维生素D受体基因多态性与Graves病易感性的关系
图３ ４种白果总黄酮对ＡＢＴＳ的清除作用
原力最强；＞４００μｇ／ｍｌ后，４种白果总黄酮的还原力逐渐平稳，且无明显差异。见图
４。
图４ 四种白果总黄酮的还原力
３ 讨 论
人体细胞的氧化还原代谢过程中，部分氧原子未能得到充分的电子而无法与氢原子完全结合，进而产生了氧自由基，过剩的氧自由基会作用于组织、细胞等脂类物质，导致其生成脂质过氧化物，沉积于细胞膜上导致细胞活性降低，机体组织器官功能衰退，进入衰老状态，因此抗氧自由基在对抗衰老中具有重要意义
〔３〕
。目前研究认为，导致人体衰老的主要自由基包
括ＤＰＰＨ自由基、超氧阴离子自由基、ＡＢＴＳ自由基〔４〕
。本研究
提示今后对白果总黄酮研究中应首选佛指总黄酮，并可对质量浓度为４００μｇ／ｍｌ的白果总黄酮进行相关抗衰老动物或细胞学实验，进一步探讨其抗衰老活性。４ 参考文献
１ 才 真．天然药物抗氧化、抗衰老的研究进展〔Ｊ〕．医学综述，２０１４；
２０（１６）：２９９４－５．
２ 李素云，王立芹，郑稼琳，等．自由基与衰老的研究进展〔Ｊ〕．中国老
年学杂志，２００７；２７（２０）：２０４６－８．
３ 赵燕燕，刘新霞，陈春生，等．机体衰老时体内指标变化〔Ｊ〕．中国老
年学杂志，２０１０；３０（１９）：２８５５－７．
４ 张 岳，余 瑾，张 艺，等．衰老可导致间充质干细胞氧化损伤修
复能力降低〔Ｊ〕．中国组织工程研究，２０１３；１７（１０）：１８０１－８．
〔２０１４－１０－１９修回〕
（编辑 袁左鸣／滕欣航）
维生素Ｄ受体基因多态性与Ｇｒａｖｅｓ病易感性的关系
龙 雄 吴文飞 胡卓清 周智明 （南方医科大学附属小榄医院急诊科，广东 中山 ５２８４１５）
〔摘 要〕 目的 探讨维生素Ｄ受体（ＶＤＲ）基因ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）单核苷酸多态性与汉族人群Ｇｒａｖｅｓ病的关系。方法 选取Ｇｒａｖｅｓ病患者２６０例和对照组２２１例，收集相关资料，检测甲状腺相关激素及２５羟维生素Ｄ〔２５（ＯＨ）Ｄ〕水平。应用聚合酶链式反应－限制性长度多态性（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）对样本基因分型。分析基因多态性与Ｇｒａｖｅｓ病、２５（ＯＨ）Ｄ与促甲状腺激素受体抗体（ＴＲＡｂ）滴度之间的相关性，２５（ＯＨ）Ｄ及ＴＲＡｂ水平在不
同基因型者之间的差异。结果 （１）Ｇｒａｖｅｓ病组Ｃ等位基因及ＣＣ基因型分布频率高于对照组（Ｃｖｓ．Ａ：５７．１％ｖｓ．４７．３％，χ２＝９．２６０，Ｐ＝０．００２；ＣＣ
ｖｓ．ＡＡ：χ２＝７．９１２，Ｐ＝０．００５）；相对于基因型ＡＡ者，ＣＣ基因型增加Ｇｒａｖｅｓ病发病风险（ＯＲ＝２．００３，９５％ＣＩ：１．２３５～３．２４６）。（２）Ｇｒａｖｅｓ病初发组中，
血清２５（ＯＨ）Ｄ水平较对照组显著降低〔（１４．７４±３．１０）ｖｓ（２０．９８±２．８２）ｎｇ／ｍｌ，Ｆ＝５０．９，Ｐ＜０．００１〕；２５（ＯＨ）Ｄ与ＴＲＡｂ水平呈负相关（ｒ＝－０．２６４，Ｐ＝０．０３５）；ＡＡ基因型者２５（ＯＨ）Ｄ水平较ＣＣ＋ＡＣ基因型者高〔（１６．１２±３．２８）ｖｓ（１４．１６±２．８６）ｎｇ／ｍｌ，Ｆ＝２．９７５，Ｐ＝０．０３９〕，而ＴＲＡｂ值较低〔（１１．６５±３．９０）ｖｓ（１８．１２±８．６３）ＩＵ／Ｌ，Ｆ＝３．２４４，Ｐ＝０．０２８〕。结论 ＶＤＲ基因ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性可能与汉族人群Ｇｒａｖｅｓ病及其２５（ＯＨ）Ｄ、ＴＲＡｂ水平相关；Ｇｒａｖｅｓ病初发组患者伴随低２５（ＯＨ）Ｄ，且与ＴＲＡｂ负相关。
〔关键词〕 Ｇｒａｖｅｓ病；维生素Ｄ受体；基因多态性
〔中图分类号〕 Ｒ４ 〔文献标识码〕 Ａ 〔文章编号〕 １００５－９２０２（２０１５）１２－３２５４－０３；ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－９２０２．２０１５．１２．０３０
基金项目：中山市科技计划项目（２０１４Ａ１ＦＣ０８８）
第一作者：龙 雄（１９７８－），男，副主任医师，主要从事内分泌疾病研究。 Ｇｒａｖｅｓ病是针对甲状腺自身组织产生特异性抗体为特征的自身免疫复杂性疾病，确切病因仍不清楚。维生素Ｄ活化的关键酶及其受体是调节固有及适应性免疫内环境稳定的重要环节
〔１，２〕
。维生素Ｄ水平及其受体（ＶＤＲ）的表达异常可能是致Ｇｒａｖｅｓ病的免疫机制之一。研究表明多种自身免疫性疾病包括Ｇｒａｖｅｓ病伴随低维生素Ｄ水平及异常ＶＤＲ表达〔３〕
，在自
身免疫疾病中研究较多的为ＦｏｋＩ（ｒｓ１０７３５８１０），ＴａｑＩ（ｒｓ７３１２３６），ＢｓｍＩ（ｒｓ１５４４４１０）和ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性。Ｆｅｎｇ等
〔４〕
分析表明ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性与Ｇｒａｖｅｓ病易感
性不相关，而在日本人群中发现该多态性不仅与Ｇｒａｖｅｓ病相关，它还可能通过影响促甲状腺激素受体抗体（ＴＲＡｂ）表达而参与Ｇｒａｖｅｓ病的发生及发展
〔５〕
。本研究将探讨汉族人群中
ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）与Ｇｒａｖｅｓ病遗传易感性的关系。
?４５２３?中国老年学杂志２０１５年６月第３５卷
１ 对象与方法
１．１ 对象与分组 病例组入选标准根据内科学Ｇｒａｖｅｓ病的诊断标准〔６〕，且排除Ｇｒａｖｅｓ病以外伴（或）曾患其他免疫性疾病者。收集２０１２年１月至２０１４年１２月在中山市小榄人民医院和广东医附院内分泌科门诊就诊或住院的Ｇｒａｖｅｓ病患者２６０例（男６５例，女１９５例），平均年龄（３７．９２±１６．２２）岁。健康对照组选取同期体检中心健康者２２１例（男６１例，女１６０例），平均年龄（３６．００±１４．４６），排除有免疫性疾病史和（或）有家族史者。为比较２５羟维生素Ｄ〔２５（ＯＨ）Ｄ〕水平在病例组与对照组中的区别，选取病例组中初发者６４例（男１６例，女４８例），平均年龄（３２．９５±１４．５２）岁，匹配年龄及性别后选定健康对照组中７１例（男２２例，女４９例），平均年龄（２８．８２±１５．４２）岁。其中初发者为未用药治疗而首次诊断为Ｇｒａｖｅｓ病者。以上所有入选者均获知情同意，无任何血缘关系，汉族，祖籍中山和湛江地区。
１．２ 主要试剂与仪器 ＤＮＡ提取用天根生化科技有限公司的血液基因组ＤＮＡ提取试剂盒，上海生工公司提供引物合成，宝生物公司提供引物合成及聚合酶链式反应－限制性长度多态性（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）试剂盒。甲状腺相关检测项目：激离三碘甲状腺原氨酸（ＦＴ３）、游离甲状腺素（ＦＴ４）、促甲状腺素（ＴＳＨ）、ＴＲＡｂ及２５（ＯＨ）Ｄ的检测仪器为ＲｏｃｈｅＣｏｂａｓｅ６０１免疫分析仪，试剂盒为德国罗氏诊断有限公司配套试剂盒。正常参考范围：ＦＴ３：３．１～６．８ｐｍｏ１／Ｌ；ＦＴ４：１２～２２ｐｍｏｌ／Ｌ；ＴＳＨ：０．２７～４．２μＩＵ／ｍｌ；ＴＲＡｂ：０～１．７５ＩＵ／Ｌ；２５（ＯＨ）Ｄ≥１８ｎｇ／ｍｌ。１．３ 方法
１．３．１ 受试者的资料采集 对受试者进行基本资料的采集：包括年龄、性别、家族史、是否复发、治疗情况、甲状腺肿大情况及等级、是否突眼、家族史情况等。
１．３．２ ＤＮＡ的提取 取受试者的外周抗凝静脉血１０００μｌ，用血液基因组ＤＮＡ提取试剂盒提取ＤＮＡ１００μｌ，－８０℃保存待测。
１．３．３ ＰＣＲ扩增目的片段 运用Ｐｒｉｍｅｒ－Ｂｌａｓｔ设计ＰＣＲ引物，上游引物：５′ＧＧＧＣＡＣＧＧＧＧＡＴＡＧＡＧＡＡＧＡ３′，下游引物：５′ＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＣＣＧＧＴＣＡＧＣ３′。ＰＣＲ产物大小１４４ｂｐ，反应体系２５μｌ：ＥｘＴａｑ０．１２５μｌ，１０×ＥｘＴａｑＢｕｆｆｅｒ２．５μｌ，ＭｇＣｌ２２μｌ，ｄＮＴＰｍｉｘｔｕｒｅ２μｌ，上下游引物各０．５μｌ，ＤＮＡ模板１μｌ，剩余高压灭菌水补足。反应条件为：９４°Ｃ预变性３ｍｉｎ，９４°Ｃ变性３０ｓ，６０°Ｃ退火３０ｓ，７２°Ｃ延伸３０ｓ，共３５个循环，终末７２℃延伸１０ｍｉｎ。取５μｌ反应产物与１μｌ１０×Ｌｏａｄｉｎｇｂｕｆｆｅｒ混合，进行２％琼脂糖凝胶电泳（１００Ｖ，３０ｍｉｎ），观察结果并拍照，只出现一条目的条带者进入下一步酶切实验。
１．３．４ 基因分型 取产物１０μｌ，ＡｐａＩ１μｌ，ｂｕｆｆｅｒ２μｌ，ＢＳＡ２μｌ，高压灭菌水补足至２０μｌ，在３７°Ｃ水浴箱反应４～６ｈ。反应后取酶切产物５μｌ与１μｌ１０×Ｌｏａｄｉｎｇｂｕｆｆｅｒ混合，２％的琼脂糖凝胶电泳（１００Ｖ，３０ｍｉｎ）。直接在紫外仪下判断基因型并拍照，结果为其他实验员进行盲法判读。
１．４ 统计学处理 采用ＳＰＳＳ１９．０软件，计量资料用ｘ±ｓ表示，采用Ｋｏｌｍｏｇｒｏｖ－Ｓｍｉｍｏｖ检验各计量资料的正态性，连续性变量之间的关系用Ｓｐｅａｒｍａｎ相关分析，ｔ检验、协方差分析各组间临床变量差异，用χ２检验分析对照组的Ｈａｒｄ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡、等位基因与基因型频率的分布差异，计算优势比（ＯＲ）及９５％可信区间（９５％ＣＩ）用Ｗｏｏｌｆ法。
２ 结 果
２．１ 分型结果 限制性片段长度多态性（ＲＦＬＰ）电泳图中只出现一条１４４ｂｐ条带者为ＡＡ基因型，有１４４ｂｐ、１０３ｂｐ和４１ｂｐ３条带者为ＡＣ基因型，出现４１ｂｐ及１０３ｂｐ两条带为ＣＣ基因型。见图
１。
１：ＡＡ基因型；２，４，６，７：ＣＴ基因型；３，５：ＣＣ基因型；Ｍ：Ｍａｒｋｅｒ
图１ ＡｐａＩ多态性基因型ＲＦＬＰ电泳结果
２．２ 正常对照组样本基因型分布 经检验对照组Ｐ＝０．０６５，符合Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡。
２．３ Ｇｒａｖｅｓ病组及对照组ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性的分布 Ｇｒａｖｅｓ病与对照组ＣＣ、ＡＣ和ＡＡ３种基因型分布频率有统计学差异（χ２＝８．１８５，Ｐ＝０．０１７），等位基因Ｃ、Ａ频率分布亦有统计学意义（χ２＝９．２６０，Ｐ＝０．００２，ＯＲ＝１．４８５，９５％ＣＩ１．１５１～１．９１６）。采用基因遗传的共性模型（ＣＣｖｓ．ＡＣｖｓ．ＡＡ）分析显示，与ＡＡ基因型比较，ＣＣ个体有增加Ｇｒａｖｅｓ病的患病风险（ＣＣｖｓ．ＡＡ：ＯＲ＝２．００３，９５％ＣＩ：１．２３５～３．２４６，Ｐ＝０．００５）；ＣＣｖｓ．ＣＡ（χ２＝３．３７０，Ｐ＝０．０６６）及ＣＡｖｓ．ＡＡ（χ２＝１．６６４，Ｐ＝０．１９７）在两组中的对比均无统计学意义均Ｐ＞０．０５。见表１。
表１ 两组ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性基因型与
等位基因频率比较〔ｎ（％）〕
指标
基因型 等位基因
ＣＣＣＡＡＡＣＡ
Ｇｒａｖｅｓ病组９４（３６．２）１０９（４１．９）５７（２１．９）２９７（５７．１）２２３（４２．９）对照组５６（２５．３）９７（４３．９）６８（３０．８）２０９（４７．３）２３３（５２．８）
χ２／Ｐ值８．１８５／０．０１７９．２６０／０．００２２．４ Ｇｒａｖｅｓ病初发组与对照组血清２５（ＯＨ）Ｄ水平比较 经协方差分析校正年龄与性别后，血清２５（ＯＨ）Ｄ水平在Ｇｒａｖｅｓ病组的初发组与对照组比较有统计学差异〔（１４．７４±３．１０）ｖｓ．（２０．９８±２．８２）ｎｇ／ｍｌ，Ｆ＝５０．９，Ｐ＜０．００１〕。
２．５ 血清２５（ＯＨ）Ｄ及ＴＲＡｂ水平在ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性各基因型中的分布 协方差分析经校正年龄与性别后在Ｇｒａｖｅｓ
?５５２３?
龙 雄等 维生素Ｄ受体基因多态性与Ｇｒａｖｅｓ病易感性的关系 第１２期
病组的初发组中，３种不同基因型之间血清２５（ＯＨ）Ｄ及ＴＲＡｂ水平有统计学差异（均Ｐ＜０．０５），与Ｃ等位基因携带者（ＣＣ＋ＣＡ）相比，ＡＡ基因型的血清２５（ＯＨ）Ｄ水平较高（Ｆ＝２．９７５，Ｐ＝０．０３９），ＴＲＡｂ值较低（Ｆ＝３．２４４，Ｐ＝０．０２８）。见表２。
表２ ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性与２５（ＯＨ）Ｄ及ＴＲＡｂ的
关系（ｘ±ｓ）
指标ＡＡＡＣＣＣＣＣ＋ＡＣ
２５（ＯＨ）Ｄ（ｎｇ／ｍｌ）１６．１２±３．２８１５．０５±２．２５１）１３．１３±３．１８１）２）１４．１６±２．８６１）ＴＲＡｂ（ＩＵ／Ｌ）１１．６５±３．９０１４．９９±７．９８１）２１．７０±８．０８１）２）１８．１２±８．６３１） 与ＡＡ基因型比较：１）Ｐ＜０．０５；与ＡＣ基因型比较：２）Ｐ＜０．０５
２．６ Ｇｒａｖｅｓ病初发组血清２５（ＯＨ）Ｄ浓度与ＴＲＡｂ浓度的Ｓｐｅａｒｍａｎ相关分析 Ｇｒａｖｅｓ病组的初发组患者的血清２５（ＯＨ）Ｄ浓度〔（１４．７４±３．１０）ｎｇ／ｍｌ〕与ＴＲＡｂ浓度〔１６．９８３±８．８３）ＩＵ／Ｌ〕呈负相关（ｒ＝－０．２６４，Ｐ＝０．０３５）。
３ 讨 论
１，２５－二羟维生素Ｄ３属于类固醇类激素超家族，ＶＤＲ包括一类功能多样的甲状腺激素／维甲酸核受体家族成员及细胞膜受体。研究发现维生素Ｄ活化的关键酶１α羟化酶、（ＣＹＰ２７Ｂ１）及ＶＤＲ的表达均十分广泛，除表达于小肠、肾和骨细胞这些常见的组织细胞外，许多免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞及Ｔ／Ｂ淋巴细胞均表达１α羟化酶及ＶＤＲ，其中ＶＤＲ还可表达于甲状腺细胞〔２〕。关键活化酶及受体的广泛表达提示ＶＤＲ信号通路非仅调节钙磷代谢，还参与到多种细胞的增殖、分化、凋亡、免疫反应及代谢等〔６，７〕。
已有多项研究表明维生素Ｄ表达和（或）ＶＤＲ的异常与多种自身免疫性疾病包括Ｇｒａｖｅｓ病密切相关〔４，５〕。基因多态性可影响ＶＤＲ表达的结构与功能，ＶＤＲ的表达改变对靶细胞的功能调节具有重要的意义。ＣＤ４０－１Ｃ／Ｔ多态性可能与汉族人群Ｇｒａｖｅｓ病发病相关。据估计位于染色体１２ｑ１２－ｑ１４上的ＶＤＲ基因序列存在超过３０个单核苷酸多态性（ＳＮＰ），而ＦｏｋＩ（ｒｓ１０７３５８１０），ＴａｑＩ（ｒｓ７３１２３６），ＢｓｍＩ（ｒｓ１５４４４１０）和ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性是目前研究骨代谢及自身免疫疾病的热点。ＴａｑＩ（ｒｓ７３１２３６），ＢｓｍＩ（ｒｓ１５４４４１０）和ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）均为位于内含子区域内非改变ＶＤＲ编码蛋白的关键位点，但研究显示该３个位点彼此连锁不平衡，被认为可修饰ＶＤＲ表达与功能的特殊内含子多态性位点。ＡｐａＩ（ｒｓ７９７５２３２）多态性与ＶＤＲｍＲＮＡ转录稳定性相关，可能影响下游ＶＤＲ蛋白的翻译与修饰。Ｉｎｏｕｅ等〔５〕发现ＡｐａＩ与日本人群Ｇｒａｖｅｓ病发病相关，然而Ｆｅｎｇ等〔４〕ｍｅｔａ分析亦显示该多态性与高加索人Ｇｒａｖｅｓ病遗传易感性无明显相关。康东红等〔８〕以天津地区为研究对象，认为ＡｐａＩ不能作为预测Ｇｒａｖｅｓ病的危险性遗传标志，但该研究对照组样本基因型分布经检验不符合Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡，且其未解释不平衡的原因。目前国内有关的类似研究报道少，需要更广泛代表的数据予证实ＡｐａＩ多态性与中国人群Ｇｒａｖｅｓ病的相关性。
ＡｐａＩ多态性与Ｇｒａｖｅｓ病相关性可能通过调节维生素Ｄ及间接影响ＴＲＡｂ滴度有关，其机制可能是：（１）Ｇｒａｖｅｓ病患者外周血淋巴细胞ＶＤＲ的缺陷表达对维生素Ｄ自身下调，再通过体液免疫相关细胞因子上调或下调致ＴＲＡｂ异常表达；（２）ＶＤＲ致低２５（ＯＨ）Ｄ是由于自身免疫性疾病中存在高１，２５（ＯＨ）２Ｄ３滴度的负反馈性调节。由于本院暂时无法直接测定
１，２５（ＯＨ）２Ｄ３滴度而未进一步分析其相关性，是本次研究的局限性。ＶＤＲ通路参与免疫平衡的机制目前并不十分明确，其参与固有及适应性免疫过程呈非常复杂的网络状结构，如ＶＤＲ信号通路通过调节相关细胞因子可抑制Ｔｈ１／Ｔｈ１７细胞、树突细胞等的成熟分化，相反地促进Ｔｈ２及相关的调节性Ｔ细胞的优势表达〔９，１０〕。维生素Ｄ表达的异常和（或）其发挥作用的整条通路或是通过以上淋巴细胞参与自身性免疫炎症形成，打破甲状腺自身免疫耐受不可缺少的一环。目前无法鉴别Ｇｒａｖｅｓ病初发组中低２５（ＯＨ）Ｄ水平究竟是病因还是结果，因为目前的研究大多是观察性研究。
综上所述，本研究初步提示ＶＤＲ基因ＡｐａＩ多态性与汉族人Ｇｒａｖｅｓ病及其２５（ＯＨ）Ｄ水平、ＴＲＡｂ抗体水平相关。Ｇｒａｖｅｓ病初发患者伴随低维生素Ｄ水平，且与ＴＲＡｂ抗体滴度呈负相关，ＶＤＲ信号通路可能参与Ｇｒａｖｅｓ病发生及发展。
４ 参考文献
１ ＢａｌａｚｓＣ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｅｒｅｄｉｔａｒｙａｎｄｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｆａｃｔｏｒｓｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅ〔Ｊ〕．ＯｒｖＨｅｔｉｌ，２０１２；１５３（２６）：１０１３－２２．
２ ＭａｒｓｈａｌｌＴＧ．ＶｉｔｉｍｉｎＤｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｕｔｐａｃｅｓＦＤＡｄｅｃｉｓｉｏｎｍａｋｉｎｇ〔Ｊ〕．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２００８；３０（２）：１７３－８２．
３ 石勇铨，刘志民．Ｇｒａｖｅｓ病患者外周血淋巴细胞维生素Ｄ受体表达改变及意义〔Ｊ〕．第二军医大学学报，２００３；２４（５）：５５３－５．
４ ＦｅｎｇＭ，ＬｉＨ，ＣｈｅｎＳＦ，ｅｔａｌ．ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｈｅｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅａｎｄｒｉｓｋｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ〔Ｊ〕．Ｅｎｄｏ－ｃｒｉｎｅ，２０１３；４３（２）：３１８－２６．
５ ＩｎｏｕｅＮ，ＷａｔａｎａｂｅＭ，ＩｓｈｉｄｏＮ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＶＤＲ，ＧＣａｎｄＣＹＰ２Ｒ１ａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅｓ〔Ｊ〕．ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ，２０１４；１７８（２）：２６２－９．
６ ＨｅｉｋｋｉｎｅｎＳ，ＶａｉｓａｎｅｎＳ，ＰｅｈｋｏｎｅｎＰ，ｅｔａｌ．Ｎｕｃｌｅａｒｈｏｒｍｏｎｅ１ａｌｐｈａ，２５－ｄｉｈｙｄ－ｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤ３ｅｌｉｃｉｔｓａｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅｓｈｉｆｔｉｎｔｈｅｌｏｃａｔｉｏｎｓｏｆＶＤＲｃｈｒｏｍａｔｉｎｏｃｃｕｐａｎｃｙ〔Ｊ〕．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，２０１１；３９（２１）：９１８１－９３．７ ＰｉｋｅＪＷ，ＭｅｙｅｒＭＢ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｏｕｓｅＣｙｐ２４ａ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａｐｒｏｍｏｔ－ｅｒ－ｐｒｏｘｉｍａｌａｎｄｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ－ｄｉｓｔａｌｅｎｈａｎｃｅｒｓｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓｎｅｗｃｏｎｃｅｐｔｓｏｆ１，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤ（３）ａｃｔｉｏｎ〔Ｊ〕．ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ，２０１２；
５２３（１）：２－８．
８ 康东红，邱明才，高 硕，等．天津地区汉族人维生素Ｄ受体基因多态性与Ｇｒａｖｅｓ病的关联性研究〔Ｊ〕．中华内分泌代谢杂志，２００５；２１（２）：１２８－９．
９ ＮａｎｂａＴ，ＷａｔａｎａｂｅＭ，ＩｎｏｕｅＮ，ｅｔａｌ．ＩｎｃｒｅａｓｅｓｏｆｔｈｅＴｈ１／Ｔｈ２ｃｅｌｌｒａｔｉｏｉｎｓｅｖｅｒｅＨａｓｈｉｍｏｔｏ′ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｎｔｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆＴｈ１７ｃｅｌｌｓｉｎｉｎ－ｔｒａｃｔａｂｌｅＧｒａｖｅｓ′ｄｉｓｅａｓｅ〔Ｊ〕．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００９；１９（５）：４９５－５０１．
１０ ＰｅｅｌｅｎＥ，ＫｎｉｐｐｅｎｂｅｒｇＳ，ＭｕｒｉｓＡＨ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｖｉｔａｍｉｎＤｏｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ：ａｒｅｖｉｅｗ〔Ｊ〕．ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖ，２０１１；１０（１２）：７３３－４３．
〔２０１４－０９－２１修回〕
（编辑 袁左鸣）
?６５２３
?中国老年学杂志２０１５年６月第３５卷
维生素D受体基因多态性与Graves病易感性的关系
作者：龙雄， 吴文飞， 胡卓清， 周智明
作者单位：南方医科大学附属小榄医院急诊科,广东中山,528415
刊名：
中国老年学杂志
英文刊名：Chinese Journal of Gerontology
年，卷(期)：2015(12)
参考文献(10条)
1.Balazs C The role of hereditary and environment factors in autoimmune thyroid disease 2012(26)
2.Marshall TG Vitimin D discovery outpaces FDA decision making 2008(2)
3.石勇铨,刘志民Graves病患者外周血淋巴细胞维生素D受体表达改变及意义[期刊论文]-第二军医大学学报 2003(5)
4.Feng M;Li H;Chen SF Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and risk of autoimmune thyroid diseases:a meta-analysis 2013(2)
5.Inoue N;Watanabe M;Ishido N The functional polymorphisms of VDR,GC and CYP2R1 are involved in the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases 2014(2)
6.Heikkinen S;Vaisanen S;Pehkonen P Nuclear hormone 1alpha,25-dihyd-roxyvitamin D3 elicits a genome-wide shift in the locations of VDR chromatin occupancy 2011(21)
7.Pike JW;Meyer MB Regulation of mouse Cyp24a1 expression via promot-er-proximal and downstream-distal enhancers highlights new concepts of 1,25-dihydroxyvitamin D(3)action 2012(1)
8.康东红,邱明才,高硕,李梅,高志红,苏文凌天津地区汉族人维生素D受体基因多态性与Graves病的关联性研究[期刊论文]-中华内分泌代谢杂志 2005(2)
9.Nanba T;Watanabe M;Inoue N Increases of the Th1/Th2 cell ratio in severe Hashimoto′s disease and in the proportion of Th17 cells in in-tractable Graves′disease 2009(5)
10.Peelen E;Knippenberg S;Muris AH Effects of vitamin D on the peripheral adaptive immune system:a review 2011(12)
引用本文格式：龙雄.吴文飞.胡卓清.周智明维生素D受体基因多态性与Graves病易感性的关系[期刊论文]-中国老年学杂志 2015(12)