软乳膏剂生产设备清洁验证方案.42

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目录

1. 概述 (3)

1.1 设备特性描述 (3)

1.2 使用本组设备生产的产品特性 (5)

2. 验证目的 (5)

3. 清洁程序、验证原理、验证人员和职责 (5)

3.1清洁程序 (5)

3.2验证原理 (5)

3.3 验证人员和职责 (5)

4. 验证内容 (5)

4.1 检测对象的选择和确定 (6)

4.2 验证所需仪器仪表计量器具清单及校验情况 (7)

4.3 验证所需其它试验条件 (7)

4.4 最差验证条件参数的选择与确定 (7)

4.4.1 待清洁放置时间 (7)

4.4.2 产品批量和最大日服剂量的选择确定 (7)

4.4.3 验证连续次数 (9)

4.5 取样计划 (9)

4.5.1 取样位置的确定 (10)

4.5.2 取样规程 (10)

4.5.2.1 取样工具 (10)

4.5.2.2 取样操作 (10)

4.6 检测项目及方法 (10)

4.6.1 目测检查 (10)

4.6.2 活性成份残留物检测 (10)

4.6.3 微生物限度检测 (10)

4.7 可接受限度标准 (10)

4.7.1 目测检查限度 (11)

4.7.2 活性成份残留限度 (11)

4.7.2.1基于治疗量计算的限量（MACO） (11)

4.7.2.2单位面积设备表面残留物限度 (11)

4.7.2.3结果计算 (11)

4.7.3 表面微生物限度 (11)

4.7.4 清洁有效期(清洁后放置时间)的考察 (11)

5. 验证实施 (11)

6. 验证结果 (11)

7. 验证周期 (11)

8. 附件 (12)

表1： (13)

表2： (14)

表3： (15)

表4： (16)

1. 设备组概述：

公司激素类和非激素类两个软乳膏剂车间生产设备相同，均由真空乳化机、胶体磨、自动灌装封尾机组成。真空乳化机用于软膏、乳膏的配制；胶体磨用于个别主药的细化处理；自动灌装封尾机用于膏体的灌装和封尾。三种设备接触药品部位均是光滑不锈钢材质。真空乳化机由三个夹套锅组成，内表光滑易洗，清洁方法为在线清洁；胶体磨的加料斗和转子定子出料口为接触物料部位，不易拆洗，它的结构和工作原理有利于在线清洁，因此采用了在线清洗方式进行清洁；自动灌装封尾机加料斗、注料阀、注料管嘴为接触物料部位，采用拆洗方式进行清洁，折（封）尾等其它部位采用在线清洁。上述所有设备接触物料部位材质相当，清洁方法均采用在线清洁和拆洗相结合，使用相同的清洁剂。同时这些设备服务于同一产品的不同生产阶段，任一设备清洁后前一产品的残留将在后一产品中累积影响。因此，特将上述设备归为一组，对各清洁程序的清洁效果进行考察和验证，以保证清洁程序的有效性。本次验证按照《药品生产质量管理规范（GMP）》2010年版要求，参照GMP指南及中国药典2010年版附录有关要求而进行。

1.1设备特性描述：

1.2 使用本组设备生产的产品特性：

使用该组设备生产的具体品种为：复方醋酸地塞米松乳膏、咪康唑氯倍他索乳膏、复方酮康唑软膏、酞丁安乳膏、复方薄荷脑软膏、尿素维E乳膏。产品特性详见下表：

2. 验证目的：

通过外观检查、表面残留物化学检测以及表面微生物限度检查来考察软乳膏剂生产设备的清洁效果，验证清洁后的本组设备能满足生产工艺要求并不会对下一批产品造成污染，确认清洁程序的可操作性、科学性和有效性。

3. 清洁程序、验证原理、验证人员及职责：

3.1待验证清洁程序：详见下表。

3.2验证原理：本次验证采用棉签擦拭法取样，对清洁后设备内表面残留物进行取样目检、化学检测和微生物检测，将所得结果和可接受限度标准进行比较，如果检测结果均低于可接受的残留限度，证明该组设备的清洁程序是科学、有效和安全的。

3.3验证人员及职责：

4. 验证内容：

4.1检测对象（残留物活性成份）的选择与确定：

考虑本组设备生产的6个品种中所含各个活性成份的水中溶解性能、活性成份的安全量（NOEL），原则上选择水中溶解度低、安全量小的成份并具有一定的微量检测方法的成份作为检测对象。经比较选择后，本方案确定水杨酸甲酯作为检测对象，详见下表：

清洁验证检测对象选择确认表

4.2验证所需仪器仪表、量具清单及校正情况：

本次验证所需仪器仪表计量器具应在验证实施前完成校验并在校验有效期内，校验情况应予确认。详见附件表1。

4.3验证所需其它试验条件：

除上述计量器具外，本次验证尚需一定量的清洁剂、消毒剂、检测试剂试液、对照品等，这些材料应在验证实施前备妥。详见下表：

验证所需清洁剂、消毒剂、试剂试液、对照品一览表

4.4 最差验证条件参数的选择与确定：

4.4.1 生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间）：

设备在沾污了药膏之后，如果没有及时清洁，随着时间的延长，药膏将干燥、变硬，不利于清洁，药膏中微生物数量也将随着放置时间的延长而繁殖增加。根据最差条件选择原则，本次验证时应在清洁程序规定的最长放置时间3小时后开始清洁，完成清洁后取样检测验证。如果验证证明清洁是有效的，据此推断在3小时内的待清洁放置时间内进行同样的清洁操作后，清洁效果也是同样可靠的。

4.4.2批量、日服剂量：

验证主要考察生产复方薄荷脑软膏后的残留物对另外共机生产产品的影响。根据最差条件原则，选择批量最小值、日服用剂量最大值作为最差验证条件参数。详见下表：

最差验证条件参数选择确定表

4.4.3验证连续次数：复方薄荷脑软膏连续生产三批，每批清洁后按本方案进行验证，共验证三个连续生产的清洁循环。

4.5 取样计划：

4.5.1 取样位置确定：

根据每台设备内表结构，确定最难清洗部位，作为取样点。详见下表：

取样点及样品编号明细表

4.5.2 取样规程：

4.5.2.1取样工具：普通棉签（15cm）若干、100ml容量瓶、锥形瓶若干，其中盛放微生物检测的锥形瓶应灭菌处理。

4.5.2.2取样操作：在生产结束后，按各设备清洁程序换品种清洁要求进行清洁后，在上述确定的取样部位处用4支被三氯甲烷润湿的脱脂棉签擦拭，每支棉签擦拭25cm2，每台设备4支棉签共擦拭100 cm2完成目测后将4支棉签头剪下，放入同一容量瓶中，密封送检作为化学残留检测样品。另取4支被灭菌生理盐水润湿的脱脂棉签擦拭共100 cm2完成目测后将4支棉签头剪下放入灭菌锥形瓶中作为微生物样品。擦拭时将棉签头按在取样表面上，平稳缓慢向前擦拭并从一边移向另一边，覆盖完取样表面后再翻转棉签使用棉签另一面与前次擦拭方向垂直方向擦拭直至覆盖整个表面。上述8支棉签擦拭区域不得重叠。

4.6 检测项目及方法：

4.6.1 目测检查：在完成清洁后，直接目检设备内表面。然后再对擦拭后的每支棉签立即进行目测。

4.6.2 水杨酸甲酯残留量检测：气相色谱法（中国药典2010年版二部附录）。

色谱条件与系统适用性试验以聚乙二醇20M为固定相，涂布浓度为10%，柱温为程序升温：135℃，保持12分钟；30℃/min；210℃，保持9分钟。

内标溶液的制备：精密称取萘适量，加三氯甲烷溶解并制成浓度为2 mg/ml 的溶液，摇匀，作为内标溶液。

对照品溶液的制备：取水杨酸甲酯对照品约3.3mg，精密称定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

校正因子的测定：精密量取对照品溶液5ml和内标溶液1ml至10ml的量瓶中，加三氯甲烷溶解并定容至刻度，摇匀，精密量取5微升，注入气相色谱仪，记录色谱图，计算校正因子。

样品测定法：在保留了4个棉签头的容量瓶中，加三氯甲烷适量超声10分钟，用三氯甲烷定容至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5ml和内标溶液1ml 置10ml量瓶中，加三氯甲烷使溶解并定容至刻度，摇匀，精密量取5微升，注入气相色谱仪，按内标法以峰面积计算，即得。

4.6.3 微生物限度检测：将保留了4个棉签头的无菌锥形瓶移至微生物限度检测室，加入无菌生理盐水100ml，振摇10分钟，用无菌的除菌薄膜过滤后，用10ml 无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照排除棉签污染。照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部）测定，使用营养琼脂培养基，培养72小时，计算菌落总数，即得。

4.7 可接受限度标准：

4.7.1 目测检查限度：设备表面光洁、无可见污物和前批残留物。擦拭后的棉签无可见污迹。

4.7.2活性（化学）成份残留物限度：

4.7.2.1基于日治疗量计算的后一产品中允许含有的前一产品的限量（MACO）

MS D×1000000 3.33×1000000

MACO =————————— = ————————= 0.56mg/Kg

MD D×SF 6000×1000

其中SF为安全因子，根据推荐，取制剂的SF值为1000，即允许存在前一产品最小单剂量的千分之一。

4.7.2.2单位面积设备表面残留物限度

MACO×MBS 0.56×90

X= ——————= ————— =0.0021 mg/cm2

A 总 24000

4.7.2.3 结果计算：

为了安全起见，选择最差条件，即验证残留物的回收因子（RF）按最大值2计算，将实际测得的样品残留量测定值（RP）和取样面积(AP)按以下公式进行修正计算，如果每个样品的修正值（X）均小于限度标准，则判定清洁效果合格。

RP×RF RP×2 RP×2

X= ———= ————= ————mg/cm2

AP AP 100

4.7.3表面微生物限度：

参照D级洁净区表面微生物限度标准，确定清洁后可接受的微生物限度为≦100cfu/100cm2。

4.7.4 清洁效期（清洁后放置时间）的考察：

清洁干燥后在车间净化空气系统运行情况下放置4天，每天直接目测检查和使用棉签擦拭后对棉签进行目测检查，均应符合目测检查限度标准。每天擦拭的部位应有所不同。由此验证最长有效期内的设备洁净度。将目测检查结果记录于附件表3中。

5. 验证实施：

在复方薄荷脑软膏生产结束设备待清洁放置3小时后，操作人员按清洁标准操作程序执行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划取样、检测，将取样和检测结果记录于附件表1、表2、表3中。

6. 验证结论判定：

通过上述验证和数据分析，当验证设备的所有样品的目检、化学残留物、微生物限度均在可接受限度标准内时，判定该次清洁效果合格，当连续三个清洁循环的清洁效果均合格时，判定本组设备的清洁验证结果合格，说明制定的清洁程序可靠，作出结论，提交验证报告。

7. 验证周期：

根据验证结果提出验证周期建议。

8. 附件：

表1：验证所需计量器具及校验情况确认表

表2：清洁验证取样记录；

表3：清洁验证检测结果记录；

表4：清洁效期考察检查记录。

表1：验证所需计量器具清单及校验情况确认表

表2：清洁验证取样记录

表3：清洁验证检测结果记录

注：目测结果合格打“√”，不合格打“×”。

表4：清洁效期考察检查记录