环磷酰胺对雄性生殖系统的毒副作用的综述
环磷酰胺对雄性生殖系统的毒副作用的综述
02(医)七任怡2002207221
摘要：通过对1989年至2006年关于环磷酰胺对雄性生殖系统毒副作用资料的查阅，从环磷酰胺对生精细胞，干细胞因子，精原干细胞，精子的发生、形态，数量，以及睾丸染色体的毒副作用等方面分类进行综述，和大家共同探讨一下有关环磷酰胺的生殖毒副作用。
关键词：环磷酰胺生殖系统毒副作用
环磷酰胺（CTX）是一种烷化剂，1958年首次人工合成，主要用于肿瘤免疫，对多种肿瘤有明显的抑制作用，对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。进入人体后肝脏或肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，释放出氮芥基而杀伤抑制肿瘤细胞生长的作用。主要的毒性反应有恶心、食欲减退、脱发、白细胞减少、中毒性膀胱炎、肝功能损伤。我通过对资料文献的查阅发现他对雄性生殖系统有一定的毒副作用，不可忽视，故查阅1989年至今文献现做综述如下：
1对不同发育时期睾丸生精细胞毒性损伤
岳丽琴等将环磷酰胺分别作用于处于不同发育时期的1周龄、3周龄、5周龄、9周龄雄性大鼠，应用HE染色法、TUNEI法和免疫组化法检测急性期生精细胞凋亡，bcl2蛋白表达，细胞增殖能力变化及远期组织学损害结果用药后24h，除1周龄组外，各实验组生精细胞显著凋亡(P<0．()1)，bcl2蛋白表达显著下降(P 2影响睾丸组织中SCF表达 代江涛等通过环磷酰胺对大鼠睾丸组织中干细胞因子的表达及增殖指数影响的研究，以探讨环磷酰胺所致生精功能损害的原因。方法：选取9天龄雄性Wistar大鼠，腹腔注射大、中、小剂量的环磷酰胺后24h、4w、8w分别采集睾丸标本，应用RT-PCR技术检测睾丸组织中SCF的表达，同时光镜下计数4w 时睾丸组织的增殖指数。结果：(1)对照组随年龄的增加，睾丸组织中分泌型干细胞因子表达无显著差异(P>0．05)，膜型干细胞因子均有显著增加(P<0．05)。 (2)同一时期各实验组和对照组比较，分泌型干细胞因子表达无显著差异(P>0．05)，但膜型干细胞因子表达均有显著降低(P<0．05)；同一时期各实验组间比较，随环磷酰胺剂量增加，膜型干细胞因子表达有显著降低(P<0．05)。(3)同一剂量三个时期比较，各实验组分泌型干细胞因子无显著差异(P>0．05)；膜型干细胞因子比较，大剂量组中无显著差异(P>0．05)，中、小剂量组中24h较4w、8w均有显著降低(P<0．05)，4w与8w比较无显著差异(P>0．05)。(4)增殖指数检测，4w时各实验组与对照组比较，均有显著降低(P<0．O1)，并与剂量 负相关。结论：本研究结果提示由于环磷酰胺的毒性作用，导致了睾丸组织中膜型干细胞因子表达下调，进而影响增殖指数降低，这可能即是临床上环磷酰胺使用后产生不同程度生精功能障碍的原因之一。 3干扰精原干细胞功能 何大维等初步探讨环磷酰胺对精原干细胞分化功能的干扰作用。方法：根据Wistar大鼠生精细胞发育不同阶段分为1、3、9周龄组，每组24只，随机均分为实验组和对照组，实验组腹腔内注射环磷酰胺100mg／(kg体重)，对照组注射等量生理盐水，24h后用原位缺口末端标记法检测生精细胞凋亡。另取仅有精原干细胞的1周龄Wistar雄性大鼠60只，随机均分为实验组和对照组(给药方法同上)，在给药后24h、3周、9周分别用免疫组化法检测c-Kit蛋白，流式细胞仪分析细胞周期。结果：环磷酰胺干预后，1周龄实验组与对照组大鼠生精细胞凋亡差异无显著性(P>0．05)，其余各周龄组实验组生精细胞凋亡均显著增高(P<0．01)。I周龄实验组大鼠睾丸在环磷酰胺处理后不同时间点的细胞周期s期细胞比例、精原细胞c-Kit蛋白表达水平均明显低于对照组(P<0．01)。结论：环磷酰胺诱导精原干细胞凋亡不明显，可能更重要的是干扰精原干细胞的增殖分化功能。 4导致小白鼠精子畸形 李凤文等探讨环磷酰胺对昆明种小白鼠精子畸形的影响。方法：取小白鼠随机分成阴性对照组，CP组(分低、中、高剂量组)，经口灌胃，连灌5d，药后30天处死动物取两侧附睾液涂片，观察小白鼠精子畸形的影响。结果：CP20mg 剂量组可引起精子畸形数量增加．且随着剂量加大，畸形精子数也随之增加，与阴性对照组比较，差异具有非常显著性意义(P<0．o1)；各剂量组之间进行比较，差异均同样具有显著性意义。结论：CP可引起小白鼠生殖细胞的毒作用，诱导雄性小白鼠精子畸形数量增加。 5影响小鼠精子发生 陈安等观察雄性性小鼠经腹腔注射环磷酰胺(cY)后，在不同时期其精子及睾丸组织学的变化。结果：第34、36d，精子计数下降(P<0．01)、畸形率增高(P<0．01)；第21、28、34、36d，生精细胞数均减少(P<0．05点P<0．01)；睾丸超微结构(第36d)的变化主要表现为各几级生精细胞核膜的溶解、核的破坏及精子细胞顶体囊泡的异常，但紧密连接不受影响提示CY通过对精原细胞及细线前期初级精母细胞产生毒害作用而影响精子发生。 6体外对人精子诱变性研究 李练兵等探讨环磷酰胺CP在体外测试系统中对人精子的诱变性。方法：使用不同浓度的CP与人精子和代谢活化酶作用3h再与地鼠卵体外授精，研究精子染色体和2细胞胚微桉诱变作用。结果：CP有损伤精子染色体和诱发2细胞胚徽核作用。结论：CP在代谢活化酶作用的离体测试系统中，对人精子有诱变-性，应慎用。 7诱发少精用于小鼠制造少精症模型 雷涛等通过应用环磷酰胺小鼠腹腔注射，观察发现可以影响小鼠生殖激素 T、FSH、LH水平，致辜丸形态组织学以及理化特性的改变，引发精子发生以及成熟障碍，造成精子数目减少或质量降低甚至于无精子。 8小鼠精子形态及精细胞微核变化 贾庆军，郭魁亮等对小鼠腹腔注射环磷酰胺溶液，连续5d染毒，染毒后28d取双侧睾丸和附睾，计数小鼠精子畸形率和生殖细胞微核发生情况，评价环磷酰胺对小鼠的生殖毒性作用。结果：腹腔注射环磷酰胺实验组精子畸形率与对照组相比差异有显著性(P<0．01)；实验组生殖细胞微核率与对照组相比差异有显著性(P<0．05)。结论小鼠腹腔注射环磷酰胺对雄性小鼠生殖细胞和精子有损害作用。 9导致精液细胞形态异常1例 临床资料 病人3O岁，现役军人，1988年5月在吉省某地军事训练时右小腿被虫子叮咬，月后，全身皮肤毛孔处出现小白疱，继而破淌水，经局部治疗未愈，同年lO月出现全浮肿，经当地医院检查，尿蛋白3+，红细胞满视野／HP；颗粒管型5～8／HP，诊为肾小球肾炎住院治疗。强的松60mg/d静脉滴注环磷酰胺300mg／d，持续治疗10个月。1991年5月因婚后不育查精液常规，发现70%精子无活动能力，2O%精子运不良．白细胞8～12／HP，诊断为前列腺炎口服前列康等药物1年，精液质量无改。1994年2月前来南京总医院不育专科门诊，第二性征发育正常，外生殖器未见异常，睾丸容积25m1，血液、精液抗弓形体抗体TAb)、抗精子抗体(AsAb)阴性，精液解支原体培养阴性，尿常规、血液肌酐、尿素氮等肾功能检查结果均正常，精液常规容量l，灰白色，pH6．9，精子计数25lO，活力差，活率30，顶体完整率2O，生精细胞8～l2／HP，精子运动方式呈锯齿形，运动速度18~tm／s。2精液细胞形态学检查精子形态异常以圆头、双头、多头、双尾及多尾等畸形精子为主，占85以上。生精细胞计数157个／100条精子，经分类，精原细胞0，初级精母细胞占8，次级精母细胞占6，精子细胞占86。生精细胞形态异常以变态的多核精子细胞为主要特征，这些细胞呈不规则圆形．体积较大，有的呈奇数多核，有的呈偶数多核，一般以2～7个核多见，核染色质聚集呈致密团块状，由于细胞多核异常，与细胞核伴随发育的顶体亦发生位置偏移，顶体翻转、脱落；胞质中常见空泡和同程度的细胞膜破裂等现象。 10对小白鼠睾丸染色体畸变作用 阮海星等以环磷酰胺为检测剂，分别设０、１０、２０及４０ｍｇ／ｋｇｂｗ４个剂量组。经口给予成年雄性小鼠，观察对睾丸初级精母细胞染色体的影响。其结果所示：低、中剂量组对动物无明显中毒表现，但有较好剂量反应关系。高剂量组对动物有一定的毒性作用。表明用环磷酰胺作小鼠睾丸染色体试验的阳性对照物时，可参考选用２０－３０ｍｇ／ｋｇｂｗ剂量为宜。 11影响小鼠附睾大头精子形发生率 王惠苏，范存欣等为了解环磷酰胺能否影响小鼠附睾头部大头形精子的发生率。将小鼠分成三组，经腹腔注射三组不同剂量口，喂养35d后处死，取双侧附睾头部分别置于lml0．9％NaCI液中，剪碎，取上清液涂片，于油镜下 每只小鼠计数20O个精子中的大头形精子。环磷酰胺10mg组大头形精子发生率为10．8％、20mg组为8．7％、40rng组为7．9％。CP可引起附睾头部精子大头形发生率下降。 【讨论】 生殖系统对化学毒物的作用十分敏感，在其他系统还未出现毒性反应之前，生殖系统可能已受损害。已有大量的资料证实精子形态是由多基因遗传控制的，涉及多条染色体和性连锁基因?，目前认为，常染色体上的基因控制精子畸形的类型，Y．性连锁基因控制畸形精子的数量。因此，当化学物使这些基因发生突变时，就会导致精子畸形或畸形率增高]。精子畸形率的高低，可反映该化学毒物的生殖毒性和对生殖细胞潜在的致突变性。微核是细胞内染色体断裂或纺锤丝受影响而在细胞有丝分裂后期滞留在细胞核外的遗传物质。微核试验能检测化学毒剂诱导产生的染色体完整性改变和染色体分离改变这两个遗传学终点?。生殖细胞染色体的改变势必影响精子的生成。已有大量的资料证实精子形态是由多基因遗传控制的，涉及多条染色体和性连锁基因。 CTX为细胞毒性药物，是临床常用的免疫抑制剂和抗肿瘤药，因其疗效肯定，故至今临床仍广泛应用。但CTX在治疗疾病的同时，也对正常的生精功能有毒性损害，严重者将导致不育是目前已明确可损害生精功能的化疗药之一。它不仅可杀伤分化中的精原细胞，导致长期无精或少精，而且也可在体外诱导精子染色体发生畸变，导致DNA的断裂。 通过上述资料的实验结果显示 说明环磷酰胺对小鼠精子生成有影响，提示精子的正常形成和成熟受到干扰。说明环磷酰胺对小鼠生殖细胞染色体有损害作用，在一定程度上反映环磷酰胺对雄,鼠生殖细胞的遗传损害作用。对睾丸组织中膜型干细胞因子表达下调，进而影响增殖指数降低，这可能即是临床上环磷酰胺使用后产生不同程度生精功能障碍的原因之一。同时也干扰精原干细胞的分化功能。同时对精子和染色体还有致畸作用。 由此可见，环磷酰胺的生殖毒副作用已经严重影响到人们的生活，不得不引起重视，希望大家在发挥他治疗作用的同时也兼顾他的毒副作用，从而提高大家的生活质量。 【参考文献】 1岳丽琴、李旭良、魏光辉等环磷酰胺对不同发育时期睾丸生精细胞毒性损伤的动物实验研究中华小儿外科杂志2006年1月第27卷第1期 2代江涛，李旭良等，环磷酰胺对睾丸组织中SCF表达的影响及意义 重庆医科大学学报2006年第31卷第3期 3李凤文、刘荣珍、赵鹏、杨俊峰环磷酰胺对小白鼠精子畸形影响的探讨广西医学2003年3月第25卷第3期 4熊艾君环磷酰胺对小鼠精子发生的影响湖南中医学院学报2000年3月第2O卷第1期 5贾庆军刘天鹏郭魁亮环磷酰胺对小鼠遗传和生殖毒性影响的研究(2)对雄性小鼠生殖细胞的影响白求恩医学院学报2006年6月第4 卷第2期 6何大维，李旭良，岳丽琴，环磷酰胺干扰精原干细胞功能的初步研究中华男科学杂志2006年5月第12卷第5期 7李练兵，蔡敏，马明福，曾维三环磷酰胺体外对人精子诱变性研究 中华男科学杂志2001年12月第7卷第6期 8雷涛王幼黎杨华锋环磷酰胺作用于小鼠制造少精症模型的探讨 陕西中医学院学报2002年第25卷第2期 9阮海星等环磷酰胺对小白鼠睾丸染色体畸变的影响《中华现代医学与临床》１０王惠苏，范存欣环磷酰胺对小鼠附睾头精子大头形发生率的影响研究《中国卫生检查杂志》２００２年８月第１２卷第４期 １１《中国职业医学》２００６年１０月第３３卷第５期 １２陈金娣环磷酰胺导致精液细胞形态异常１例报告 砷的生殖毒性研究现状综述 作者：刘化一来源：中国知网维普网学号：2012515146 【摘要】：本文综述了砷对生殖发育功能的影响, 其中包括砷对生殖细胞的影响、砷对胚胎发育的影响。总结了砷的胚胎毒性作用机制，以及对砷中毒拮抗作用的物质的总述。 【关键词】：砷生殖毒性拮抗 【引言】：砷是一种环境毒物, 其对人畜的健康是有损害的，对生殖毒性也是不可忽视的。最近几年学者们对砷的生殖毒性研究进行了广泛而深入的研究。对砷的胚胎毒性作用有了一定了解。最近几年更多关注的是对砷的拮抗物质的研究，本文对这种拮抗作用也做一定综述。 1、砷对生殖细胞的影响及机制 环境雌激素（ESS）广泛存在于自然界中其种类繁多，其种类繁多，表现出拟天然激素或抗天然激素的作用，，ESS对人类生殖健康的威胁备受关注，有研究认为砷化物是一类潜在的环境雌激素物质。[1] 1.1砷对雄性生殖细胞的影响及机制 早期，砷的生殖发育毒性大多关注于雌性。近年来，砷暴露引起雄性生殖毒性也引起了广泛关注.越来越多的研究表明，许多生产生活中接触到的化学物质(包括砷在内)均可以损害男性生殖健康.环境内分泌十扰物对雌激素、皇丸酮、甲状腺激素等有显著影响，可导致代谢紊乱、生殖障碍，婴儿出生缺陷和发育异常以及某些恶性肿瘤的发生。[2] 普通环境条件下,砷暴露和男性精子质量存在一定的相关性. 结果显示血液中总砷含量与精子运动能力呈显著负相关.[3]聂继盛等人调查了饮水型砷暴露对男性精液质量的影响.结果表明,接触组(暴露剂量0.05~0.20 mg/L)人群血砷和精液砷含量 增高,且二者具有很强的相关性,说明砷可通过血睾屏障对男性生殖细胞产生损害. 精液质量参数表明,接触组人群精子活率、A 级精子百分率及顶体完整率显著低于对照组,精子畸形率高于对照组;且精液中砷含量与以上参数均具有显著相关性.[4]砷对精子活率、活力及正常形态都有损害，但对精子密度未见影响。砷是一种细胞 董双，何剑斌，张燚，等．玉米赤霉烯酮对雄性小鼠生殖系统的毒性作用．［J］．畜牧与兽医，2016，48（6）：25－29 Dong S，He J B，Long M，et al．Toxic effects of zearalenone on male reproductive system in mice［J］．Animal Husbandry＆Veterinary Medicine，2016，48（6）：25－29 玉米赤霉烯酮对雄性小鼠生殖系统的毒性作用 董双，何剑斌*，张燚，龙淼* （沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳110866） 摘要：为探讨玉米赤霉烯酮（ZEA）对雄性生殖系统的毒性作用，本试验选取清洁级昆明系雄性小鼠93只，随机分成5组：25mg/kg、50mg/ kg、75mg/kg ZEA处理组、溶剂对照组（DMSO）、空白对照组（生理盐水），进行腹腔注射染毒，每天1次，连续5d，于末次染毒后第2天摘眼球采血并脱颈处死动物，分离睾丸和附睾，测定脏器系数、精子密度和活力，睾丸酶的活力水平以及血清睾酮和雌激素的浓度。结果显示，与对照组相比，玉米赤霉烯酮显著地降低小鼠的体重和精液品质，睾丸乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（AKP）、酸性磷酸酶（ACP）的活力随着染毒剂量的增加显著升高（P＜0.01，P＜0.05），血清睾酮和雌激素浓度随染毒剂量的增加显著下降（P＜0.01，P＜0.05）。该结果提示，玉米赤霉烯酮对雄性小鼠生殖系统具有严重的损伤作用，影响生精功能。 关键词：玉米赤霉烯酮；睾丸；附睾；精液品质 中图分类号：S856.9文献标志码：A文章编号：0529－5130（2016）06－0025－05 Toxic effects of zearalenone on male reproductive system in mice DONG Shuang，HE Jian－bin，LONG Miao，ZHANG Yi （College of Animal Science and Veterinary Medicine，Shenyang Agricultural University，Shenyang110866，China） Abstract：To examine toxic effects of zearalenone（ZEA）on male reproductive system，93clean grade adult male Kunming mice were ran-domly divided into5groups and exposed to intraperitoneal injection of ZEA at25，50and75mg/kg body weight，DMSO and normal saline solution，respectively for5days．The mice were sacrified at the6th day after eyeball blood sampling．The testis and epididymis viscera inde-xes，semen quality，testis enzyme activity and serum concentrations of testosterone and estrogen were assessed．The results showed that com-pared with the control group，ZEA significantly decreased the body weight，semen quality，increased the testis enzyme activity and decreased serum concentrations of testosterone and estrogen（P＜0.01，P＜0.05）．In conclusion，ZEA can hurt male reproductive system and affect the spermatogenic function． Key words：zearalenone；testis；epididymis；semen quality；testosterone 玉米赤霉烯酮（zearalenone，ZEA）是由镰刀菌属的霉菌，如黄色镰孢霉、禾谷镰孢霉、轮枝镰孢霉产生的类雌激素作用的次级代谢产物，是一种大环β－二羟基苯甲酸内酯类［1－2］。这种霉菌毒素存在于各类农作物中，如收割前后的小麦、大麦、玉米、高粱等，以及农产品加工阶段，进而污染世界范围内的人类食物和动物饲料，给全球带来巨大的经济损失。ZEA不仅具有肝肾毒性、遗传毒性、免疫毒性，还 收稿日期：2015－06－30 基金项目：中国博士后科研基金项目（2014M551125）；国家自然科学基金项目（31201961、31302152） 作者简介：董双（1989－），女，硕士生，研究方向：临床兽医学*通信作者：何剑斌（1969－），男，硕士生导师，教授，研究方向：临床兽医学，E－mail：hejianbin69@https://www.360docs.net/doc/902614674.html,；龙淼（1978－），男，讲师，博士，研究方向：动物营养代谢病及中毒病，E－mail：longjlau@https://www.360docs.net/doc/902614674.html, 由于其能够与17β－雌二醇竞争性结合雌激素受体（EＲ），具有雌激素效应，干扰机体的内分泌系统，产生生殖毒性，进而影响动物的正常生理活动，引起靶器官、靶组织甚至机体的多个系统发生病变［3－5］，对人类和动物的健康危害极大。 ZEA作为一种外源性内分泌干扰物，其生殖毒性是当今科研领域的一大研究热点。有研究显示，ZEA对机体的生殖系统损害极大［6］。研究表明玉米赤霉烯酮呈剂量依赖性方式诱导猪卵巢颗粒细胞发生细胞凋亡和细胞坏死，从而减少细胞的增殖［7］，还能够引起断奶仔猪发生氧化损伤和炎症反应［8］，并且玉米赤霉烯酮还使断奶雌鼠的初情期提前，并干扰雌鼠的早期妊娠［9］。ZEA不仅影响雌性动物的繁殖机能，还损害雄性动物的生殖系统，能够引起大鼠的睾丸萎缩，并诱导生精细胞发生凋亡［10］，睾丸间质 激素使用的七大副作用汇总 一：肾上腺皮质功能的损害 临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个： ?长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型， ?不适当的停药方式。 造成的结果有两种： ?药源性肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。 ?医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。 连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。 预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。 二：骨质疏松和自发性骨折 骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。但该副作用却常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。 准备接受糖皮质激素治疗（相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者应遵循以下规则 ?改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动 ?使用活性维生素D并补充钙剂 ?使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用） ?使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现） ?检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD） ?如果BMD不正常（T-评分小于-1）使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）?如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗?如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD 三：对儿童生长发育和生殖功能的影响 ?传统治疗Still病的方案是首选糖皮质激素。在激素减量的过程中，常常出现病情复发，大部分需要长期使用较大剂量的激素治疗。 ?但是长期使用较大剂量的激素治疗，导致激素明显的副作用，尤其是生长发育障碍。 ?尼美舒利和甲氨蝶呤联合治疗成人Still病，可获得到比传统大剂量激素更好的疗效和更少的副作用。 ?经检索PubMed数据库，国际上至今未见有取代激素治疗成人Still病的治疗方案。 【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7) （二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17) 常用抗肿瘤药物使用注意事项 一，环磷酰胺（CTX），主要用于治疗恶性淋巴瘤，急、慢性淋巴细胞白血病，肺癌，乳腺癌,宫颈癌等 1，本品可致出血性膀胱炎，应大量补充液体；预防水中毒，可用速尿。 2，痛风病史，泌尿结石病人，曾化疗或放射治疗的病人慎用。如用别嘌醇，病人骨髓抑制将加重。 3，CTX必须经肝微粒酶催化激活故强的松，苯巴比妥增强其疗效，而氯枚素则减弱。 4，本品配成溶液2~3小时稳定，最好现配现用。 二，异环磷酰胺（IFO），主要用于治疗软组织肿瘤，睾丸肿瘤，恶性淋巴瘤及胰腺癌，卵巢癌，乳腺癌，肺癌等 1，尿毒性出血性膀胱炎，可用大量水化排尿或并用美司钠。 2，中枢神经毒性如感觉迟钝，唤醒困难用药后2小时可发生，停药后3天可自行消失，与中枢抑制药如抗组胺药，麻醉药、并用要小心。 3，易造成静脉炎。 4，代谢性酸中毒。 5，增强降血糖药物，和抗凝血物效果。 6，用IFO之前若使用DDP则其毒性加重。 7，静滴时总浓度应≤4%。 三，甲氨蝶呤（MTX），主要用于治疗急性白血病，绒毛膜癌，头颈部癌，膀胱癌，乳腺癌，恶性淋巴癌，肺癌，胃肠道癌，肝癌 1，与VP-16合用时发生间质性肺炎概率增加。 2，大剂量应用，由于本品代谢物沉积于肾小管出现高尿酸性肾病，可出现血尿，或尿毒症。 3，可增加抗凝血作用。 4，与磺胺，水杨酸盐，四环素，氯枚素和苯妥英钠合用，因蛋白竟争，引起MTX血药浓度增高，毒性反应增加。 5，与5-FU同用，先用本品，4~6 h后再用5-FU。 6，与门冬酰胺酶合用，先用本品24h或10d后再用门冬酰胺酶。 7，用本品24h或10min后再用阿糖胞苷，可增加本品活性。 8，用本品大剂量，应准备CF，充分补液，并碱化尿液。 9，MTX毒性取决于高浓度药物所维持时间，1次大剂量常可耐受，而中等剂量持久反可致死，48h持续用药其反应常不可逆。滴注时间不宜超过6h。 四，5-FU，主要用于治疗消化系癌，乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌，绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎癌，膀胱癌，皮肤癌，头颈部癌 1，白细胞第一次用药后14日左右达下降至最低点，3~4周恢复。 2，长期应用有神经系统毒性，不可鞘内注射。 3，可引起动脉栓塞或血栓，栓塞性静脉炎。 4，偶有心脏毒性，发生率1.7%。 5，先用MTX，再用可增加疗效，CF可增加本品疗效。 Fe2+对雄性泥鳅生殖毒性的研究 摘要：以泥鳅（Ｍｉｓｇｕｒｎｕｓａｎｇｕｉｌｌｉｃａｕｄａｔｕｓ）精子为受试材料，应用计算机辅助精子分析（ＣＡＳＡ）系统，研究了亚铁离子（Ｆｅ２＋）对雄性泥鳅的生殖毒性。在预实验的基础上，设置３０、６０和３００μｍｏｌ／Ｌ３个Ｆｅ２＋浓度梯度。泥鳅精子暴露０、０．５、１.0、２.0和４.0 ｈ后激活，测定运动百分数、时间和速度等精子运动参数。结果表明，６０ｍｏｌ／Ｌ的Ｆｅ２＋溶液明显影响泥鳅的精子运动时间和相对速度（Ｐ＜０．０５）。高浓度的Ｆｅ２＋能够抑制泥鳅精子运动，对泥鳅具有潜在生殖毒性作用。 关键词：亚铁离子（Ｆｅ２＋）；泥鳅；精子运动；生殖毒性 Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆＦｅ２＋ｏｎｔｈｅｓｐｅｒｍｏｆｌｏａｃｈ（Ｍｉｓｇｕｒｎｕｓａｎｇｕｉｌｌｉｃａｕｄａｔｕｓ）ｗａｓｅｘａｍｉｎｅｄｂｙａCｏｍｐｕｔｅｒ－AｓｓｉｓｔｅｄSｅｍｅｎAｎａｌｙｚｅｒ（ＣＡＳＡ）．Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，ｔｈｅｌｏａｃｈｓｐｅｒｍｗａｓｉｎｃｕｂａｔｅｄｉｎｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎｓｏｌｕｔｉｏｎｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＦｅ２＋（３０，６０，ａｎｄ３００μｍｏｌ／Ｌ）ｆｏｒ０，０．５，１.0，２.0 ａｎｄ４.0 ｈ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ，ｄｕｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｖｅｌｏｃｉｔｙｏｆｓｐｅｒｍｍｏｔｉｌｉｔｙｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅｓａｍｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｉｒｏｎｉｏｎｏｆｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｄｕｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｔｉｖｅｖｅｌｏｃｉｔｙｒｅｄｕｃｅｄsignificantly ａｔ６０ｍｏｌ／ＬｏｆＦｅ２＋（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔｈｉｇｈｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｆｅｒｒｏｕｓｉｏｎｓｗｏｕｌｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄａｍａｇｅｔｈｅｓｐｅｒｍｍｏｔｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｌｏａｃｈ，ａｎｄｍｉｇｈｔｈａｖｅｈａｒｍｆｕｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｌｏａｃｈｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｆｅｒｒｏｕｓｉｏｎ；ｌｏａｃｈ；ｓｐｅｒｍｍｏｔｉｌｉｔｙ；ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｏｘｉｃｉｔｙ 铁是动物体内必需的微量元素，是血红素、细胞色素的重要组成部分，可参与多种生命活动过程，机体内的铁代谢平衡是保证生命活动正常进行的基础［１］。随着现代化进程的加快，铁矿业的膨胀和工业废水排放的增加，水环境 常用化疗药物主要副作用 各种化疗药物均对生长活跃的组织有毒性作用，都有不同程度的骨髓抑制及消化道反应，下表仅指其需要特别注意的副作用 1、丝裂霉素MMC；?骨髓抑制：4－6周最明显 2、博莱霉素BLM；?毒副作用：肺毒性：肺炎样症状、肺纤维化， 皮肤反应：指趾关节皮肤肥厚，色素沉着。 发热：38度左右，可自行消退。 3、新一代铂类，包括：奥沙利铂、络铂、奈达铂 高发生率不良反应有：周围神经毒性、骨髓抑制、腹泻 经对症处理、减量、停药，基本可控制 4、长春瑞宾NVB：从外周静脉给药时，刺激大，静脉炎发生率高，切勿外渗。 周围神经毒性：腱反射消失、指、趾麻木、四肢疼痛、肌肉震颤。 骨髓抑制：主要为中性粒细胞减少，但无剂量累积毒性。 5、依立替康： 1）急性反应： 乙酰胆碱综合征，表现为多汗、多泪、唾液分泌增多、视物模糊、痉挛性腹痛、“早期”腹泻； 在用药24小时内出现，多可自行缓解，严重者给阿托品治疗； 恶心呕吐常见。 2）亚急性反应： 延迟性腹泻，剂量限制毒性，用药24小时后出现，水样便，可带血，发生率80%~90%，严重者占39%； 大剂量易蒙停有效； 骨髓抑制明显，亦为剂量限制毒性。 6、托泊替康：骨髓抑制明显；4度血小板降低发生率达26%，中位持续时间为5天，血小板降低至最低中位发生时间为15天。 7、草酸铂L－OHP： 外周神经毒性：感觉迟钝、异常，遇冷加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常。 与依立替康合用可发生胆碱能综合征（腹痛、唾液分泌过多等）危险，阿托品可以预防。 护理措施：------四禁 ?禁止用N.S稀释 ?禁止用冰水漱口和冷食 ?禁止与碱性药物或溶液配伍输注 ?制备药液及输注时避免接触铝制品、避开离子 8、掌握化疗药物的正确溶酶，保证药物有效性 用N.S稀释的药物：氮芥、CTX、VDS、BLM、喜树碱、VP－16、DDP 用G.S稀释的药物：MTX、CBP、草酸铂、秋水酰碱、THP、光辉霉素、抗癌锑等。 需要避光的常用药物：DTIC MMC 放线菌素D、光辉霉素、秋水仙碱、喜树碱、长春碱类 需冷藏的常用药物：在2－8度以下冰箱内保存：CCNU、ME－CCNU、长春花碱（VLB）、VDS、NVB、紫杉醇、泰索帝、DTIC 低温保存：去甲氧柔红霉素、门冬酰胺酶 环磷酰胺对雄性生殖系统的毒副作用的综述 02(医)七任怡2002207221 摘要：通过对1989年至2006年关于环磷酰胺对雄性生殖系统毒副作用资料的查阅，从环磷酰胺对生精细胞，干细胞因子，精原干细胞，精子的发生、形态，数量，以及睾丸染色体的毒副作用等方面分类进行综述，和大家共同探讨一下有关环磷酰胺的生殖毒副作用。 关键词：环磷酰胺生殖系统毒副作用 环磷酰胺（CTX）是一种烷化剂，1958年首次人工合成，主要用于肿瘤免疫，对多种肿瘤有明显的抑制作用，对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。进入人体后肝脏或肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，释放出氮芥基而杀伤抑制肿瘤细胞生长的作用。主要的毒性反应有恶心、食欲减退、脱发、白细胞减少、中毒性膀胱炎、肝功能损伤。我通过对资料文献的查阅发现他对雄性生殖系统有一定的毒副作用，不可忽视，故查阅1989年至今文献现做综述如下： 1对不同发育时期睾丸生精细胞毒性损伤 岳丽琴等将环磷酰胺分别作用于处于不同发育时期的1周龄、3周龄、5周龄、9周龄雄性大鼠，应用HE染色法、TUNEI法和免疫组化法检测急性期生精细胞凋亡，bcl2蛋白表达，细胞增殖能力变化及远期组织学损害结果用药后24h，除1周龄组外，各实验组生精细胞显著凋亡(P<0．()1)，bcl2蛋白表达显著下降(P 激素使用的7大副作用汇总 一：肾上腺皮质功能的损害 临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个： 长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型， 不适当的停药方式。 造成的结果有两种： 药源性肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。 医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。 连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。 预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。 二：骨质疏松和自发性骨折 骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。但该副作用却常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。 准备接受糖皮质激素治疗（相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者应遵循以下规则 改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动 使用活性维生素D并补充钙剂 使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用） 使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现） 检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD） 如果BMD不正常（T-评分小于-1）使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD 三：对儿童生长发育和生殖功能的影响 传统治疗Still病的方案是首选糖皮质激素。在激素减量的过程中，常 常出现病情复发，大部分需要长期使用较大剂量的激素治疗。 但是长期使用较大剂量的激素治疗，导致激素明显的副作用，尤其是生长发育障碍。 尼美舒利和甲氨蝶呤联合治疗成人Still病，可获得到比传统大剂量激素更好的疗效和更少的副作用。 经检索PubMed数据库，国际上至今未见有取代激素治疗成人Still 病的治疗方案。 尼美舒利与MTX联合治疗成人Still病用药方法： 口服尼美舒利100mg，每12小时1次，对于体温超过39℃的高热者，为防止体温聚降过低，尼美舒利首剂为50mg。 生理盐水40ml + MTX 10mg，静脉注射，每周1次，4次后改为口服MTX 10mg，每周1次。 尼美舒利和MTX联合治疗2周，体温仍不下降者，加口服泼尼松，每日10mg。 联合治疗持续至症状好转（包括体温正常、多汗现象消失、关节疼痛消失）2周后先停用尼美舒利。 血沉、C反应蛋白、血白血胞、血清铁蛋白均恢复正常后8周，且症状和实验室指标均无反复，则MTX剂量减半，4周后仍病情稳定，症状和实验室指标无反复则停用MTX。 儿童SLE 生殖发育毒性试验设计和实施中应注意的问题 国家上海新药安全评价研究中心 常艳 2009年11月成都 汇报提纲 1 生育力和早期胚胎发育毒性试验 2 胚胎-胎仔发育毒性试验 3 围产期毒性试验 4 疫苗的生殖毒性评价 15 SD需要注意的共性问题 参考指导原则 -[ZH]GPT1-1：药物生殖毒性研究技术指导原则 [ZH]GPT11药物生殖毒性研究技术指导原则 -OECD414. Prenatal development toxicity study -OECD415.One generation reproduction toxicity study OECD 415. One generation reproduction toxicity study -OECD416. Two generation reproduction toxicity study -OECD421. Reproduction-developmental toxicity screening test -FDA-CFSAN-OPA Redbook 2000 IV_C_9_a_ Guidelines for Reproduction Studies -FDA-CFSAN-OPA Redbook 2000 IV_C_9_b_ Guidelines for FDA CFSAN OPA Redbook2000IV C9b Guidelines for Developmental Toxicity Studies -ICH S5A Reproduction toxicology __p gy -ICH_S5B_Male fertility 表1 生殖毒物的危害类别 类别1：已知或足以确定的人类的生殖或发育毒物 此类别包括对人类的生殖能力或者发育已产生有害效应的物质，或有动物研究的证据，及可能用其他信息补充提供其具有妨碍人生殖能力的物质。根据其分类的证据来源进一步区分，主要来自人的数据（类别1 A）或者来自动物的数据（类别1 B）. 类别1 A：已知对人类的生殖能力、生育或者发育造成危害效应的 该物质分类在这一类别主要依据人的数据。 类别1 B：推定对人的生殖能力或者对发育的有害影响 该物质分类在这一类别主要依据动物实验的数据。动物研究数据应提供清楚的、没有其他毒性作用的特异性生殖毒性的证据，或者有害生殖效应与其他毒性效应一起发生时，这种有害生殖效应不被认为是继发的、非特异性的其他毒性效应。然而。当存在有机制方面的信息怀疑这种效应对人类的相关性时，将其分类至类别2也许更合适。 类别2：可疑人类的生殖毒(性)物或发育毒(性)物 此类别的物质应有人或动物试验研究的某些证据(可能还有其他补充材料)表明对生殖能力、发育的有害效应而不伴发其他毒性效应;但如果生殖毒性效应伴发其他毒性效应时，这种生殖毒性效应不被认为是其他毒性效应的继发的非特异性结果。同时，没有充分证据支持分为类别1。例如.研究中的欠缺可以使证据的说服力较差，基于此原因，分类于类别2可能更合适。 表 2 哺乳效应的危害类别 哺乳效应 对哺乳的影响是被单独划分在单一类别。已知许多物质不存在经哺乳能对子代引有害影响的信息。然而，己知一些物质被妇女吸收后显示干扰哺乳，或该物质(包括代谢物)可能存在于乳汁中，而且其含量足以影响哺乳婴儿的健康，那么应标示出该物质分类对哺乳婴儿造成危害的性质。这一分类可根据如下情况确定 a) 对该物质的吸收、代谢、分布和排泄的研究应指出该物质在乳汁中存在，且其含量达到可能产生毒性的水平；和/或 b) 在动物实验中一代或二代的研究结果表明，物质转移至乳汁中对子代的有害影响或对乳汁质t的有害影响的清楚证据；和/或 c) 对人的实验证据包括对哺乳期婴儿的危害. 啮齿类动物生殖毒性I、II、III段实验流程及意义 1.概述 生殖毒性试验（Reproductive toxicity study）是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。包括：生育力与早期胚胎发育毒性实验（I段）、胚胎—胎仔发育毒性试验（II段）、围产期毒性试验（III段）。 生殖毒性试验中，为方便实验一般可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段如下图所示： 图1. 动物生命周期划分 A. 从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。 B. 从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。 C. 从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。 D. 从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。 E. 从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。 F. 从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。 各段试验研究阶段如下： 生育力与早期胚胎发育毒性实验（I段）：A-B 胚胎—胎仔发育毒性试验（II段）：C-D 围产期毒性试验（III段）：C-F 1一般试验设计简介 1.1受试物 生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品。 1.2实验动物 首选啮齿类动物为大鼠。在胚胎-胎仔发育毒性研究中，一般还需要采用第二种哺乳动物，家兔为优先选用的非啮齿类动物。 1.3给药 1. 3.1计量选择：至少应设三个剂量组，必要时可增加剂量组。 血液科常见药物使用注意事项 1. 注射用环磷酰胺（本科常用剂量0.2g/瓶） （1）本品的代谢产物对尿路有刺激性,应用时应鼓励患者多饮水,大剂量应用时应水化、利尿,同时给予尿路保护剂美司钠.； （2）环磷酰胺水溶液仅能稳定2～3小时,最好现配现用。 2. 注射用异环磷酰胺 （1）本品的代谢产物对尿路有刺激性，应用时应鼓励患者多饮水，大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠（因IFO代谢产物丙烯醛，对膀胱具刺激性）；（2）低白蛋白血症、肝肾功能不全、骨髓抑制及育龄期妇女慎用； （3）本品水溶液不稳定，须现配现用； （4）用药期间应定期检查白细胞，血小板和肝肾功能测定。 附：出血性膀胱炎的预防： （1）水化：成人补液量每天>5L；适当应用利尿剂(速尿等)以保证平均尿量>150ml/h; （2）碱化尿液：4%碳酸氢钠静滴，尿pH值稳定于7.5～9.0; （3）应用解毒剂美斯钠（4ml:0.4g/支）：本科室用量用法为：大剂量CTX或IFO后0h 静脉推注美斯钠0.8g，此后3，6，9h各静脉推注美斯钠0.4g. 3. 注射用阿糖胞苷（赛德萨；0.1 g/瓶；0.5 g/瓶） 注意事项：如果大剂量治疗，不要用含苯甲醛的稀释剂。有报道未成熟婴儿的致死性的“痉挛综合症”与苯甲醛有关。许多医生用不含防腐剂的0.9%氯化钠制备注射剂并立即应用。 4. 左旋门冬酰胺酶（L-ASP，本科常用剂量10000u/瓶） 用药注意事项： （1）因L-ASP是酶抑制剂，易致过敏反应，故用药前必须先作皮试。一般用10~25国际单位：0.1ml作皮内注射，观察3小时，如有红肿、斑块，则为过敏反应；（2）本品可引起血糖升高，糖尿病患者用本药须调整降糖药用量； （3）本品可能会降低MTX的活性，应避免同用，可在本品治疗后，血浆天门冬酰胺浓度低于正常时使用MTX； （4） VCR可增强本品毒性； （5） L-ASP因不同药厂、不同批号的产品，其浓度和毒性反庆均有差异，使用时必须慎用； （6）每支针剂原有的特殊效价每1mg的蛋白量庆大于225国际单位，合L-ASP1x104 国际单位及甘露醇38mg； （7） L-ASP溶解后，不宜长时间放置，以免丧失活力。 不良反应： （1）过敏反应：轻则出现荨麻疹，重则可见过敏性休克、意识不清、痉挛、血压下降、发冷、发热、恶心、呕吐等。此可能为其所含内毒素所致，亦可能为大量瘤细胞为 药物所杀灭，崩解所致； （2）肝肾功能损害：部分病人于用药后两周内出现，AST、ALT、ALP、胆红素升高及 中药对生殖系统毒性的研究分析 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】目的研究分析中药生殖系统毒性的特点及现状。方法通过中药对生殖系统毒性的古代记载、中药对生殖系统损伤的临床症状、中药对生殖系统毒性的实验研究、化学成分对生殖系统的影响等的研究分析，提出生殖毒性中药的研究开发方向。结果对中药的生殖毒性进行了分析探讨，开展中药抗生育作用的研究是生殖毒性中药的重要发展方向。结论研究分析了中药生殖毒性的现状，提出了中药生殖毒性的研究发展方向。 【关键词】中药生殖系统毒性研究 由于中药作用相对温和，以复方为主治疗疾病，中药的不良反应较少。但随着国际上天然药物中毒事件的不断出现，对中药毒性重新认识的呼声逐渐增高。本文就中药的生殖毒性进行分析探讨。 1 中药对生殖系统毒性的古代记载 古代医药家很早就对妊娠禁忌药［1］有所认识，东汉《神农本草经》即有堕胎药的记载。历代本草均把部分虫类中药列为妊娠禁忌的范畴［2］，并列入许多妊娠禁忌药歌诀中。虫类妊娠禁忌药主要包括水蛭、虫、虻虫、全蝎、蜈蚣、地龙、斑蝥、白僵蚕［3］、蝉蜕等 9味。如水蛭,《本经》载：“破血瘕，积聚，无子”；《别录》载：”堕胎”；《本草经疏》亦言：“堕胎者，以其有毒善破血也”；近代记载：“妊娠不可服”。蜈蚣，《别录》载：“疗心腹寒热结聚，堕胎，去恶血”；“孕妇应用仍应持小心态度”。地龙，《中华本草》(精选本)载：“脾胃虚寒证不宜服，孕妇禁服”；“地龙对子宫有兴奋作用，能引起痉挛性收缩，孕妇慎用”。明代李时珍总结为四十余种有代表性的禁忌药物，阐明了孕妇禁用的观点，并著有流传至今的“妊娠禁忌歌。”“虫元斑水蛭及蝱虫，附子乌头配天雄，野葛水银并巴豆，牛膝薏米与蜈蚣，三棱芫花代赭麝，大戟蝉蜕黄雌雄，牙硝芒硝牡丹桂，槐花牵牛皂角同，半夏南星与通草，瞿麦干姜桃仁通，硵砂干漆蟹爪甲，地胆茅根都失中”。清代王孟英在李时珍禁忌用药的基础上增加至一百余种，现分类中主要是“妊娠禁忌歌”中的药物。将其分为禁用(剧毒)类，慎用(有毒)类，能用(无毒)类。禁用类：巴豆、螈青、牵牛子、斑蟊、天雄、野葛、水银、芫花、大戟、硵砂、地胆、雌黄、雄黄、水蛭、蝱虫、蜈蚣、蟹爪甲、干漆、商陆、麝香……；慎用类：附子、乌头、桃仁、红花、干姜、肉桂、三棱、牙硝、芒硝、牛膝、皂角、赭石……；能用类：茅根、通草、木通、瞿麦、薏仁、槐花、蝉蜕、丹皮、大黄、枳实、当归、川芎、冬葵子、益母草、半夏、南星、车前子、元胡、伏龙肝、神曲、麦芽等。 2 中药对生殖系统损伤的临床症状 长春花所含长春碱可产生精子形成障碍。洋地黄中的洋地黄毒苷长期应用可产生雌激素样作用，如男性乳房发育。孕妇（多）服商陆 雄性生殖细胞特异性表达GFP小鼠的繁殖及其表型鉴定王志茹1,2，李军2，刘晓梅1，吴红联2，朱德生2 （1.吉林大学公共卫生学院，长春130021；2. 北京大学实验动物中心，北京100871） 【摘要】目的繁殖雄性生殖细胞特异性表达绿色荧光蛋白（GFP）小鼠，为进行小鼠生殖系统毒性研究提供有效的工具。方法将Ddx4-cre转基因雄鼠与Rosa26mT/mG转基因雌鼠交配，产生子代动物，利用分子生物学、组织病理学及活体成像等技术，分别从分子、细胞和组织水平对子代及其亲代小鼠进行表型鉴定。结果PCR结果表明在子代小鼠的睾丸组织中发生了Cre酶介导的特异性基因重组；活体成像可以看到在F1代小鼠的睾丸组织中具有GFP的表达；睾丸冰冻切片及精子荧光观察显示GFP主要表达于次级精母细胞、精子细胞和精子中。结论雄性生殖细胞特异性表达GFP小鼠繁殖成功。 【关键词】睾丸；特异性；基因重组；GFP Production and phenotype identification of specific expressed green fluorescent protein in male mice germ cells WANG Zhi-ru1,2，LI Jun2，LIU Xiao-mei1，WU Hong-lian2，ZHU De-sheng2 (1.School of public health，Jilin University，Changchun 130021，China；2. Peking University Laboratory animal centre，Beijing 100871，China) 【Abstract】Objective The aim of this study is production of organ specific animal model for studying reproductive toxicity in mice. Methods F1 generation was gotten by mating the Ddx4-cre transgenic male mice with the Rosa26mT/mG transgenic female mice. F1 offspring and its parents phenotype was screened by molecular biological, histopathological and in vivo imaging technology. Results At molecular level, specific DNA fragment was only found in testis of F1 offspring ; At the organ level, the expression of green fluorescent protein could only be observed in testis of F1 offspring; Testicular frozen sections and sperm fluorescence observation showed that green fluorescent protein were mainly expressed in the germ cell lineage such as secondary spermatocyte and spermatocyte and spermatozoon. Conclusions The production of the mice with specific germ cell expressed green fluorescent protein by Cre/loxP recombination system were built successfully. 【Key words】Testis;Specificity; Gene recombination;Green fluorescent protein 生殖系统的改变是造成不孕不育的重要原因，如何简易快速的检 [作者简介]王志茹（1988-）女，在读硕士研究生，研究方向：纳米毒理学，Email：843872569@https://www.360docs.net/doc/902614674.html, [通讯作者]朱德生( 1960-) 男，高级工程师，研究方向：转基因动物，Email：deshengz@https://www.360docs.net/doc/902614674.html, 激素使用的7大副作用汇总 临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个： 1.长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型； 2.不适当的停药方式。 造成的结果有两种： 1.药源性肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。 2.医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。 连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。 预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。 二：骨质疏松和自发性骨折 骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。但该副作用却常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。 准备接受糖皮质激素治疗（相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者应遵循以下规则： 改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动 使用活性维生素D并补充钙剂 使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用） 使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现） 检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD） 如果BMD不正常（T-评分小于-1）使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD 三：对儿童生长发育和生殖功能的影响 传统治疗Still病的方案是首选糖皮质激素。在激素减量的过程中，常常出现病情复发，大部分需要长期使用较大剂量的激素治疗。 但是长期使用较大剂量的激素治疗，导致激素明显的副作用，尤其是生长发育障碍。 尼美舒利和甲氨蝶呤联合治疗成人Still病，可获得到比传统大剂量激素更好的疗效和更少的副作用。 经检索PubMed数据库，国际上至今未见有取代激素治疗成人Still 病的治疗方案。 尼美舒利与MTX联合治疗成人Still病用药方法： 口服尼美舒利100mg，每12小时1次，对于体温超过39℃的高热者，为防止体温聚降过低，尼美舒利首剂为50mg。 生理盐水40ml + MTX 10mg，静脉注射，每周1次，4次后改为口服MTX 10mg，每周1次。砷的生殖毒性研究现状综述
玉米赤霉烯酮对雄性小鼠生殖系统的毒性作用_董双_何剑斌_张燚_龙淼
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