Doll 和 Hill 关于吸烟与肺癌关系的研究

Doll 和Hill 关于吸烟与肺癌关系的研究

看一下香烟的发展史，我们就知道，香烟的危害性不是马上就显现出来的。最早英国人在1881年制成香烟。因吸用方便，以后传至欧洲各国，成为一种时尚。特别是二战期间，吸烟风大盛，连美军食品盒中也备有香烟，使吸烟传播更广。

直到1950年，距离香烟流行70年，世界上有不少国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌的死亡率增长更高。许多学者针对肺癌死亡率升高的原因进行了多方面的研究，认为与吸烟、吸入污染的空气以及职业性因子有关。Doll 和Hill 针对上述问题，用流行病学方法研究了吸烟与肺癌的关系。

D01l 和Hill 于1948 年至1952 年间，用回顾性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的关系，其结果说明肺癌患者比对照者吸烟多、吸烟量大，开始吸烟年龄早，吸烟时间长。他们又于1951 年至1976 年间，用前瞻性调查方法研究了吸烟与肺癌的关系达20 余年，其结果亦说明吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危险性愈大。他们还证明吸纸烟又比吸烟斗或雪茄患肺癌更危险。戒烟后可以减少患肺癌的危险性。Doll和Hill 应用流行病学方法阐明了吸烟和肺癌的关系，为研究多种癌症的病因和原因未明的疾病提供了一个典范。

现将其方法、设计及结果简要综述如下：

一、回顾性研究

(一)回顾性研究设计的要点

1. Doll 和Hill 设计的基本要求首先选定病例组，病人要诊断明确，有代表性，要设

立相应的对照组，在病例与对照组中用同样的方法回顾有无暴露于某因素，以及暴露的程度，然后进行统计处理，以提供可疑病因与疾病联系的线索，从结果探索可能的病因。

2．具体方法

(1)选定病人：Doll 和Hill 指出可以从预定地区中取某段时间的现患病人，亦可在医

院中选某段时间的全部病人。他们于1948 年至1952 年间在伦敦的20 家医院选了确诊肺癌的病人，在其他城市也选了一部分肺癌病人。

(2)选择对照：Doll 和Hill 选择了胃癌、肠癌等病人作为对照。此外，还选择了普通

医院内的非癌症病人作为对照。对照者的年龄应与病人在相同的年龄组内。性别、民族，职业、经济生活条件，社会阶层等都应该同病人一致或相似。一个病人配一个对照，即1∶1配对。对照可以在与肺癌病人同—个医院内选择，注意不将病因可能相同的疾病作为对照。

(3)确定研究的病因，拟定调查用表：Doll 和Hill 研究吸烟是否是肺癌的病因，针对

研究的病因拟定了简明的调查用表。由于吸烟的习惯是可以改变的，如吸烟少的可以变成重度吸烟者，而重度吸烟者又可以减少吸烟量或戒烟，后又可再吸烟等。所以在拟定调查表时应当考虑到这些情况，为此，调查表应包括询问调查对象一生中是否吸过烟，开始吸烟的年龄，每日平均吸烟量，最大吸烟量，吸纸烟还是吸烟斗或吸雪茄或两者均吸，是否戒烟，戒烟的年龄等。

(4)调查询问，资料收集：病例—对照的调查应用同一的调查表，调查的项目完全相

同。由专人进行调查，调查对照时应与病例一样力求详细准确，收集的资料用配对调查资料整理的方法进行统计分析，在资料分析之前或分组以后要测定对比病例组和对照组的均衡性，可分层测定，包括年龄、性别、职业、社会阶层、居住地区等，两组不应有显著差异。只有均衡性的两组才有可比性。

(5)分析结果：比较病例组与对照组发病比例或死亡比例，找出疾病与假设病因之间的

关系，用统计学检验方法检验两组间有无统计学上的显著性差别。如无显著性差别，即疾病与研究的病因无关，若有显著性差别，可计算其相对危险性(RR)。计算吸烟因素存在时发生肺癌的危险性比不吸烟者增大多少倍，如果RR 值大于1，则认为吸烟者较不吸烟者患肺癌危险性大。RR 值愈大，代表吸烟患肺癌的危险性愈大。

(二)回顾性研究的结果与分析

Doll 和Hill 用回顾性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的关系，其结果表明肺癌病人比对照者吸烟多，吸烟量大，吸纸烟者发生肺癌的危险性比吸烟斗者更大。这些结果先后在伦敦和英国其他地区重复回顾调查，均得到一致性结果。

1．病例组与对照吸烟习惯与肺癌的关系Doll 和Hill 用回顾性配对调查方法分析了649 例男性肺癌病人，60 例女性肺癌病人与649 例男性60 例女性对照者吸烟习惯。男性肺癌病人不吸烟者为0.3%，对照组不吸烟者为 4.2%（P=0.00000064），女性肺癌不吸烟者为31.7%，对照组为53.3%（P＜0.02），说明肺癌病人不吸烟者很少，绝大多数都有吸烟习惯。

从各疾病组吸烟的习惯看，肺癌组不吸烟的比例少，而重度吸烟的比例又高于其他各疾病组。更有意义的是误诊为肺癌者，其吸烟的习惯与其他疾病相似，而不与肺癌组同，这就说明访问者的偏见较少，增加了吸烟与肺癌联系的依据。

2．病例组与对照组平均每日吸烟量与肺癌的关系Doll 和Hill 调查分析了男性肺癌病人1357 例，女性肺癌108 例，并各设同等数量的对照，观察他们病前10 年内的平均吸烟量，其结果表明，肺癌病人不仅比对照组吸烟的人数多，而多数肺癌病人比各对照组病人吸烟的数量大。

肺癌病人中吸烟量增加，肺癌的期望死亡率也升高。如45 岁年龄组每日吸纸烟25 支以上者比不吸烟者患肺癌的危险性大21 倍（RR=21，2.59/0.14）

3．病例组与对照组消耗烟叶最大量和消耗总量回顾性调查分析了男性肺癌病人647例，对照622 例，女性肺癌41 例，对照28 例。肺癌病人消耗烟叶的最大量和消耗总量均显著大于对照病例，

另一方面从英国1900年至1950年间肺癌死亡率与烟叶和纸烟消费量之间的关系也可见肺癌的死亡率随着人们的吸烟量增加而升高。

4．吸纸烟和烟斗与肺癌的关系Doll 和Hill 分析了肺癌病人吸烟的方式，观察了45～74 岁男性肺癌病人10 年内每日平均吸不同品种的烟量，发现单纯吸纸者肺癌死亡率最高，其死亡率随着每日吸烟量增加而升高。其次是两者吸者，单纯吸烟斗者肺癌死亡率最低。5．对不同居住地区男性肺癌病人吸烟的习惯也进行了调查分析。发现大城市不吸烟者的比例低于农村（城市为 5.1%，农村为10.4%），而城市肺癌病人的吸烟量又高于农村。如每日吸烟量在25 支以上者，城市为14.6%，农村为7.7%。城市吸纸烟者多（74.2%），农村则吸烟斗者多，由此可见，大城市重度吸烟的比例和吸纸烟的比例高，因此也可解释一般城市的肺癌死亡率高于农村可能由于吸烟所致。另外，Doll 和Hill 对病例组与对照组开始吸烟的年龄、吸烟的年数和停止吸烟的年数也进行了观察。肺癌病人看来比对照组开始吸烟稍早，吸烟持续的时间也较长，而停止吸烟的时间却比对照组短，但经统计学处理，只有停止吸烟病例对照具有明显差异。

二、前瞻性研究

（一）前瞻性研究的设计要点

1、Doll 和Hill 设计的基本要求将研究对象按吸烟与否分成两组，一组为吸烟组，另

一组为不吸烟组，两组的一般条件应相同。然后观察一定时间，比较两组肺癌的死亡率，进行统计学检验和危险性分析，以判断其因果关系。

2、具体方法

（1）确定研究的病因与观察对象：Doll 等研究吸烟是否是肺癌的病因，他们选择了英国医生作为观察对象，由于医生掌握医学知识，易追踪观察，英国医学会等处有他

们的死亡登记记录，从那里可得到医生死亡通知书，并能证实为肺癌。

（2）制定简明的函访调查用表，表中应包括姓名、年龄、住址、询问他们是否吸过烟，或吸过烟后又戒了烟或从未吸烟等。

（3）用函访进行研究。Doll 和Hill 于1951 年10 月31 日开始函访了59，600 位医生，得到了40，701 位医生的满意答复。

（4）将函访所得到的观察对象，按照有无吸烟的习惯分成试验组和对照组，两组的年龄、性别、职业等基本相同，要有可比性。

（5）详细、准确地记录在观察期中两个组中出现的病例数和死亡数。

（6）登记、收集户口动态，如出生、死亡、迁移等。

（7）在长期观察期间可进行阶段随访，并进行小结。Doll 和Peto 在20 年的观察期中随访了多次，每次均得到观察对象的满意答复。没有答复者只是少数。如3 次

调查期末存活男性答复数占存活数的96%以上。没有答复者是由于病重或地址不

明等，拒绝答复者是极少数的。

（8）资料整理分析：观察期终，统计人年数，计算发病率或死亡率，检验两组差异显著性和相对危险性。相对危险性计算的原则同回顾性研究的相对危险性。即试验组的发病率或死亡率与对照组的发病率或死亡率之比值，但发病率或死亡率须根据暴露人年计算。暴露人年的计算方法：Doll 和Hill 从1951 年11 月1 日开始观察男医生34，494 人，至1956 年 4 月止，观察期为4 年零 5 个月。自开始观察日起，每12 个月统计一次各年龄组，各期男性存活人数及暴露人年数。

计算方法：以45～54 岁男性医生为例，1951 年11 月 1 日活着的人数为7117 人，1952年11 月1 日活着的人数为7257 人，平均为7117 +7257/2=7187 人活过了

这一年。依同法计算活过第二年的有7319 人，活过第三年的有7366 人，活过第四年的有7283 人，活过第5年头 5 个月的有7023 人，活过全观察期的共有

32156 人。

在此基础上计算各年龄组吸烟和不吸烟及吸烟量的暴露人年。

（二）前瞻性研究的结果与分析

Doll 和Hill 于1951 年就着手进行了前瞻性研究，追踪观察了20 年之久，在观察期中进行了多次阶段小结（1954、1956、1964、1976）。其研究结果均说明吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大，肺癌的发生率愈高。戒烟后可以减少患肺癌的危险性。

1、吸烟与肺癌的关系Doll 和Hill 于1951 年11 月函访了59600 位医生，要求医

生提供他们吸烟的详情，得到了40701 位医生的满意答复，追踪观察了4 年多，

发现不吸烟者与吸烟者的肺癌死亡率显著不同。吸烟者的死亡率为0.9‰，不吸烟

者为0.07‰，相对危险性为12.86（0.9/0.07），每日吸烟在25 支以上者，死亡率

为 1.66‰，与不吸烟者相比，相对危险性为2371（1.66/0.07）。每日吸烟量在35 支

以上者，死亡率则高达 3.15‰，吸烟者患肺癌的危险性比不吸烟者大45 倍

（3.15/0.07）。由此可见肺癌的死亡率随着每日吸烟量增加而上升。吸烟量愈多，患

肺癌的危险性愈大，而其他疾病的发生则与吸烟无明显关系。

各年龄组肺癌的死亡率不同，若分年龄组统计可清楚的看到各年龄组的吸烟量与死亡率有关。随着年龄组的升高吸烟量的增加，肺癌死亡率亦出现梯度上升

2、吸烟方式与肺癌关系对35 岁以上的男性医生吸烟方式进行了观察，在观察期间，

死亡肺癌的83 例，其中吸纸烟者死亡率最高（1.25‰），吸烟斗者最低（0.38‰），两者有极显著差异（P<0.001），而对照组的其他疾病，除呼吸道疾病外（可能亦与

吸烟有关）均无显著性差别。从不同吸烟方式的继续吸烟和戒烟后的肺癌标化死亡

率来看，继续吸烟者患肺癌的危险性亦比戒烟者较大。

3、戒烟可降低患肺癌的危险性通过10～20 年的观察证实戒烟者较持续吸烟者肺癌

发生率低，1951 年以前戒烟达10 年以上者，其肺癌的标化死亡率为0.35‰，戒

烟不足10 年者为0.59‰，而继续吸烟者高达 1.03‰，它们之间有显著性差异

（P=0.02），与此相反，在其他疾病的死亡率则与吸烟与否无关。

随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降，戒烟不到5 年者肺癌死亡率为

0.67‰，而戒烟20 年者死亡率下降为0.10‰。另一方面亦可看到吸烟致癌作用的

远期影响，戒烟后的人群肺癌死亡率并不立即恢复到一般水平，而是逐步下降，速度越来越慢，戒烟后20 年肺癌死亡率为0.10‰，仍高于不吸烟者（0.07‰）。

4、英国男性医生吸烟量与同年龄组英国男性居民吸烟量比的趋势及男性医生死亡率

与居民死亡率比较的百分趋势Doll 和Peto 于1951 年至1971 年间观察了英国

男性医生吸烟量与同年龄组英同男性居民吸烟量比的趋势发现，1951 年45～59 年龄组男性医生吸烟量稍低于同年龄组男性居民吸烟量。56-59 岁年龄组均高于同

年龄组男性居民。以后各年龄组男性医生吸烟量均逐年减少，都低于同年龄组男性

居民吸烟者。20 年来，男性医生的死亡率与居民死亡率比较的百分比可见肺癌死

亡率是逐年下降的，而其他癌症确未有变化(回归系数肺癌为1．4，全部其他癌症

为0)。以上情况亦说明英国男性医生由于吸烟量减少，肺癌死亡率也随之减少，从

而亦说明吸烟是肺痛的重要病因。

调查结果还表明，居住地区不同，肺癌标化死亡率亦有所不同，大城市肺癌死亡率高于农村。农村吸烟者比城市少，吸烟量也小于城市，而城市吸烟者多，吸烟量也大。另外据观察抽烟时，吸入肺部的深度与发生肺癌的多少也有关系，吸入肺部愈深，发生肺癌的危险性亦愈大。实际上不深吸者血中碳氧血红蛋白也比不吸烟者为高。

Doll 等指出吸烟与疾病之间的关系是复杂的，吸烟可能是多种疾病的病因，如肺癌、慢性气管炎等。一种疾病亦可能由多因素所致。肺癌的病因就是相当复杂的，据多方面的研究报导，肺癌的致病因素可能是由于吸烟，亦可能是由于吸入污染的空气，如烟囱和汽车排出的烟尘、废气、马路表面的沥青等含有致癌物，或职业因子等。但吸烟是肺癌的重要病因已为许多学者所公认。Levin，Goldstein，Mills．Wynder，Grahan 等于1950 年曾用回顾性研究方法确定了吸烟与肺癌的相关性。Hammand 和Horn 于1958 年用前瞻性研究方法证明了吸烟与肺癌有因果关系。D011 等还指出，回顾性研究方法和前瞻性研究方法设有对照组，并规定了对照组的条件除了研究的病因外，其他如年龄、性别、住址、职业、社会阶层等与病例组基本相同，并要求调查对照时应与病人一样详细、认真，不要加入主观意见，这样可克服偏倚性，增强可比性。Doll 等用流行病学方法长期的。有计划的观察了大量人群，视其吸烟是否与肺癌有关，他们通过回顾性研究，证明肺癌者比对照组吸烟的多，吸烟量大。用同样的方法在伦敦和英国的其他城市重复调查研究均得到相似结果。由于回顾性研究方法所得资料是通过回忆得出来的，其可靠程度往往不等，它不能直接估计因素和疾病之间的因果关系。为了进一步摸清吸烟与肺癌的因果关系，Doll 等于1951 年着手进行了前瞻性研究，此项工作进行了20余年，在观察期间进行了多次小结，其结果均证明吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟与肺癌之间有剂量效应关系，吸烟量愈大，患肺癌的危险性亦愈大，重度吸烟者发生肺癌的危险性比不吸烟者大45 倍。吸纸烟者比吸烟斗或雪茄者患肺癌更危险。戒烟可以降低患肺癌的危险性。