_葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展

α2葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展

王　翼1,张　旭2(11南京理工大学泰州科技学院泰州225300;21四川成都大学医护学院成都610016)

摘要:从作用原理、临床应用的药品种类和研究现状等方面概括α2葡萄糖苷酶抑制剂的研究现状,旨在探讨今后该领域的研究重点和发展方

向,为新型降糖因子的发现拓宽思路。关键词:

α2葡萄糖苷酶抑制剂中图分类号:R97711+5　文献标识码:A 文章编号:100623765(2009)20920004203

作者简介:王翼,男(1980110-)。职称:助教。学历:研究生。主要研究方向:药剂学。联系电话:0523-********

糖尿病是一组常见的有遗传倾向的内分泌系统疾病,是

由多种原因引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱,以血糖增高和尿糖为特征,进而导致多个系统、多个脏器损害的综合症。临床上将糖尿病分为两种类型:1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病),超过90%的病人属于2型糖尿病,一般情况下,这类糖尿病病人不需要用胰岛素治疗,仅用饮食调节即可控制血糖,但在饮食调节无效的情况下就需增加药物的辅助治疗。

长期以来,糖尿病治疗过程中的血糖监控往往只重视空腹血糖,而忽略了餐后血糖,但近来研究发现,其病发过程中往往先出现餐后高血糖,而后发展成糖尿病。对于糖尿病患者,其中特别是2型病人,餐后高血糖对机体的危害远远超过空腹高血糖,餐后高血糖不仅极易诱发并发症,如易伴发心血管、脑、肾、眼及神经系统病变,严重者可发生酮症酸中毒昏迷,甚至威胁生命,所以降低餐后血糖是预防糖尿病,减少并发症和降低死亡率的重要措施之一。

目前,α2葡萄糖苷酶抑制剂已经被广泛用来降低餐后高血糖,现已上市的有阿卡波糖(拜糖平、Acarbose ),伏格列波糖(倍欣、Voglibose ),米格列醇(Miglitol ),经临床应用,均取得了较好的疗效,被认为是2型糖尿病的首选药和1型糖尿病的胰岛素治疗的辅助药物,具有广阔的应用前景。本文综述α2葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理、药品类别、研究现状等方面,同时为寻找新的降糖药物提供理论依据。1　α2葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理α2葡萄糖苷酶主要包括麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类,其主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上,对糖的分解代谢具有重要作用。具体过程为:食物中的多糖,如淀粉经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖,α2葡萄糖苷酶便在这些低聚糖的非还原末端切开α21,4糖苷键,释放出葡萄糖,葡萄糖被小肠上皮吸收后进入血液循环,就成为血糖。在生理状态下,小肠上、中、下三段均存在α2葡萄糖苷酶,但以小肠上段为吸收的主要部位,因此人体对糖的吸收迅速而完善。

α2葡萄糖苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性抑制小肠刷状缘的α2葡萄糖苷酶的活性,从而延迟多糖、双糖转化为可

吸收的葡萄糖,减缓餐后血糖的升高。此外,正常情况下低位

小肠已无食物成分,服用α2葡萄糖苷酶抑制剂类药物后,肠内碳水化合物、脂肪、蛋白质等食糜进入回肠远端;该部位是小肠胰升糖素样肽21(G L P 21)储量最丰富的位置,可以刺激

G L P 21分泌的增加,刺激胰岛素的释放,从而降低餐后血糖浓

度。2　α2葡萄糖苷酶抑制剂的种类临床上应用的α2葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要是:阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这3种药物发挥作用时,各有不同的特点。米格列醇对各种α2葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用,其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高,原因可能是米格列醇与葡萄糖的结构更为相似,更接近酶的活性中心;阿卡波糖主要竞争抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺α2淀粉酶,阻止α21,4糖苷键的水解,延缓淀粉和蔗糖的消化吸收;伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶,抑

制双糖降解为单糖,对淀粉的抑制作用较小〔1〕

。

糖尿病患者服用这3种药后,绝大多数2型糖尿病人均可出现餐后血糖水平降低,糖基化血红蛋白含量降低,空腹血糖及脂肪水平和所需胰岛素有时也会降低的效果,但各类数值的降低程度因药的种类、服用剂量和个体差异而有所不同。此外,服用这三类药后,由于不分解糖类物质,使糖类物质到达大肠,会出现腹部不适、胀气、排气等不良反应。3　α2葡萄糖苷酶抑制剂的筛选目前α2葡萄糖苷酶抑制剂的筛选主要有3种途径:天然动植物、微生物的提取物、微生物代谢物和人工合成的抑制剂。311　动植微生物提取物

31111　动物:韩国学者K angSunRyu 和我国的桂仲争等〔2〕对全蚕粉的降糖效果都有报道,同时提示其作用机理与抑制α2

麦芽糖苷酶的活性有关。

31112　植物:许多学者在筛选植物提取物中的α2葡萄糖苷酶抑制剂方面进行了大量的研究,发现了许多天然的α2葡萄糖

苷酶抑制剂,按结构大致可分为:黄酮类,生物碱类,皂苷类、多糖及糖苷类,酚类等类化合物。

①黄酮类:Ito 等〔3〕

研究表明槲皮素、杨梅酮、非瑟酮和栎素在011mmol ?L -1时,对α2葡萄糖苷酶具有很强的抑制作用,

IC 50分别为8,4,8,20μmol ?L -1。另外,J un 等〔

4〕

从杜仲茶中得到的槲皮素对酵母α2葡萄糖苷酶和小鼠小肠蔗糖酶也具有

抑制作用。

?

4?海峡药学　2009年　第21卷第9期

全吉淑等〔5〕发现大豆异黄酮对α2葡萄糖苷酶具有很强的抑制作用,且呈剂量依赖性。同时进一步研究染料木素、大豆黄素、黄豆黄素、染料苷、大豆苷、黄豆苷的抑制活性时,发现异黄酮环状结构的羟基和双键对α2葡萄糖苷酶的抑制起重要作用。另外,从中药豆科植物苦骨中的异黄酮苷F是一类优于拜糖平的α2葡萄糖苷酶抑制剂。黄芳等〔6〕研究发现知母中的芒果苷在体外也有较好的α2葡萄糖苷酶抑制作用。

K im等〔7〕发现木犀草素对α2葡萄糖苷酶的抑制作用要强于阿卡波糖。而俞灵莺等〔8〕研究结果表明桑叶总黄酮对四氧嘧啶糖尿病大鼠的降糖作用与阿卡波糖的效果相当。

②生物碱类:Y oshikuni等〔9〕研究DNJ(12脱氧野尻霉素)对大鼠、小鼠、家兔、狗、和猴的小肠α2葡萄糖苷酶的抑制作用时,发现DNJ均有较强的抑制作用。而Asano等〔10〕发现从桑根中分离得到糖基化的DNJ和两种多羟基去甲莨菪碱均具有α2葡萄糖苷酶的抑制作用。

③皂苷类:大豆皂苷是一类五环三萜的糖苷,主要成分为A类、B类、E类和DDMP皂苷。全吉淑等〔11-13〕发现富含异黄酮和皂苷的大豆胚轴提取物能降低糖尿病大鼠的血糖,并改善糖耐量,同时也可降低大鼠小肠黏膜蔗糖酶和麦芽糖酶的活性。进一步分离精制出B类、E类和DDMP皂苷,并用比色法测定了大豆皂苷单体对酵母α2葡萄糖苷酶抑制活性,结果发现大豆皂苷具有很强的α2葡萄糖苷酶抑制活性,呈明显的剂量依赖性关系,属非竞争性抑制。

④多糖及糖苷类:曹朝晖等〔14〕研究说明甲壳低聚糖对α2葡萄糖苷酶具有明显抑制作用,抑制效果接近于阿卡波糖;并且能够显著降低糖尿病大鼠空腹及餐后血糖。徐林峰等〔15〕从五味子分离纯化的大分子糖苷类物质对α2葡萄糖苷酶有明显的抑制作用和较强的亲和作用,属于非竞争性抑制。进一步研究发现这类物质能够明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖,降低肾上腺素引起的高血糖,提高正常小鼠的糖耐量。

⑤酚类:伊学哲等〔16〕发现绿茶提取物显示出较强的α2葡萄糖苷酶抑制活性。黄芳等〔6〕发现知母总酚也具有很好的降糖作用,其机制可能是抑制α2葡萄糖苷酶的活性。沈忠明等〔17〕研究表明虎杖鞣质具有良好的降糖作用,而且作用强于拜糖平。⑥其它:高小平等〔18〕采用α2葡萄糖苷酶、α2淀粉酶和转化酶3种酶的活性测定方法对126种经水煮醇沉提取的常用中草药进行α2葡萄糖苷酶抑制活性初步筛选。结果发现大黄、山茱萸、赤芍、五倍子对α2葡萄糖苷酶、α2淀粉酶和转化酶均有抑制作用。另有张捷平等〔19〕研究说明石斛合剂及各组分对α2葡萄糖苷酶也具有不同程度的抑制作用。

31113　微生物:李宪璀等〔20〕研究发现青岛沿海20种常见大型海藻的脂溶性提取物对α2葡萄糖苷酶都有一定的抑制活性,其中松节藻、红藻属、海头红、叉开网翼藻和肠浒苔等藻类提取物对α2葡萄糖苷酶的抑制活性比较显著,抑制率达到60%以上。

312　微生物代谢产物　王欣荣等〔21〕利用α2淀粉酶和蔗糖酶抑制剂筛选模型,筛选到一株淡紫灰链霉菌(Streptomyces lavedulae HW110),发酵液具有较高α2葡萄糖苷酶抑制活性,该菌株在含葡萄糖、酵母膏及黄豆粉的培养基中产生

HW110。并且证实该物质理化性质及波谱分析表明与de2 oxynorjirimycin(米格列醇的前体)为同一物质。Lee等〔22〕从一种链霉菌的发酵培养基液中分离出的染料木素,也具有α2葡萄糖苷酶的抑制作用。

313　人工合成　由于阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇单独化学合成难度大,现在均是通过微生物发酵液产生其前体物质,然后在此基础上进行化学或生物合成得到的。

4　α2葡萄糖苷酶的抑制剂性质

目前发现α2葡萄糖苷酶的抑制剂性质可能是底物的类似物或者酶-底物中间体的类似物,也可能是与α2葡萄糖苷酶通过可逆性结合、竞争性或者非竞争结合抑制酶的活性而发挥作用的,或者共同兼有。α2葡萄糖苷酶的作用方式是先形成糖-酶中间体,然后通过亚基间的酸性进行广义酸碱催化及亲核作用,形成碳阳离子过渡态物质,最终使糖水解。所以一个优良的抑制剂应该是酶-底物反应的中间体或碳钅翁离子过渡类似物,且要有恰当的羟基构象、阳离子、三角形的异头碳中心,并且有一个共价连接的环所形成的半椅状或椅状构型,或者能够与α2葡萄糖苷酶进行牢固的结合,强烈地抑制α2葡萄糖苷酶的活性。因此,人工合成的α2葡萄糖苷酶抑制剂应遵守这些共同特征,通过改变不同的化学基团,形成稳定的副作用小的优良药物。

5　展望

α2葡萄糖苷酶是生命体中一类非常重要的酶,它参与了体内碳水化合物的消化、糖蛋白和糖脂的加工,而后者又涉及到免疫反应、神经细胞的分化、肿瘤的转移以及病毒和细菌的感染。α2葡萄糖苷酶不仅是生命体正常运转的关键性酶,同时又是许多疾病的相关酶。因此试图寻找合适的抑制控制剂和调节酶的活性,用此来预防和治疗疾病。

现在上市的三种α2葡萄糖苷酶抑制剂类药品有良好的降低餐后血糖的作用,但其价格高,而且在临床应用上存在着副反应,从中草药,特别是一些能够安全的食用植物中寻找天然的、副作用弱的α2葡萄糖苷酶抑制剂具有广泛的前景。从国内的研究来看,人们已经发现一些对α2葡萄糖苷酶有抑制作用的中草药,但是大多都是中草药的粗提物,而且对其具体活性部位的分离纯化还没有到单体水平,以及其药理作用研究还不足;国外通过化学和生化合成α2葡萄糖苷酶抑制剂。从α2葡萄糖苷酶的应用效果来看,中草药来源的α2葡萄糖苷酶抑制剂纯度低,影响效果,而国外合成的α2葡萄糖苷酶抑制剂副作用强,有毒性。因此,我们可以从中草药中分离出活性单体,然后通过化学修饰和改造不同的基团来获得抑制活性更强的α2葡萄糖苷酶抑制,并将其进一步开发利用于临床治疗糖尿病。

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inhibitor 〔J 〕1FEBS Lett ,2001,501(1):842861

冬凌草甲素衍生物及剂型研究进展

王金海(福建卫生职业技术学院福州350101)

摘要:冬凌草甲素抗肿瘤作用强,但由于其水溶性差,生物利用度低,使其临床应用受到了限制,而通过结构修饰并应用纳米给药系统的原理改

进剂型,能够克服这种缺陷,同时还能提高药效,提高组织靶向性。本文就近年针对解决这一问题的研究进展作一综述。

关键词:冬凌草甲素;衍生物;纳米粒悬液;自乳化给药系统

中图分类号:R282171　文献标识码:A 文章编号:100623765(2009)20920006204

作者简介:王金海,男,30岁,毕业于福建医科大学临床医学专业,职称:助教,联系电话:158********

冬凌草甲素(Oridonin )为唇形科Labtea 香茶菜属Rab 2

dosia 植物冬凌草的主要有效成分,系对映贝壳杉烷二萜类化合物(ent 2kaurene diterpenoid )。其他主要植物来源还有:延命草Isodon japonicus ,毛叶香茶菜Rabdosia rabdosia ,香茶Rab 2dosia am ethystoides ,显脉叶香茶菜Rabdosia nervosa ,道孚香茶菜Rabdosiadownsis 等。

大量研究表明冬凌草甲素具有较强的抗肿瘤活性,临床

上应用于治疗食管癌、肝癌已有30多年历史〔1〕

,体外抗肿瘤试验提示,该药对人食管癌、肝癌、白血病、鼻咽癌、结肠癌、人

黑色素瘤等20多种癌细胞株有显著的抑制作用〔2-6〕

。虽然

体外抗癌活性强,但由于水溶性差,生物利用度低〔7〕

,口服难

以吸收,而可供静脉用的剂型问题一直没有很好的解决,极大地限制了其临床应用。因此,通过各种方法改善其水溶性,研制合适的剂型,提高生物利用度,将其开发成为新的抗肿瘤药物是其研究的重要方向。本文主要介绍冬凌草甲素这一方面的研究近况。

目前主要通过两个方面研究解决这一问题:①修饰冬凌草甲素的化学结构,以期增加水溶性及药效;②改进剂型,增加水溶性,增加药物体内循环的时间,提高生物利用度。1　冬凌草甲素化学结构的修饰

111　冬凌草甲素结构及构效关系　冬凌草甲素属于K aurene

型二萜(结构如图1),它具有与肉瘤毒素(Sarcomycin )相类似

的抗癌活性中心α2亚甲基环戊酮〔8〕

。如果环外双键变成饱和

键或裂环,则抗癌活性消失〔8〕,因此认为具有双功能,烷化烯

?

6?海峡药学　2009年　第21卷第9期