细胞
经抗原免疫的鼠脾B淋巴细胞或外周血B淋巴细胞。
应有明确的免疫原来源、性质及动物种系，免疫原详细的制备过程。
适宜的免疫方案及免疫淋巴细胞制备的方法。
2．细胞融合与克隆化
采用适宜的方法进行融合、筛选及克隆化。
3．杂交瘤细胞检定
（1）抗体分泌稳定性
连续克隆化后抗体阳性率达100%，经体外连续传代3个月以上和反复冻存、复苏，
细胞系能保持稳定分泌特异性抗体。
（2）细胞核学特征
检查细胞分裂中期染色体，应符合杂交瘤细胞特征。
4．鼠源病毒检查
按附录要求检测鼠源病毒。
5．支原体检查
按现行《中国药典》生物制品无菌试验规程进行。
6．无菌试验
按现行《中国药典》生物制品无菌试验规程进行。
（二）单克隆抗体的检定
1．免疫球蛋白类及亚类
用免疫双扩散法或其他适宜的方法测定。
2．亲和力
用可靠、准确的方法测定单克隆抗体（以下简称为单抗）的亲和常数或相对亲和力。一般情况下，对于免疫原为可溶性的单抗，测其亲和常数，对于免疫原为颗粒性抗原的单抗，测其相对亲和力。
3．特异性
测定单抗对靶抗原的特异性；对多株单抗识别的抗原决定簇进行相关性分析。
4．交叉反应
按附录要求。
免疫组织化学法测定单抗与人体组织交叉反应，用冰冻及石蜡包埋的各种正常脏器组织测定。来源于肿瘤相关抗原的单抗应进行与各种肿瘤组织的交叉反应试验。
5．效价测定
用适宜方法测定。
（三）其他原材料
1．细胞培养用小牛血清
支原体检测应为阴性。经小量试验适于杂交瘤细胞生长。
2．培养液
应有培养液来源，质量指标。
3．化学试剂
规格应达到分析纯以上。
二、基因工程抗体
参考《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》和本指导原则中的有关要求进行。
三、细胞库的建立
应分别建立原始细胞库、主细胞库、工作细胞库的三级管理细胞库，一般情况下主细胞库来自原始细胞库、工作细胞库来自主细胞库。各级细胞库应有详细的制备过程、检定情况及管
理规定等。
四、单抗生产
包括用小鼠腹水法和细胞培养法制备。
（一）小鼠腹水法
1．小鼠
制备腹水必需使用合格的SPF级BACB/C小鼠或BACB/C和瑞士小鼠杂交子一代。
2．动物实验设施
动物实验设施应有相关部门颁发的二级以上合格证。
3．腹水制备
取适量扩增培养的杂交瘤细胞注射小鼠腹腔制备腹水，小鼠可以预先用液体石蜡或降植烷等处理。
（二）细胞培养法
可以采用发酵罐培养，亦可用细胞培养瓶培养收集上清液制备单克隆抗体。培养基用无牛血清或低牛血清培养基，不能用-内酰胺类抗生素。
（三）抗体纯化
可采用盐析法、分子筛层析、离子交换亲和层析等适宜的方法。
1．尽可能选用一些不引起免疫球蛋白聚合、变性等的纯化方法及条件。
2．应验证所用的纯化方法能去除可能存在的非目标产物污染，如不需要的免疫球蛋白分子、宿主DNA、用于生产腹水抗体的刺激物、内毒素、其它热原质、培养液成分或层析
柱析出成分等。
3．应验证所用的纯化方法能有效的去除/灭活病毒。
4．连续产生的各批产品必须符合质检要求，批间具有良好的重复性。
5．纯化后处理
必要时对纯化后抗体采用适宜方法进行处理。
（四）半成品、成品制备
五、检定
包括原液（小鼠腹水、细胞培养上清液、纯化抗体）、半成品及成品的检定等。
（一）物理化学检测
1．外观
液体制剂应为接近无色微带乳光的澄清液体，不应含有异物、浑浊或摇不散的沉淀。
2．pH值
电位法测定
3．蛋白质含量的测定
用Lowry法或其它适宜的方法测定。
4．纯度测定
（1）电泳法
用还原和非还原条件SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳法。扫描后免疫球蛋白含量应达到95%
以上，二聚体≤10%。
（2）HPLC法
纯度应≥95%。
（3）多聚体测定
用FPLC或HPLC法，用适宜的分子筛层析，多聚体应≤10%。
5．DNA含量测定
用DNA分子杂交法。每一剂量残余鼠骨髓DNA含量不高于100pg。
6．水分
产品如为冻干制品，应进行残余水分测定，其含量应≤3%。
（二）生物学检定
1．活性及效价测定
用适宜方法进行。
2．鼠源病毒检定
同上鼠源病毒检查。
3．无菌试验
同上无菌试验。
4．支原体检定
同上支原体检定。
5．安全试验
用小白鼠和豚鼠进行试验。
6．热原质试验
按照现行版《中国药典》生物制品热原质试验规程进行。采用家兔法时，家兔注射剂量=（人用剂量/50）*20*家兔体重（kg）。也可用鲎试剂法，1mg/mL蛋白浓度不应检测出有凝集活性。
7．异常毒性实验
（三）非免疫球蛋白杂质分析
包括来源于细胞基质、培养基和下游工艺的相关杂质，采用适当的技术和方法进行分析检测。
六、经修饰的单克隆抗体
为了提高单克隆抗体在治疗和体内诊断中的作用，常用单抗与毒素、药物、放射性核素或其它物质偶连形成免疫结合物，或在同一段多胎链包含非免疫球蛋白和免疫球蛋白序列的嵌合重组蛋白来获得。研究者除对前面提到的有关未偶连单克隆抗体（未修饰单克隆抗体）的要求外，还应提供下列内容：
（一）免疫结合物的构建
应提供构建免疫结合物所用试剂和过程的详细资料，包括：
1．描述与单克隆抗体连接的成分如：毒素、药物、酶及细胞因子，包括：所有成分的来源、结构、制法、纯度及特征。
2．制备免疫结合物所用化学试剂的描述，如连接剂和螯合剂。这些资料应该包括试剂来源、制备方法，以及合成或纯化时残留杂质的测定等内容。还应提供合成反应途径的图解，以及与免疫结合物中所用化学试剂毒性相关资料。
3．在确定成品的标准时应首先确定该原料与抗体的平均结合率及每个抗体被结合部分的数量，并揭示免疫球蛋白置换数量、效力和稳定性间的关系。
4．用重组DNA技术制备的制品（如来源于转染细胞系或微生物培养基，嵌合的、易形的，互补决定区［CDR］接合的及单链Fv抗体，以及重组免疫结合物）应提供构建和置备过程的全部资料。重组免疫结合物的稳定性应认真研究。因聚合物形成构形改变或变性而减弱了特异免疫反应性（如通过重组Fvs形成"双抗"）可能导致药代动力学的改变和/或与非靶组织结合。
（二）免疫结合物的纯度
1．应采取特殊措施保证抗体尽可能无外源免疫球蛋白或非免疫球蛋白污染，因这些污染物质在构建免疫结合物过程中，能与核素、毒素或药物发生反应。
2．应规定最终产品中游离抗体或游离组分的限量。活性中间体应被灭活或去除。
（三）免疫结合物的免疫反应性，效力及稳定性
毒素或药物偶联至抗体上会改变其中任一成分的活性。
1．应采用适当的方法；评估偶联前后的免疫反应性。
2．免疫结合物非免疫球蛋白成分的活性应在适当的时候用效力试验来进行评估（例
如，毒素、细胞因子或酶等），用于造影的放射性免疫结合物除外。
3．免疫结合物构建后，应确定免疫反应性变化的百分率限值，并作为产品规格的组成部分。
4．应通过在合并的人血清中37℃无菌条件下孵育，来检测免疫结合物在体外的稳定性。假如所用抗凝剂不会影响免疫结合物的稳定性，血浆可以用来代替血清。经过规定间隔时间分析样品中完整免疫结合物及分解产物的浓度。应详细说明评估产品的稳定性的条件及所用阴、阳对照。
（四）与放射性核素偶联单克隆抗体的特殊问题
放免结合物应用标准化的、严格控制并经过验证的方法制备。应建立检测游离同位素、结合单克隆抗体、标记的非免疫球蛋白物质的放射性百分率的方法。
1．放射性标记单克隆抗体的初始研究用新药申报包含连续3次放射标记试生产的分析结果，应证明所制备的产品未改变免疫特异性、无菌、无热原质。放射性标记试生产应由在研究中对单克隆抗体进行放射性标记及使用试剂的同一组人员进行。
2．制备免疫结合物时应使用放射性药品及同位素并应提供其无菌及无热原质的分析证书及横向参比的信涵。
3．在标记试生产过程中，应测定最终产品中共价结合的和游离的同位素的浓度，以及标记试剂及其分解产物的残留水平。
4．应描述给每一个病人应用前后进行的质控试验。
5．适当的时候，应检测免疫结合物形成胶体的情况，并对其进行限定。
6．有关单抗制备中放射性标记物的质控标准参考国家关于放射性药品规定。
七、产品稳定性
产品稳定性应满足临床方案制定的要求。加速稳定性试验资料可作为产品审批及标定用，但不能代替实际的稳定性资料。
（一）应制定稳定性检定规划，包括在规定效期全过程中，每间隔一定时间进行制品的物理化学完整性试验（如断裂或聚合），效力试验，无菌试验，以及水分、pH和防腐剂的稳定性测定。
（二）确保制品生物活性的稳定性试验（例如定量体外效率试验）应包括厂内参比品。如可能在试验的全过程中只使用一批试验抗原（如：纯化的抗原、细胞或组织）。应用定量效力试验使对生物活性进行有意义的比较成为可能。
（三）加速稳定性试验，既将制品储存在温度高于常规储存温度后的稳定性试验，可能有助于鉴定及建立稳定性指示试验。表示稳定性的特定参数应通过对每一批制品用趋向分析方法进行监测。
八、临床前研究
由于生产条件或配方的改变可引起制品生物活性的明显变化。因此，建议在临床前研究中所使用的单抗应与临床试验中拟使用的单抗的生产工艺一致。
（一）交叉反应性试验
当相同或相关抗原决定簇在人的非预定的细胞或靶组织表达时，可观察到抗体与它们结合。非靶组织结合可能具有严重后果，特别是使用药理活性抗体或细胞毒性免疫结合物时。因此，一般在Ⅰ期临床试验前应经过用人组织或细胞进行交叉反应性或非靶组织结合的实验室检测。对于双特异性抗体，除检测双特异性产品外，还应对每株亲本抗体进行逐个评估。
1．检测交叉反应性的体外试验
目前，用人细胞或组织进行免疫细胞化学及免疫组织化学技术检测，应使用有效的并被确认的新技术（参照1．2．4）。
2．测定交叉反应性的体内试验
当有适当模型时，单克隆抗体与非靶人组织的交叉反应性应在动物中进行一次综合的体内试验。试验结果，特别是对具有溶细胞性的免疫结合物或具有ADCC活性的抗体，通常要求进行更广泛的临床前试验，包括用一种以上动物超剂量及重复剂量进行动物试验。设计临床试验时应考虑对非靶组织的定位。
（二）临床前药理学和毒性试验
1．设计单克隆抗体临床前安全试验是为了预测在人体中可能的毒性
评估在人体中潜在不良反应副作用的可能性和严重程度，并可能确定安全初始剂量和逐步提高剂量。有关单克隆抗体的临床前试验，包括免疫原性、稳定性、组织交叉反应性和效应功能。
2．动物毒理学研究
当设计单克隆抗体的毒理学试验时，应考虑如下：
（1）若被试样品为未偶联抗体，且无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验明显阴性，则毒理学试验不是必须的。
（2）动物体内相关抗原的性质与人体内相关抗原的生物学分布、功能及结构应具有可比性。但是，对于所用的动物模型，不必要求对单克隆抗体的抗原密度或亲和力绝对相等。例如，结合力差异可通过增加剂量或服药频率来弥补。应鉴定动物和人之间存在的抗原数，单克隆抗体的抗原亲和力或对单克隆抗体结合的细胞应答反应等方面存在的差异。这可以更精确的推断人用的安全初始剂量,并评估安全范围。
（3）对单克隆抗体通常不要求进行常规诱变性的评估。
（4）拟给育龄妇女反复或长期使用的产品，应该用适当的动物模型进行反复的深入的研究包括致畸试验。
3．药效学和动物药代动力学
（1）当有动物模型时，则应尽可能证明药理学效应与剂量的依赖性，以及有效剂量的范围，可以更好地预测治疗指数；当无适合动物模型时，则应尽可能以人外周血、组织器官等进行体外药效学研究。当有动物模型时，药代动力学的有关资料（生物学分布，半衰期等）可以从动物模型中得到；当无适合动物模型时，动物药代动力学可以考虑不做，加强临床试验时药代动力学方面的监控。
（2）下列方面可以指导药代动力学几药效学试验动物种类的选择：
①最好选择与人有交叉反应或相同靶抗原的动物模型来进行试验。对于仅抗人而未在动物模型中表达的人抗原或外源抗原（细菌，病毒等）的未偶联单克隆抗体，可以不必用
缺乏靶抗原的动物做试验。
②当有抗原结合资料表明灵长类为最相关种属时，则对未偶联的单克隆抗体的试验采用非人灵长类动物是适宜的。
③应对使用正常啮齿类动物和鼠异源移植模型精确预测单克隆抗体在人体的药代动力学行为的可能性进行严格评估。异源移植模型对评估单克隆抗体与人体内肿瘤结合的能力更有意义。
（3）鼠源抗体对于小鼠为非免疫原性物质，但在人体内具免疫原性，这就使得在鼠内所得的重复剂量结果难以推至拟在人体内使用的重复剂量。使用完全人源的、嵌合的或"人源化的"单克隆抗体将出现相应的问题，在这种情况下用啮齿类动物进行重复剂量的研究意义不大。
4．用免疫结合物进行的临床体内研究
（1）应在体内试验免疫结合物的稳定性
①应测定免疫结合物中每个组分在动物体内药代动力学和组织分布，并且与未偶联抗体的分布相比较。
②不同组分的靶组织和他们能引起的潜在的毒性应被证实。
（2）由于免疫结合物可能被降解或作用位点的活性不是单克隆抗体与靶抗原结合的结果，应对含有放射性核素、毒素或药物的免疫结合物进行动物毒性实验，尽管该种动物不存在靶抗原。根据免疫结合物组分的性质和其偶联的稳定性，对组分分别进行试验是有道理的。应充分描述每个组分的毒性情况、副反应的发生和严重程度。所得结果应与结合物稳定性试验密切相关。如可能，应用具有相关靶抗原或疾病模型动物体内进行免疫结合物试验，
如果不存在靶抗原阳性动物就在啮齿类动物体内进行。游离毒素或核素的毒性试验可在不同类动物中进行。
（3）对于放射性核素的免疫结合物：
①动物生物分布的资料可被用于对初始人用剂量的评估。
②如可能，表达靶抗原的动物模型更有可能发现抗原"减少"或带有在生物分布和/或毒性方面表现意外抗原的组织。
③异源移植模型可以组织定位和抗原非特异放射性免疫结合物分布问题，但对确定一般组织交叉反应范围没有帮助。
④应研究适宜的动物数量以用一个可接受的变异系数（通常小于20%）对放射性剂量进行评估。
⑤对于使用放射性总量的新陈代谢和测定从早到晚清除期时间点的适当数值应有完整计算。
⑥放射性免疫结合物应通过在血清或血浆中孵育检测体外稳定性。应建立方法来评估游离表位，偶联单克隆抗体，标记的非单克隆抗体三种中每成分存在的放射性百分比。说明：对局部外用和制备体外诊断试剂盒单克隆抗体要求参照上述相关部分执行，但其生产条件、小鼠清洁级别、抗体纯度和安全试验可根据实际需要降低或减少要求。
附录：鼠源性病毒检测
1．被检病毒
人用鼠源性单抗制品中可能含有潜在污染的病毒见下表。
前五种病毒属Ⅰ组，为能够感染人与灵长类动物的病毒，后六种属Ⅱ组，为目前尚无迹象表明感染人，但对人类具有潜在危险性，能在体外培养的人和猿、猴源性细胞中进行复制，这些病毒应作为重点进行检测。
2．样品
包括细胞株、腹水、动物血清、单抗半成品和成品等，用适宜方法预处理。
3．试验方法
包括细胞试验、动物抗体产生试验、鸡胚感染试验等。
3．1细胞实验
细胞及培养上清液分别接种人2BS、Vero细胞，培养，传两代后制片，用间接免疫荧光法检测病毒抗原。
3．2动物抗体产生试验
样品接种出生24小时以内乳鼠10只（i．m）；15~20g成年小鼠20只（i．mti．p：10只接种样品，10只作为对照）；小鼠20只（i．c：10只接种样品，10只作为对照）。
观察4周存活率应在80%以上，用ELISA或其他适宜的方法检测血清中病毒抗体。
3．3鸡胚感染试验
应用鸡胚接种进行检查，可用9~11天龄的鸡胚，将样品注射于10个鸡胚的绒毛尿囊膜、尿囊腔及卵黄囊中。接种后鸡胚至少在5天后才能进行检查。并用豚鼠、鸡或其它禽类的红细胞检查尿囊液中是否含有血凝素。
4．
重组抗人PD-1人源化单克隆抗体说明书
K E X I N科昕生物 北京科昕生物科技有限公司 重组抗PD-1全人单克隆抗体(细胞培养级别) Recombinant anti-Human PD-1 Functional Monoclonal Antibody （Cell Culture Grade） 产品说明： PD1 全人单抗可以有效地封闭PDL1 和PD1 的结合，并且不会引起 HAMA 反应（人抗鼠抗体反应）。PD1 的抗体已作为广谱性抗肿瘤药物被接受，也可能成为最有效地平衡细胞治疗的工具。PD1 是激活的T细胞、B 细胞以及髓样细胞膜表面重要的免疫调控受体。与配体PDL1和PDL2 结合，抑制T 细胞增殖和细胞因子分泌，影响细胞治疗的效果。近来研究发现，DC 细胞含有PDL1，DC‐CIK 联合治疗时，PDL1 可能是潜在的细胞治疗的负调节因素。PD‐1 主要在活化的T、B 和NK 等细胞上呈诱导性表达,PD‐1 有PD‐L1(B7‐H1,CD274)和PD‐L2(B7‐DC,CD273)两个配体。PD‐L1 广泛组成性表达于多种实质器官组织、免疫细胞以及多种类型的肿瘤细胞上,而PD‐L2 仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞株。PD‐1 随T 细胞活化程度逐步上调表达,与PD‐L 结合后引发抑制信号的产生，致使效应性T 细胞失能并及时进入凋亡。 本产品系由单克隆细胞株表达并高度纯化后的抗体经超滤换液分装制成。 本产品为无菌澄明液体，由含有 10mM PBS pH为 7.2的蛋白溶液经0.2um过滤后分装。 规格参数： 货号：kx10-1 体积：50ul/500ul/1ml 浓度：1mg/ml. 质量控制： 纯度：经高效液相色谱（SEC-HPLC）和SDS-PAGE检测，纯度大于98.0%. 内毒素：小于1EU/mg. 使用说明： 建议长期-80℃分装保存，无菌条件下操作，避免污染。 具体用量需通过预实验确定。 1
护理质量控制组工作职责
护理质量控制组工作职责 一、护理部质控组工作职责 1、负责全院护理质量控制管理。 2、制定全院护理管理目标，制定、完善各项护理质量标准。 3、制定并完成年质控计划。 4、定期检查、考核，对护理管理目标级各项标准落实情况进行追踪并进行评价， 二、护理质量持续改进各小组职责 （一）、病房管理小组职责 1、负责病房室内外布局、卫生的督促检查。 2、按照检查标准，对病区内的各室进行检查，六面要清洁，物品摆放有序且合标准要求，检查结果要认真记录，并现场反馈被查科室。 3、检查住院病人的被服使用情况，能否做到按时或随时更换。 4、病区走廊卫生要合要求，各墙面图版要清洁无尘。病室标示醒目、齐全，检查人员要认真查，详细记，确保病人有一舒适优雅的就医环境。 5、对检查中存在的问题应提出改进意见。
6、按照护理部要求，完成检查的督导任务，并于每次查后二日将结果书面报告护理部。 （二）、护理文书小组职责 1、负责对全院各科室的护理文书书写进行环节质量控制。 2、按照标准严格检查在案病历中的护理文书书写情况，如体温单；一般患者、危重患者的护理记录单，测体温、脉搏、呼吸、血压记录与体温单，测血压记录单是否相符；医嘱单执行情况；各种执行单与医嘱单是否相符等，并做到有检查、有反馈、有指导。 3、通过环节和终末质量控制，小组成员每季度对各病科护理文件随机抽查，并将检查结果报护理部审核。 4、负责检查医嘱核对制定的落实情况，做到有检查、有反馈。 5、对检查中存在的问题，要提出改进意见。 6、按护理部要求，每季度按时完成检查和督导任务，并于每次查后二日内将结果书面报护理部。 （三）、基础护理质量管理小组职责 1、负责对病人基础护理与分级护理的督促检查。 2、按照质量标准，严格检查护理措施的落实情况，如病人的生活护理，皮肤护理等，并做到有检查、有反馈。
质量控制点设置与管理细则
1、目的 明确武汉石化建设工程施工过程重点环节质量控制点的设置方法，规范质量控制点验收程序，保证武汉石化工程建设项目质量过程受控及工程实体质量合格，特制订本细则。 2 、适用范围 适用于武汉石化新、改、扩建工程建设项目。 3、质量控制点的设置原则 3.1施工过程中的关键工序或环节； 3.2关键工序的关键质量特性； 3.3施工中的薄弱环节或质量不稳定的工序； 3.4使用新工艺、新技术、新材料、新结构的部位或环节。 3.5消防、环境保护、职业卫生安全等关键工序； 3.6建设单位、工程监理单位在施工过程中认为有必要增加的质量控制点的。 4 、质量控制点的设置方法 4.1 、质量控制点的设置：施工承包商质量管理人员按照本企业质量管理体系的要求，以设计文件、现行国家及行业施工质量验收规范为依据，组织编制完成所承包工程的施工质量控制点（可根据施工进度和实际情况适时调整），报监理单位审核。 4.2、 A、B级控制点的设置：总监理工程师组织对施工承包商上报的质量控制点进行审核，并在其中分别勾选和确定A、B级质量控制点.最后报项目负责人审定。 4.3 、C级控制点的设置：已确定为A、B级以外的质量控制点即为C
级控制点。 4.4、停监点的设置：质监站受理项目监督申报后，在已审定的A/B/C 级质量控制点中勾选确定停监点。 5 质量控制点的检查验收程序 5.1 A级质量控制点： 5.1.1、施工承包商对A级控制点进行自查自检，确认合格后，提前一个工作日向监理单位进行报验并附自检记录，专业监理工程师通知项目负责人参加验收。 5.1.2 监理工程师和项目负责人根据报验资料对该控制点进行联合检查验收。如合格，则进入下一道工序；如不合格，监理工程师应督促施工承包商及时整改并重新组织验收。 5.1.3施工承包商未按规定报检，监理工程师和项目负责人有权责令施工承包商对已隐蔽工程进行剥离或开孔检查。 5.2、 B级质量控制点： 5.2.1施工承包商对B级控制点进行自查自检，确认合格后，提前一个工作日向监理单位进行报验并附自检记录。 5.2.2 监理工程师根据报验资料对该控制点进行检查验收。如合格，则进入下一道工序；如不合格，监理工程师应督促施工承包商及时整改并重新验收。 5.2.3如施工承包商未按规定报检，监理工程师有权责令施工承包商对已隐蔽工程进行剥离或开孔检查； 5.3 C级质量控制点： 5.3.1施工承包商根据本单位质量管理体系文件及各专业施工验收规范要求对C级质量控制点进行检查，形成书面检查记录。
抗HER2人源化单克隆抗体Herceptin的专利剖析
抗HER2人源化单克隆抗体Herceptin的专利剖析供稿人：彭建新供稿时间：2004-12-30 关键字：HER2 单克隆抗体乳腺癌 乳腺癌严重地威胁着人们的健康，几乎所有人群的乳腺癌发病率都在上升，平均每年约升高1%，估计全球每年发病患者超过100万（cancer statistics 2002 cancer J Clin 2002,52(1):23）。 c-erbB2/ HER-2/ neu 编码产物p185erbB2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生 长因子受体(EGFR) 家族成员。C-erbB2/ HER-2/ neu 基因的扩增和p185erbB2蛋白的过度表 达见于多种恶性肿瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、前列腺癌和肺腺 癌。 p185erbB2过度表达提示肿瘤预后差，如转移、复发、易耐药及存活期短等。p185erbB2作为肿瘤 抗原，是一个理想的肿瘤治疗靶点。美国食品及药物管理局( FDA) 已于1998 年10 月正式 批准将一株抗p185erbB2人源化抗体Trastuzumab （商品名Herceptin，Genentech/罗氏公 司）用于临床治疗p185erbB2高表达的转移性乳腺癌。 Genentech公司就Herceptin产品相关的专利申请了如下保护： （1）一种可与HER2受体胞外区特异性结合、抑制肿瘤细胞生长的单克隆抗体及该其在在治 疗过量表达HER2受体的癌症病人方面的应用。 （2）一种可与HER2受体胞外区特异性结合、使过量表达HER2受体的肿瘤细胞对细胞毒性 因子更敏感的单克隆抗体。 （3）治疗过量表达HER2受体的癌症病人的方法，包括给上述患者服用有效量的细胞毒性因 子和能与HER2受体结合、使过量表达HER2受体的肿瘤细胞对细胞毒性因子更敏感的抗体， 以消除或减小患者的肿瘤。 （4）细胞毒性因子和抗体抗原结合残基在上述权利要求方面的应用。 Genentech公司就与Herceptin产品相关的技术已在美国、日本、加拿大申请了专利保护， 具体的专利为：JP3502885、US5677171、US5720937、US5720954、US5725856、US5770195、 US5772997、JP11255666、JP11335297、JP3040121、CA1341082、US6165464、US6387371、 US6399063、US2002192211。 Genentech公司就抗HER2抗体的最新专利申请为（2004年公开的，以Her2 or c-erbB2 or c-erbB-2 or p185作为主题词）：
质量管理五大基本原则
质量管理五大基本原则 底线原则 所谓底线原则，就是构建企业质量管理的底线，并且不逾越底线。质量管理的底线一般有： 1、满足要求 即满足与客户约定的产品质量要求。 2、防止事故 质量事故是指大批量的不良。防止质量事故远比追求零缺陷有意义。一场质量事故会让一家企业员工士气遭受打击乃至于元气大伤。 3、最少资源 为满足质量要求以及过程管控的需要，企业决策层应至少配备质量管理的最少资源。这些资源包括人员、检验仪器、必要的培训以及相应的授权等。 4、禁止作假 这种作假包括检验数据弄虚作假，更换未经客户认可的材料，等。弄虚作假的行为，往往是质量事故的一大根源。作假行为有企业行为和员工行为，企业行为是企业授意员工作假以在客户面前显示更漂亮的数据，员工行为则是员工自主的作假行为，比如员工为应付检查，将未及时填写的报表用想当然的数据填上。 一家企业若能守住底线原则，质量一般就不会出现糟糕不堪的情形。 稳定原则 质量不稳定意味着企业将付出不堪重负的质量成本。追求质量稳定的一个关键就是简明化的标准作业，这意味着： 1、KISS原则
Keep It Simple & Stupid，即保持标准作业尽量简明，做到小学三年级毕业的人都能清晰看懂。 2、代表最优操作 标准作业一定是由熟悉现场作业的工程师并找出最优作业方式而制作出来的。 3、员工是不落笔的批准者 即，应该积极听取员工对标准作业的反馈，并将有价值的反馈更新到标准作业中去。 早鸟原则 当出现质量问题，发现越早，损失越小，这就是早鸟原则。质量管理的早鸟原则主要有两方面的工作，一是暴露问题，二是从源头控制。 1、暴露问题是为了解决问题，问题解决不彻底依然还是问题，推卸问题会造成更大的问题，发现不了问题本身就是问题。最容易发现问题的人员是一线作业员工，他们从事着检验、生产操作等事务，最容易发现现场的问题，这些问题包括：物料问题、人员状况、设备问题、包装问题等。 生产异常记录表、员工意见箱、畅通的汇报制度以及品管圈（QCC）活动都是获得现场问题以及鼓励员工自主改善的好方法。 2、从源头控制，主要指两个方面，即在生产的前端以及一开始时即发现问题，如供应商物料的管控、样品阶段进入量产的控制以及生产线的首样检验；另一个方面则指发现根源性的问题，常用的手法有“五个为什么”分析法、QC 手法等，设计问题也属于根源性问题。 系统原则 系统原则是指质量管理形成系统，不再是单点作战，不再单单依赖品质控制手段，同样需要强调品质保证手段。形成系统的好处在于，更多进行预防性工作及持续改善。 形成系统的方法有:
公路工程质量控制关键点设置
公路工程质量控制关键点设置 公路工程质量控制关键点要根据设计文件、项目专用技术规范和施工质量控制计划要求设置，通过公路质量控制关键点的设置确保建造出符合设计和规范要求的工程。公路工程质量管理必须以预防为主，加强因素控制，确定特定、特殊工序的质量控制关键点，实施公路工程施工的动态管理。 质量控制关键点的设置：应根据不同管理层次和职能，按以下原则分级设置。 (1)施工过程中的重要项目、薄弱环节和关键部位。 (2)影响工期、质量、成本、安全、材料消耗等重要因素的环节。 (3)新材料、新技术、新工艺的施工环节。 (4)质量信息反馈中缺陷频数较多的项目。 随着施工进度和影响因素的变化，管理点的设置要不断推移和调整。 2.质量控制关键点的控制： (1)制定质量控制关键点的管理办法。 (2)落实质量控制关键点的质量责任。 (3)开展质量控制关键点QC小组活动。 (4)在质量控制关键点上开展抽检一次合格管理和检查上道工序、保证本道工序、服务下道工序的“三工序”活动。 (5)认真填写质量控制关键点的质量记录。 (6)落实与经济责任相结合的检查考核制度。 3.质量控制关键点的文件： (1)质量控制关键点作业流程图。 (2)质量控制关键点明细表。 (3)质量控制关键点(岗位)质量因素分析表。 (4)质量控制关键点作业指导书。 (5)自检、交接检、专业检查记录以及控制图表 (6)工序质量统计与分析。 (7)质量保证与质量改进的措施与实施记录。 (8)工序质量信息。
4.质量控制关键点实际效果的考察。质量控制关键点的实际效果表现在施工管理水平和各项指标的实现情况上。要运用数理统计方法绘制工程项目总体质量情况分析图表，该图表要反映动态控制过程与施工项日实际质量情况。各阶段质量分析要纳入施工项目方针目标管理。 5.土方路基工程施工中常见质量控制关键点： (1)施工放样与断面测量。 (2)路基原地面处理，按施上技术合同或规范规定要求处理，并认真压实。 (3)使用适宜材料，必须采用设计和规范规定的适用材料，保证原材料合格，正确确定土的最大干密度和最佳含水量。 (4)每层的松铺厚度、横坡。 (5)分层压实。控制填土的含水量，确保压实度达到设计要求。 6.路面基层(底基层)施工中常见的质量控制关键点： (1)基层施工所采用设备组合。 (2)路面基层(底基层)所用结合料(如水泥、石灰)剂量。 (3)路面基层(底基层)材料的含水量、拌合均匀性、配合比。 (4)路面基层(底基层)的压实度、弯沉值、平整度及横坡等。 (5)如采用级配碎(砾)石还需要注意集料的级配和石料的压碎值： 7.水泥棍凝土路面施工中常见质量控制关键点： (1)基层强度、平整度、高程的检查与控制。 (2)混凝土材料的枪查与试验。 (3)混凝土配合比设汁和试件的试验。 (4)混凝土的摊铺、振捣、成型及避免离析。 (5)锯缝时间和养小的掌握。 8.沥青混凝土路面施工中常见质量控制关键点： (1)摹层强度、平整度、高程的检查与控制。 (2)沥青材料的检查与试验。 (3)集料的级配、沥青混凝土配合比设汁和试验 (4)路面施工机械设备配置与组合。 (5)沥青混凝土的运输及摊铺温度控制。 (6)沥青混凝土摊铺厚度的控制。
护理质量控制计划
护理质量控制计划 （1119字） 护理工作的服务终究体现于保障患者的生命安全，根据医院质量管理“质量、安全、服务、费用”的要求，质量管理必须贯串于护理工作的始终，因此必须牢牢围绕质量这条主线，根据医院及护理工作计划，制定本计划: 一、护理质量的质控原则 实行分管院长领导下的质量管理监控体系，全面组织落实护理质控措施，加强专项检查、督导、整改，到达护理质量延续改进，确保患者安全。 二、护理质量管理实施方案 （一）补充完善护理质量、安全管理体系，培养一支素质良好的护理质量管理队伍。 （二）进一步完善护理质量标准与工作流程。 1.结合临床实践，不断完善护理规章制度，进一步完善护理质量考核内容及评分标准，如特、一级护理；基础护理；
消毒隔离；护理文件的书写；供给室、手术室、患者十大安全目标等质量评价标准；修订护理技术操纵流程。 2.组织护士学习规章制度、新标准、加强医疗护理法律法规的培训，以进步护理职员的法律意识，依法从护，保护病人及护士的本身正当权利、加强护士安全意识、全员质量管理意识。 3.发挥护理部、科室二级质量监控小组及护理骨干的作用，重视环节质控和重点题目的整改效果追踪。实行科室平时检查与护理部督导相结合，重点与全面检查相结合的原则。护理部每个月召开护理质量分析会一次，对每个月护理质量检查情况通报，分析产生缘由，提出整改办法。 4.把每个月质量分析会存在安全隐患题目作为下月质量检查重点内容，加大检查、督导力度，重视实际整改效果。并有检查记录、分析、评价及改进措施记录。 5.加强重点环节，重点时段的管理：如公道排班、交***、夜班、节假日的、新上岗职员的科学管理。 6.做好危重病人、大手术后病人的基础护理与专科护
质量管理八大原则
质量问题频发？先看看这8点你做到没 不可避免，每位质量人都要面对质量问题的出现。那么，我们该如何减少或者避免质量问题，需要做哪些工作？以下八个方面，供参考。 一、质量是由客户决定的 产品到客户手中，无论标榜的是多么豪华的配备、性能是多么卓越、外观是多么的精美，但是，并不是客户所需要的，结果是淘汰一途。因此，制造商的立场与观念：用“最适质量”取代“最佳质量”；而“最适质量”即是让客户感到“最满意的质量”。 1. 满足客户现在的需求： 符合特定的规格 功能好 使用方便 外观精美 2. 保障客户未来的需求： 经久耐用，不易发生故障 安全可靠 外在环境影响小 为客户设想周到 二、质量不是增加成本，而是可以降低成本 人们一提到质量，首先就想到意味着成本的增加。这是对质量认识的错误观念：提高质量就是要提高成本。 为什么？理由如下：
对于制造业而言，不良率下降，成本就会下降： 不需要花费检验、修正不良品的成本； 没有不良品，节省材料更换、机器调整的费用； 因不良品的减少而有更多生产机会； 在不良率减少的情形下，可以改善生产的持续生产能力。 三、品质管理 品质管理就是将产品质量的不稳定减到最低，甚至剔除。品质管理是管理者为了达到部门的目标，所进行的一切活动。 1. 要从不稳定的产品质量抓起 不稳定的因素来源于：人员、设备、材料、方法、环境等。 2. 重视品质管理基础 标准化：标准化是管理不稳定质量出现不可或缺的准则，野蛮制造的“克星”。 （统一化、通用化、系列化、简便化） 信息化：数据化可以说对偶发不稳定的管理最有效的办法。所谓数据化，就是尽量将事情用数值表示。 质量教育：持续提高员工质量意识是企业永恒的主题，让员工第一次做对。 质量成本分析：预防成本、鉴定成本、故障成本。 质量缺陷分析：轻微缺陷、一般缺陷、严重缺陷、致命缺陷 、产品质量缺陷严重性分级。 设备管理：设备优化、设备保养。 四、“三按”和“三检”
建设工程质量控制点的设置
浅谈工程质量控制点的设置 设置工程质量控制点是指生产现场或服务现场在一定的期间内、一定的条件下对需要重点控制的质量特性、关键部位、薄弱环节，以及主导因素等采取特殊的管理措施和方法，实行强化管理，使工序处于良好控制状态，保证达到规定的质量要求。其原则为：对产品的适用性（性能、精度、寿命、可靠性、安全性等）有严重影响的关键特性、关键部件或重要影响因素：对工艺上有严格要求，对下工序工作有严重影响的关键质量特性、部件：对质量不稳定出现不合格的项目：对用户反馈的重要不良项目：对紧缺物资可能对生产安排重大影响的关键项目等，都应建立控制点。 在国际上，质量控制对象根据它们的重要程度和监督控制要求不同，可以设置“见证点”或“停止点”。“见证点”和“停止点”都是质量控制点，由于它们的重要性或其质量后果影响程度有所不同，它们的运作程序和监督要求也不同。从工程建设来说，各行业间对质量控制点的设置均有不同差异，仅以电力行业来说：核电厂RCC-M质量控制体系（法国）及设备监造质量控制体系分为：文件检查点（R点Record sheet，也叫报告点）、见证点(W点witness point)，停工待检点(H点hold point)。“控制方式”分为：旁站(S点) 和巡视（P）；而《工程建设锅炉专业项目实施细则》分为：见证点(W点witness point)，停工待检点(H点hold point)。“控制方式”分为：旁站(S) 、巡视（C）和文件检查（B）；《火电厂烟气脱硫装置检修导则2008》划分质检点为：停工待检点（H点Hold point）、见证点 1
（W点Witness point）、旁站点（S点Side- station point）和记录点 (R 点Record point）。其定义为：质检点（H点、W点、S点和R点）是指在检修工序管理过程中根据某道工序的重要性和难易程度设置的关键工序控制点，这些控制点不经检验不能进入下道工序；《国家电力公司工程建设监理管理办法1999》、《输电线路工程建设监理实施细则（试行）—国家电网公司范本1999》、《变电站工程建设监理实施细则（试行）—国家电网公司范本1999》及《电力工程建设监理合同范本》，将质量控制点分为：见证点(W点witness point)、停工待检点(H点hold point)、旁站点(S点Standby Point)。不考虑控制方式。综上所列在不同行业间对质量控制点的设置和控制方式是有很大区别，质量控制点的设置必须与工程建设的实际情况相结合。 质量控制点的定义按控制类型来分一般取以下几种： 见证点(W点Witness point)：是指在规定的施工关键过程(工序)实施前，项目监理方在约定的时间到现场进行见证检查的控制点，监理人员在规定的时间未能到场见证，施工单位可以认为已获监理工程师认可，有权进行该项施工。见证点的运作程序和监督要求如下：(1)施工单位应在到达某个见证点之前的一定时间，书面通知监理工程师，说明将到达该见证点准备施工的时间，请监理人员届时现场进行见证和监督。(2)监理工程师收到通知后，应在“施工跟踪档案”上注明收到该通知的日期并签字。(3)监理人员应在约定的时间到现场见证。监理人员应对见证点实施过程进行监督、检查，并在见证表上作详细记录后签字。(4)如果监理人员在规定的时间未能到场见证，施工单位可以认为已获监理工程师认可，有权进行该项施工。(5)如果监理人员在此之前已到现场检查，并将有关意见写在“施工跟踪档案”上， 2
人源化单克隆抗体的构建技术
人源化单克隆抗体的构建技术 摘要：单克隆抗体从问世到现在已广泛应用于临床，经历了一段曲折的发展历程。其中人源化抗体是一个重要的里程碑，并伴随着一系列重大的技术革新，如PCR 技术、抗体库技术、转基因动物等。抗体技术从最初的嵌合抗体、改型抗体逐渐发展为今天的人源化抗体。本文综述了人源化单克隆抗体的构建技术。 关键词：人源化，单克隆抗体，构建 从20世纪70年代英国学者Milstein和德国学者Kohler利用细胞融合技术首次成功地制备出单克隆抗体以来[1]，单克隆抗体在医学、生物学、免疫学等诸多学科中发挥了巨大的作用。单克隆抗体可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构关系，还可用于分离、纯化特定分子抗原，甚至用于临床疾病的诊断和治疗等。然而，单克隆抗体技术在临床治疗应用中的进展却很慢，主要原因是目前单克隆抗体大多是鼠源性的，而鼠源性单克隆抗体应用于人体治疗时存在诸多问题：一是不能有效地激活人体中补体和Fc受体相关的效应系统；二是被人体免疫系统所识别，产生人抗鼠抗体(human antigen mouse antibody，HAMA)；三是在人体循环系统中被很快清除掉。因此，在保持对特异性抗原表位高亲和力的基础上进行人源化改造，减少异源抗体的免疫原性，成为单克隆抗体研究的重点[2]。随着对抗体基因的研究和DNA分子重组技术的应用，通过基因改造获得特异性抗体成为可能。1989年Huse等首次构建了抗体基因库，从而使抗体的研究从细胞水平进入到分子水平，并推动了第3代抗体—基因工程抗体技术的发展。至此，抗体的产生技术经历了三个阶段：经典免疫方法产生的异源多克隆抗体；细胞工程产生的鼠源单克隆抗体及基因工程产生的人源单克隆抗体。 人源化抗体就是指抗体的可变区部分（即Vh和Vl区）或抗体全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。人源化抗体的形式也从最初的嵌合抗体、改型抗体等逐步发展为今天的人源化抗体。 1 嵌合抗体的构建 抗体分子与抗原结合特异性由L链和H链V区决定，抗体C区可作为异源蛋白诱发免疫反应，产生抗小鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）。将小鼠单克隆
工序质量控制点
中文词条名：工序质量控制点的设置和管理 英文词条名： 1．工序质量控制点的设置原则 （1）重要的和关键性的施工环节和部位。 （2）质量不稳定、施工质量没有把握的施工工序和环节。 （3）施工技术难度大的、施工条件困难的部位或环节。 （4）质量标准或质量精度要求高的施工内容和项目。 （5）对后续施工或后续工序质量或安全有重要影响的施工工序或部位。 （6）采用新技术、新工艺、新材料施工的部位或环节。 2．工序质量控制点的管理 （1）质量控制措施的设计 选择了控制点，就要针对每个控制点进行控制措施设计。主要步骤和内容如下： ①列出质量控制点明细表； ②设计控制点施工流程图； ③进行工序分析，找出主导因素； ④制定工序质量控制表，对各影响质量特性的主导因素规定出明确的控制范围和控制要求； ⑤编制保证质量的作业指导书； ⑥编制计量网络图，明确标出各控制因素采用什么计量仪器、编号、精度等，以便进行精确计量； ⑦质量控制点审核。可由设计者的上一级领导进行审核。 （2）质量控制点的实施 ①交底。将控制点的“控制措施设计”向操作班组进行认真交底，必须使工人真正了解操作要点。
②质量控制人员在现场进行重点指导、检查、验收。 ③工人按作业指导书认真进行操作，保证每个环节的操作质量。 ④按规定做好检查并认真做好记录，取得第一手数据。 ⑤运用数据统计方法，不断进行分析与改进，直至质量控制点验收合格。 ⑥质量控制点实施中应明确工人、质量控制人员的职责。 3．工序质量控制点设置实例 （1）工序质量控制点设置一览表（表31-33） 工序质量控制点设置表31-33 （2）工序质量控制点的内容、要求（表31-34~表31-36） （一）工序质量控制点的内容要求（基-4）表31-34
质量控制点概念及其设置原则(完整版)
质量控制点概念及其设置原则 质量控制点，简称为控制点，又称管理点。它对生产现场质量管理中需要重点控制的质量特性进行控制，体现了生产现场质量管理的重点管理的原则，只有抓住了生产线上质量控制的重点对象，并采取相应的管理措施，才算抓住了质量的要害，然后通过“抓重点带一般”，保证整条生产线的产品质量稳定和提高。因此，正确地确定质量控制点，是搞好生产现场质量管理的重要前提。 确定质量控制点要遵循下述原则，即凡属下述情况的，均应列为控制点： ①对产品的性能、精度、安全性、寿命和可靠性等有直接影响的质量特性； ②工艺上有特殊要求，对下道过程或装配有重大影响的质量特性； ③由于过程质量不稳定，质量信息反馈中发现的存在较多不合格品的质量特性。 根据上述原则，凡属质量特性重要性分级中的关键质量特性（即A 级）一般均应设定控制点，而对于重要质量特性（即 B 级），则视需要情况，可将其中的一部分列为控制点。对于一般质量特性（即 C 级），除非经常出现不合格品，一般不必列为控制点。 有些质量特性对产品的性能、寿命、可靠性等没有直接影响，但在工艺上对它有特殊要求，例如工艺孔、工艺面的关键部位的半精加工等，对这些质量特性如不严格管理，就会影响后道过程的质量，故也应列为控制点。 设置控制点，一般应根据产品质量特性重要性分级资料和质量信息资料，并按照控制点设置原则加以设置。 控制点的设置，一般由技术部门负责，也可根据组织的具体情况，由技术部门会同质量管理部门，并在汇总质量检验部门、车间以及有关职能部门的意见后，再予确定。确定控制点的负责部门应在本组织过程质量控制的制度中明确规定。 确定控制点后，应编制过程质量控制点明细表，必要时还可绘制质量控制点流程图。有的组织还编制工艺流程及质量保证表、零部件质量检验项目汇总表。编制后经有关部门和车间会签，并经主管领导批准后，作为过程质量控制的基础文件下达有关部门。 在实践中，常常由于对控制点缺乏正确理解，而产生种种错误。为引起重视，做到正确设置，现将常见问题及处置意见分述如下： （1）控制点必须能够定量表达 控制点的质量特性必须能够定量表达，才能确定控制点定量的质量目标值，以便确认控制点是否达到了控制要求。如果质量特性是定性表达的，也应设法转化为定量表达。例如，若产品的密封性能列为控制点，则该质量特性不能定性地规定：“不许渗油、漏油”，而应规定定量的衡量指标。 （2）控制点的设置单位 以什么为单位来设置控制点，是实践中经常遇到的问题。这要根据具体情况采取不同的处理方法： ①大批、大量生产的过程应以质量特性为单位设置控制点。在大批、大量生产的条件下，一个控制点只控制一个质量特性，而不是以过程为单位设置控制点，因为一道过程往往产生多个质量特性，但影响各个质量特性的因素往往不尽相同，其对应的控制项目内容当然也会随之而变化。实施控制是过程质量控制的工作内容，如针对多个质量特性建立控制项目，不仅使控制项目复杂化，而且容易混淆“质量特性― 影响因素― 控制项目”的因果关系，不利
人用单克隆抗体质量控制技术经验指导原则
精心整理 人用单克隆抗体质量控制技术指导原则 本要点适用于供治疗的体内诊断用的利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体，适用于在人体内应用的利用重复DNA 技术制备的基因工程抗体 ???一、杂交瘤技术制备的单克隆抗体 ??????1???（1???SP2/0???（2?????????适宜的免疫方案及免疫淋巴细胞制备的方法。 ???2．细胞融合与克隆化 ???采用适宜的方法进行融合、筛选及克隆化。 ???3．杂交瘤细胞检定
???（1）抗体分泌稳定性 ???连续克隆化后抗体阳性率达100%，经体外连续传代3个月以上和反复冻存、复苏，细胞系能保持稳定分泌特异性抗体。 ???（2）细胞核学特征 ??? ???4 ??? ???5 ??? ???6 ??? ??? ???1．免疫球蛋白类及亚类 ???用免疫双扩散法或其他适宜的方法测定。 ???2．亲和力
???用可靠、准确的方法测定单克隆抗体（以下简称为单抗）的亲和常数或相对亲和力。一般情况下，对于免疫原为可溶性的单抗，测其亲和常数，对于免疫原为颗粒性抗原的单抗，测其相对亲和力。 ???3．特异性 ???测定单抗对靶抗原的特异性；对多株单抗识别的抗原决定簇进行相关性分析。 ???4 ??? ??? ???5 ??? ??? ???1 ???支原体检测应为阴性。经小量试验适于杂交瘤细胞生长。 ???2．培养液 ???应有培养液来源，质量指标。 ???3．化学试剂
???规格应达到分析纯以上。 ???二、基因工程抗体 ???参考《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》和本指导原则中的有关要求进行。???三、细胞库的建立 ??? ??? ??? ???1 ??? ???2 ???动物实验设施应有相关部门颁发的二级以上合格证。 ???3．腹水制备 ???取适量扩增培养的杂交瘤细胞注射小鼠腹腔制备腹水，小鼠可以预先用液体石蜡或降植烷等处理。 ???（二）细胞培养法
质量管理体系八大原则
质量管理体系八大原则 质量管理体系八大原则——被誉为二十一世纪所有提 供产品和服务的组织指导质量管理的八大法宝。 八大原则产生的背景和意义 1、是质量管理实践经验和理论的总结，尤其是ISO9000族标准实施的经验和理论研究的总结； 2、是企业管理的普遍原则，是现代社会发展、管理经验日渐丰富，管理科学不断演变发展的结果。 3、是企业的领导者有效实施质量管理工作必须遵循的原则，同时它也为从事质量工作的审核员、指导企业建立管理体系的咨询人员和企业内所有从事质量管 理工作的人员学习、理解、掌握ISO9000族标准提供了帮助。原则一：以顾客为关注焦点 由小孩买蛋糕的故事来说明： 1.王强的孩子5岁了，胆子较小，从来没离开过大人的身边，王强一直为培养孩子的独立能力而发愁。 2.有一天晚上，孩子突然提出要吃肉松糕，王强心里一动，爽快的答应了孩子，但有一个条件，就是孩子必须独自去住宅小区门口的甜蜜饼屋买。孩子经过一番犹豫，还是拿着王强给的5元钱走了。 3.当然，孩子第一次出门，王强不会大意，悄悄的跟在孩子的后面，一直看着孩子走进了甜蜜饼屋。
4.过了一会，孩子一手拿着面包，一手拉着饼屋店员的手走了出来，王强觉得奇怪，便沉住气继续观察。饼屋店员一直将小孩带到王强家的楼梯口。 5.这时，王强已完全知道是怎么回事了，连忙道谢。经了解，原来该饼屋有规定：如有小童单独光顾饼屋的，员工必须将小童安全送回家。此事令王强感慨不已，他也因此成了甜饼屋的忠诚顾客。 （注：甜蜜饼屋的规定实际上是关注到顾客对小童安全的潜在要求，它的实施能够超越顾客的期望，给顾客带来意想不到的惊喜。） “以顾客为关注焦点”的原因关注顾客并非一切都满足顾客,顾客满意是一种管理理念 顾客的需求有哪些？ 1、明示的（明确表达的）：a.货物品名 b.数量 c.质量 d.价格 e.交货期 f.运输方式 g.付款方式 2、隐含的（虽然没有提出，但可以理解，双方有默契的）： a.行业规范 b.行业标准
护理质量控制实施方案
护理质量控制实施方案 一、组织结构 护理质量管理实施三级监控，由护理质量管理委员会、护理质量监控小组及科室质量管理小组组成三级质量监控网。 二、各级职责 1、护理质量管理委员会职责 （1）以加强护理质量管理为宗旨，按照国家法律、法规、部门规章制度及省市相关规定，结合医院实际情况，审定护理质量管理制度流程及质量评价标准、质量管理与考核办法、护理岗位质量标准、各级护理人员职责、护理常规、护理技术操作标准等。 （2）研究质量管理措施，进行护理质量调研，综合分析并提出建议，参与医院护理质量管理方面的重大决策。 （3）负责监控全院护理质量管理状况，监督检查质量管理小组工作情况。 （4）委员会成员每周到病案室抽取所负责科室各2份病历进行检查，结果本周六上报护理部。 （5）每季度召开一次质量评价例会，对存在的问题进行分析、总结，确定改进措施和方案并组织实施。 （6）对于护理质量重大问题，可随时召开紧急会议，查找原因，采取措施，对不方便病人的制度和流程重新审定。 2、护理质量监控小组职责 （1）每月参加护理部组织的护理质量检查。 （2）按照护理质量控制标准严格进行检查，结果汇总报护理部。对质量控制好的科室，检查人员及时向护理部提出奖励原因。
（3）检查结果由护理部向各科室反馈，科室质量管理小组针对反馈的问题，及时制定改进措施，一周后交护理部。 （4）对检查中出现的问题，护理部按照医护人员医疗、护理质量扣分考核办法执行，并及时再次检查科室措施落实情况，对出现的问题进行评价。 （5）检查小组成员有责任向护理部提出护理质量持续改进的合理化建议。 3、科室质量管理小组职责 （1）按照医院质量控制与管理相关制度和流程，负责科室质量管理工作。 （2）每周召开一次科室护理质量评议会，采取PDCA循环管理方法不断改进工作。（3）负责对科室人员进行相关法律、法规、制度和流程、质量意识及护理业务的培训。 （4）负责本科室护理病历终末质量的检查。 （5）接受上级监控组织的监督检查，对检查结果和反馈意见及时进行分析，查找不足，积极改进。 三、护理质量控制目标 1、护理文件书写合格率≥95％ 2、特护、一级护理合格率≥90％ 3、护理技术操作合格率=100％ 4、急救物品完好率=100％ 5、基础护理合格率≥85％ 6、危重患者护理合格率≥85％ 7、健康指导合格率≥90％ 8、护理计划与病人状况符合率≥95％ 9、护理措施实施合格率≥90％
护理质量控制计划与目标
2018 年度产科病区护理质量控制计划与目标 一、工作目标 1、全年无重大护理差错事故发生。 2、全面提高护理服务质量，病员满意度达到93%以上。 3、无护患纠纷、护理投诉事件发生。 3、优质护理合格率达到95%以上。 4、医院感染控制指标合格率100%。 5、护理文书书写合格率100%。 6、贯彻执行医院各项护理质量标准体系，各项指标达到三甲要求。 7、产后病房产后出血发生率低于3%，产后乳房胀痛发生率不断降低，阴道分娩尿潴留发生率不断降低，母乳喂养率升高。 8、各项护理质量指标达标。 9、护理人员年度继续教育达标率100%。 二、工作计划 1、成立科室护理质量管理小组。 2、组织护士认真学习医院护理质量与安全管理计划，质控人员运用安全质量评价标准，每日对科室护理质量进行有效质控并登记。 3、每周一下午质量管理组长、副组长参与医护一体大查房，找出病区存在护理问题，制订护理措施。 4、每月最后一个星期召开护理质量管理小组会议，认真分析本月护理质量动态，总结归纳，对需要改进的内容提出整改措施，并落实，做好质控活动的记录。 5、每月底召开全体护士会议，让全体护士知晓病区存在的主要质量问题，找出问题发生原因，并提出整改措施。 6、病区开展优质护理，不断提高患者服务态度满意率。 7、针对提出的质量工作目标逐项落实，不断提高护理质量。 8、落实护士层级培训，提高护士专业技能和职业素养。 9、对照三甲检查护理条款标准，落实护理措施。 10、加强病区管理，继续做好孕产妇抢救绿色通道，确保母婴安全。
病区护理质量与安全管理小组成员 备注：病区护理质量与安全管理小组组长须由护士长担任，副组长不少于1人，小组成员不少于6人。
人源化单克隆抗体的研究进展
论人源化单克隆抗体的研究进展 *** （生物工程一班生命科学学院 ***大学哈尔滨 150080） 摘要：自从单克隆抗体问世至今已广泛应用与临床治疗，然而鼠源性单克隆抗体在临床治疗中会产生人抗鼠抗体反应，从而使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制。随着基因工程技术和抗体工程技术的迅速发展，人源性单克隆抗体开始快速发展而逐渐代替鼠源性单克隆抗体。本文将就人源化单克隆抗体的构建以及其在临床治疗方面的应用进行综述。 关键词：单克隆抗体人源化临床治疗 Theory humanized monoclonal antibody research progress *** (The 1st class of Bioengineering , College of Life Science, *** University, Harbin, 150080) Abstract: Since the advent of monoclonal antibody has been widely applied in clinical treatment, but the mouse source sex monoclonal antibodies in clinical treatment will produce people resistance to mouse antibody response, so that the rat source sex monoclonal antibody application are highly limited. Along with the genetic engineering technology and the rapid development of antibody engineering technology, humanized sex monoclonal antibody began to rapid development and gradually replaces the rat source sex monoclonal antibody. This paper will review humanized monoclonal antibody construction and the application of clinical treatment in this article. Keywords: monoclonal antibody humanized clinical treatment 1975年。Kohler和Milstein将小鼠骨髓瘤细胞和经免疫的小鼠脾细胞融合，形成了可产生单克隆抗体的杂交瘤细胞，该细胞机能产生抗体，又可无限增殖，从而创立了单克隆抗体杂交瘤技术[1]，此后单抗药物开始迅速发展并广泛应用于临床。1982年，Philip Karr 将第一株抗独特型单抗(anti- ld) 应用于B细胞淋巴瘤的临床治疗并取得成功[2]，使得治疗性抗体的研究很快成为生物医药的热点，许多以单克隆抗体为研究对象的公司相继成立。然而，鼠源性单克隆抗体应用于人类有较强的免疫原性，能诱发人抗鼠抗体( Human ant-i mouse antibody, HAMA) 反应，引起强烈的免疫排斥反应[3]，而且鼠源性单克隆抗体不能有效地激活人体的生物效应功能，因此限制了其临床应用。这使研究学者意识到研制鼠源性单克隆抗体人源化或完全的人源性抗体才有可能减少或避免HAMA反应并提高疗效。然而反复实验证明, 杂交瘤技术不能提供稳定分泌人抗体的细胞株。直到80年代末期，随着分子生物学研究的深入，在抗体基因工程研究领域相继出现了一
施工质量控制的原则
. 施工质量控制的原则： 1.以人为核心 人是质量的创造者，工程质量过程管理必须“以人为核心”，把人作为管理 的动力，调动人的积极性、创造性；增强人的责任感，树立“质量第一”的观念，提高人的素质，避免人的失误；以人的工作质量保证工序质量、促进工程质量。 2.以预防为主 “以预防为主”，就是要从对工程质量的事后检查把关，转向对工程质量的事前控制、事中控制；对产品的质量检查，转向对工作质量的检查、对工序质量的检查、对中间产品的质量检查，这是确保工程质量的有效措施。 3.坚持质量标准、严格检查，一切用数据说话 质量标准是评价产品质量的尺度，数据是质量控制的基础和依据。产品的质量是否符合质量标准，必须通过严格检查，用数据说话。 4.贯彻科学、公正、守法的职业规范 建筑施工管理人员，在处理问题过程中，应尊重客观事实，尊重科学，正直、公正，不持偏见；尊纪、守法，杜绝不正之风；既要坚持原则、严格要求、秉公办事，又要谦虚谨慎、实事求是。 任何工程项目都由分项工程、分部工程和单位工程组成，而工程项目的施工是通过一道道工序来完成的。所以，项目的施工质量控制是从工序质量到分项工程质量、分部工程质量、单位工程质量的系统控制过程，也是一个由原材料的质量控制开始，直到完成工程质量检验为止的全过程的系统控制。 三．影响施工质量因素的控制 影响质量控制的因素主要有“人、材料、机械、方法和环境”等五大方面。因此，对这五方面因素严格控制，是保证工程质量的关键。 1.人的控制 人，是直接参与施工的组织者、指挥者和操作者。人作为控制的对象，是要避免产生失误；作为控制的动力，是要充分调动人的积极性，发挥人的主导作用。为此，除了要加强政治思想教育、劳动教育、职业健康教育、专业技术培训，健全岗位责任制，改善劳动条件公平合理地激励劳动热情以外，还需要根据工程特点，从确保质量出发，在人的技术水平、生理缺陷、人的心理行为、人的错误行为等方面来控制人的使用。如技术复杂、难度大、精度高的工序或操作，应由技术熟练、经验丰富的工人来完成；反应迟钝、应变能力差的人，不能操作快速运行、动作复杂的机械设备。此外，特种作业人员必须按照国家有关规定经过专门的作业培训，并取得相应作业操作资格证书后，方可上岗作业；对不懂装懂、图省事、碰运气、有意违章的行为，必须马上制止。 2.材料控制