口腔崩解片的制备技术及临床应用_杨志红

口腔崩解片的制备技术及临床应用

杨志红

（武汉市黄陂区人民医院药剂科，武汉432200）

摘要该文对近年来国内外有关口腔崩解片方面的文献进行了分析和归纳，着重介绍目前口腔崩解片的研究及上市情况、制备工艺进展、新型崩解剂及其临床意义与应用进展。

关键词口腔崩解片；制备工艺；新型崩解剂；临床应用

中图分类号Ｒ94文献标识码A文章编号1004－0781（2013）11－1465－03

口腔崩解片（orally disintegrating tablets，ODT）是20世纪70年代发展起来的一种新型口服固体速释制剂，因其具有携带和服用方便，起效迅速，生物利用度高，适宜特殊患者服用，患者依从性良好等优点，已成为新药研发的热点［1］。该剂型在口腔内不需用水或只需用少量水即能迅速崩解或溶解，服用时将其置于舌面，遇唾液迅速崩解或溶解后，借助吞咽动力，药物即可入胃起效。理想的口腔崩解片应具备以下特点：无需饮水或只需少量水，崩解时限控制在几十秒以内，载药量大，无明显砂砾感，药物在口腔中的残留量少，口感良好。制备工艺简单，适合于大规模工业化生产［2］。笔者就口腔崩解片的研究及上市情况、临床意义及应用、制备工艺、新型崩解剂的进展综述如下。

1口腔崩解片的研究及上市情况

由于口腔崩解片的一系列优势，该剂型及相应的制备技术在国外尤其是欧美等国得到迅猛发展，国外已有抗过敏药、抗精神病药（抗抑郁药、抗焦虑药）、胃酸分泌抑制药、解热镇痛药等多种ODT产品申请专利并上市［3-4］。据报道，在2004年，ODT成为全球口服给药市场增长的主要驱动力，产品整体营业额高达35亿美元［5］。作为一种新型的固体速释制剂，自20世纪80年代以来，全球已有超过80种ODT产品上市，约有超过14家公司拥有ODT平台技术以及相关速崩产品［6］。检索我国国家食品药品监督管理总局数据库发现，我国相关的药品申报数量达几百种，国家药品审评中心已经受理了盐酸西替利嗪口腔崩解片、酒石酸唑吡坦口腔崩解片、小儿氨酚黄那敏口腔崩解片、盐酸昂丹司琼口腔崩解片、瑞舒伐他汀钙口腔崩解片、富马酸喹硫平口腔崩解片等各类药品的注册申请。

2ODT的制备工艺

ODT的制备技术主要有冷冻干燥法、直接压片法收稿日期2013－05－16修回日期2013－06－20

作者简介杨志红（1961－），女，湖北武汉人，主管药师，学士，主要研究方向：临床药学。E-mail：1210331478@qq．com。和湿法制粒压片法、固态溶液法、微囊化技术等，在欧美上市的ODT主要采用直接压片法和模制法。一项对1999 2010年间公布的81项专利分析显示，高达85%的已提交专利采用直接压片法制备，9%采用模制法制备，而只有4%采用冷冻干燥法制备，另2%的专利采用平板装载和粉粹等其他技术［7］。我国约在2001年出现ODT的申报，但制备方法多为直接压片法。冷冻干燥法、固态溶液法等由于设备、工艺技术要求较高，且有专利保护，在国内研发相对较缓。

2．1直接压片法直接压片法由于工艺简单，可较好地控制成本，更适合中国等发展中国家。该工艺使用较普遍，将药物和辅料等混匀后直接进行压片。直接压片法适于溶解性、流动性、可压性均较好的药物。微晶纤维素（microcrystalline cellulose，MCC）具有较强可压性和崩解性，常用作填充剂，再加入崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠（sodium carboxymethyl cellulose，CMC-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（crospolyvinyl-pyrrolidone，PVPP）、低取代羟丙基纤维素（low-substituted hydroxypropyl cellulose，L2HPC）等。林伟豪等［8］采用直接压片法制备阿司匹林口腔崩解片，制得片剂光洁圆整，硬度适中，崩解时间为（21?3）s。由于大部分辅料水溶性差，药片在口腔崩解后，会有不溶性颗粒残留，产生砂砾感。在直接压片法制备ODT时，要注意口感问题。

2．2冷冻干燥法冷冻干燥法的制备工艺是将药物同水溶性基质及冻干保护剂等制成混悬溶液，分装于模具中，通过低温减压冷冻成固体，通过升华作用除去水分，所得产物富含空隙，在口腔内遇水迅速崩解。在制备过程中加入卵磷脂、聚山梨酯等表面活性剂，增加其多孔性。加入多糖类、胶类、纤维素类等高分子物质，可使其混悬均匀。用冷冻干燥法制得的片剂在口腔中迅速崩解，相比直接压片法，崩解速度可提高10倍以上。加上使用的辅料较少，片重通常小于50mg，可以真正实现无水吞服［9］。王金［10］以麦芽糖糊精做冻干保护剂，加入0．5%明胶溶液、吲达帕胺与

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医药导报2013年11月第32卷第11期

PEG6000（1∶10）形成固体分散体，采用冷冻干燥法制得吲达帕胺口腔崩解片，崩解时限为（12．4?3．2）s，释药快，重现性好。

2．3湿法制粒压片法由于直接压片法对辅料的流动性、可压性等要求较高，口感及崩解问题会受到影响。因此，近年来许多国内企业多采用湿法制粒压片来制备ODT。主要采用易溶于水的甘露醇、乳糖等作稀释剂，选用优良的崩解剂制备。湿法制粒时，稀释剂与药物在干燥前模压，可以改善可压性，再与崩解剂等混合后直接压片，可以提高崩解速度。马祖文等［11］以交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，微晶纤维素、乳糖为稀释剂，湿法制粒压片制备香青兰总黄酮口腔崩解片，当崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮为10%，稀释剂微晶纤维素与乳糖为5∶1时，其体外崩解时间＜1min，口感良好，溶出度明显高于普通片。

2．4微囊化技术在制备ODT时，先将药物以天然或合成的高分子聚合物（明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等）包裹成具有特殊性能的细小微粒（如微丸、微囊或细颗粒），再与可溶性空白颗粒或粉末压制而成，即为微囊化技术。此法制得的微粒型ODT携带服用方便，包裹的微粒可掩盖药物的不良味道，或用不同的包衣材料制成肠溶或缓释ODT等，比普通ODT具有更高的应用价值。蔡金巧等［12］将肠溶性包衣材料如丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等包裹于阿司匹林粉末，制成微囊，再与辅料均匀混合，压片，制得的微囊型阿司匹林肠溶ODT可在口中迅速崩解，只在小肠内释药。

2．5固态溶液技术固态溶液技术指用明胶、果胶等亲水性物质作为骨架材料，加入药物、抗氧剂、防腐剂等溶于第一溶剂中，冷冻后得到固态溶液。再加入第二溶剂，置换出第一溶剂，挥发掉残余的第二溶剂，得到亲水性的高孔隙药物骨架，遇唾液骨架迅速溶蚀，药物吸收。蔡双霜等［13］用固态溶液法，先将明胶、甘露醇溶于水中，冷冻后用无水乙醇置换其中的固态水，然后挥发掉无水乙醇，最后加入辛伐他汀制成ODT，制得的ODT成形性好，空隙均匀，在10s内崩解完全。文献还指出，当明胶和甘露醇合用，用量分别为3%和1．5%时，骨架片的成型性最好。

3新型崩解剂

ODT的处方设计由药物与至少一种崩解剂和适宜的填充剂等配伍组成。制备ODT的关键是选择合适的高效崩解剂，使制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度，能在口腔内15s内迅速崩解。ODT的崩解机制为毛细管作用或溶胀作用。常用的有低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素以及处理琼脂等［14］。MCC可压性好，且兼有黏合、助流等作用，但溶胀性不好；L-HPC吸水性和溶胀性好，PVPP具有较强的毛细管作用及水合能力，吸湿性强，崩解迅速。三者联用，可使片剂崩解效果更佳。近年来新型崩解材料纤维素类聚合物、聚丙烯酸超多孔水凝胶微粒（super-porous polyacrylatehydrogel particles，SPH）［15］等高效崩解剂也受到较多关注，都可制得崩解性能优良的ODT。

4ODT的临床意义及应用

4．1在精神科药品中的应用ODT可直接吞服，在唾液中迅速崩解或溶解，从而减少患者的吞咽困难，提高其用药依从性。据估计，50%的患者因吞咽困难而导致服药顺应性差及治疗无效。因此临床上此种剂型常用于有吞咽障碍的特殊人群，例如患有帕金森病或老年痴呆症的老人，服药依从性差的儿童，精神分裂及精神抑郁症、焦虑症、强迫症等患者的治疗［16］。伍明超等［17］做了利培酮ODT和利培酮普通片剂治疗女性精神分裂症的对照研究，采用随机分组，分别给药8周，结果显示两组PANSS评分治疗前后均显著下降，但利培酮ODT服药顺应性好，且价格相对便宜，值得临床推广应用。

4．2在急症用药品中的应用ODT由于在口腔中迅速崩解成微粒，表面积增大使得药物的溶出速度加快，有效成分吸收迅速，药物起效快，生物利用度高且携带、服用方便，因此ODT在临床上常用于突发过敏反应、急性发作的哮喘及突发心血管疾病等急症患者的治疗，如硝酸甘油、硝苯地平、异丙肾上腺素等。陈岚等［18］制备的硝酸甘油ODT与市售普通片剂比较，硝酸甘油ODT的崩解时间为（3．52?0．34）s，明显短于市售片剂［（68．0?0．5）s］，对突发心绞痛有良好的缓解作用。

4．3在性激素类药与避孕药中的应用ODT在口中快速崩解后，一部分药物随吞咽动力进入胃肠道，还有部分药物可通过口腔、舌下和舌黏膜吸收入血液，因而起效快，避免了药物的肝脏首关效应。因此临床上易被肝药酶破坏的性激素类药物可以制成ODT，提高药物的生物利用度。郭湘浩等［19］研究了左炔诺孕酮ODT与普通片剂的人体药动学及生物等效性，结果显示左炔诺孕酮ODT与其普通片剂具有生物等效性，且左炔诺孕酮制成ODT后，在口腔内迅速崩解吸收，避免了药物的肝首关效应。

4．4在解热镇痛药中的应用ODT在口腔内迅速崩解后，部分药物直接在口腔吸收，部分药物崩解成微粒

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经胃肠道吸收，微粒接触面积增大，降低了对胃肠道黏膜的刺激性。因此临床上主要用于对胃肠道刺激性较大的药物，如解热镇痛类药物阿司匹林、吡罗昔康等。徐知等［20］采用直接粉末压片法制备ODT，与普通片剂比较有明显速释效果。PＲAJAPATI等［21］使用吡罗昔康ODT治疗风湿性关节炎时，其胃肠道刺激性均小于市售片剂。

4．5在消化系统用药中的应用临床上由于食道炎、胃排空延缓等引起的消化不良，如恶心、呕吐等，给患者服药带来极大不便。制成ODT后直接在口腔吸收发挥药效。将药物制成肠溶或缓释的微粒后再与适宜的辅料压制得到微粒型ODT，临床上可用于消化道运动改善药、胃酸分泌抑制药等的缓控释制剂的开发。4．6在抗生素中的应用临床上长期应用抗生素后，易产生耐药性，制成ODT后药物吸收迅速，血药浓度达峰快，峰值高，可有效降低耐药性的产生。临床上可应用于肿瘤疾病的治疗，达到良好的治疗效果。

5讨论

ODT作为一种新型口服速释制剂越来越受到社会的关注。其市场和应用前景广阔，提供一种全新便捷的给药方法，带来了巨大的经济和社会效益。随着ODT的制备技术逐步成熟，相信越来越多的品种将会进入市场。但当前ODT的生产也存在不少问题，如崩解时限测定方法的统一性，药物的口感与矫味问题，药物的剂量问题，特殊条件下剂型的稳定性问题等。因此，在研究过程中尽量采用通用的崩解时限测定方法，崩解终点易于判定、重现性好、体内外相关性好。制剂过程中还可采用加入甜味剂、矫味剂等，或者采用微球/囊技术、固体分散体技术、离子交换树脂技术，以及粉末包衣技术等达到掩味目的［22］。采用合适的包装材料，使ODT的内外包装有较高的防水性及防震性等。

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DOI10．3870/yydb．2013．11．020

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