趋化因子及其受体在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展

控堕匡堂！Ｑ！Ｑ堡！旦笙箜鲞筮！塑逝坚ｚ丛！ｉ堕堡：』！！！！翌垫！Ｑ：！！！箜：塑！！：文章编号：１６７３－８６４０（２０１０）０１－００５６－０５中图分类号：Ｒ４４６．６２文献标识码：Ａ

刘丹如，范倩燕，沈敏

（上海市杨浦区安图医院检验科，上海２０００９３）

关键词：趋化因子；趋化因子受体；慢性阻塞性肺疾病；蛋白水解酶

慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ

ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）在全世界范围内有很

高的发病率和死亡率，是一种慢性进行性加重的

气道炎性疾病，涉及小气道及肺实质的慢性炎症。

ＣＯＰＤ是巨噬细胞、中性粒细胞、ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞

参与的炎症过程，炎性细胞迁移由多种趋化因子

及其受体协调。随着对ＣＯＰＤ的深入研究，有关

趋化因子及其受体与ＣＯＰＤ的关系也１３益受到重

视。我们就ＣＯＰＤ发病机制中趋化因子及其受体

的作用以及ＣＯＰＤ中可能涉及的蛋白水解酶作一

综述。

一、趋化因子

趋化因子是一类能趋化细胞定向移动的小分

子分泌蛋白，由７０～１００个氨基酸组成。成纤维

细胞、单核细胞、淋巴细胞、上皮细胞等都能分泌

趋化因子。趋化因子具有极其相似的三维结构，

其Ｎ端含有保守半胱氨酸（Ｃｙｓ）结构，有显著的

同源性，根据Ｃｙｓ排列方式，将趋化因子分为４个

亚类：ＣＸＣ、ＣＣ、ＣＸ，Ｃ及Ｃ类（Ｘ为任意氨基

酸）‘１Ｉ。

二、趋化因子受体

趋化因子受体是一类介导趋化因子行使功能

的三磷酸鸟苷（ＧＴＰ）一蛋白偶连的跨膜受体

（ＧＰＣＲ），通常表达于细胞膜上。按趋化因子的

分类，将趋化因子受体分为４类：ＣＸＣ类受体

（ＣＸＣＲ）、ＣＣ类受体（ＣＣＲ）、ＣＸ３Ｃ类受体

（ＣＸ，ＣＲ）、Ｃ类受体（ＣＲ）…。

三、趋化因子及其受体与ＣＯＰＤ的关系

ＣＯＰＤ是巨噬细胞、中性粒细胞、ＣＤ８＋Ｔ淋巴

细胞参与的炎症过程一Ｊ，炎性细胞迁移由多种趋

化因子及其受体协调，其中最重要的趋化因子受

体是ＣＸＣＲ和ＣＣＲ。

作者简介：刘丹如，女。１９８１年生。硕士，技师，主要从事临床微生物研究。通讯作者：沈敏，联系电话：０２１－５５８２０６９７。

１．ＣＸＣＲｌ和ＣＸＣＲ２相关的趋化因子白细胞介素８（ＩＬ一８），又称趋化因子ＣＸＣＬ８，是巨噬细胞和上皮细胞等分泌的细胞因子。ＣＸＣＬ８结合趋化因子受体ＣＸＣＲｌ和ＣＸＣＲ２，对中性粒细胞有细胞趋化作用而实现其对炎症反应的调节。有研究发现，ＣＯＰＤ患者痰中ＣＸＣＬ８释放增多，引起中性粒细胞增多。在ＣＯＰＤ急性加重期ＣＸＣＬ８浓度进一步升高，引起脓性痰。ＣＯＰＤ患者支气管肺泡灌洗液中ＣＸＣＬ８浓度也升高汜】。

趋化因子ＣＸＣＬＩ，又称生长调节致癌基因Ｏｔ（ｇｒｏｗｔｈ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄｏｎｃｏｇｅｎｅａｌｐｈａ，ＧＲＯｏｔ），是由巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞分泌的细胞因子。ＣＸＣＬＩ结合趋化因子受体ＣＸＣＲ２，对中性粒细胞和单核细胞有细胞趋化作用【２Ｊ。ＣＯＰＤ患者痰液及支气管肺泡灌洗液中ＣＸＣＬｌ浓度较高。在肿瘤坏死因子（Ｉｔ（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ仅，ＴＮＦ－ｄ）和白细胞介素１７（ＩＬ一１７）作用下，肺泡巨噬细胞和气管上皮细胞分泌ＣＸＣＬＩ。与非吸烟者比较，ＣＯＰＤ患者上皮细胞分泌ＣＸＣＬｌ更多，引起中性粒细胞和单核细胞增多。单核细胞增多可以解释ＣＯＰＤ患者肺泡巨噬细胞增多的原因，这很可能是吸烟易感性的分子机制之一【３Ｊ。

趋化因子ＣＸＣＬ５，又称上皮中性粒细胞活化肽７８（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ．ｃｅｌｌ—ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ．ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ－７８，ＥＮＡ－７８），是由上皮细胞分泌的细胞因子。ＣＸＣＬ５结合趋化因子受体ＣＸＣＲ２，对中性粒细胞有细胞趋化作用，但不能募集单核细胞。ＣＯＰＤ患者支气管肺泡灌洗液细胞中ＣＸＣＬ５浓度较高，但与健康吸烟者比较，肺气肿患者ＣＸＣＬ５浓度没有差异。与非吸烟者比较，吸烟者支气管肺泡灌洗液细胞中ＣＸＣＬ５浓度较高。ＣＯＰＤ急性加重期ＣＸＣＬ５浓度显著升高旧Ｊ。

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趋化因子ＣＸＣＬ７，又称中性粒细胞活化肽２（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ—ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ－２，ＮＡＰ－２），是由血小板释放的无活性前体，随后由蛋白酶（如组织蛋白酶Ｇ）水解而具有活性。ＣＸＣＬ７结合趋化因子受体ＣＸＣＲ２，对中性粒细胞和单核细胞有细胞趋化作用，这一点与ＣＸＣＬｌ类似。尽管ＣＯＰＤ患者并未显示ＣＸＣＬ７水平增加，但蛋白酶活性的增加可使ＣＸＣＬ７激活旧ｏ。

２．ＣｘｃＲ３相关的趋化因子有研究发现，ＣＯＰＤ患者外周气道Ｔ细胞中ＣＸＣＲ３表达增强，ＣＸＣＲ３可由３种趋化因子激活，分别是干扰素－＾ｙ诱生单核因子（ｍｏｎｏｋｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇａｍｍａ，ＭＩＧ）／ＣＸＣＬ９、干扰素诱导蛋白１０（ＩＦＮ—ｇ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｐｒｏｔｅｉｎｏｆ１００００，ＩＰ一１０）／ＣＸＣＬｌ０、干扰素．１诱导的Ｔ细胞Ｏｔ趋化因子（ＩＦＮ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＴ—ｃｅｌｌ－ｏｔｃｈｅｍｏａｔｔｒａｅｔａｎｔ，Ｉ－ＴＩＣ）／ＣＸＣＬｌ１，其中Ｉ－ＴＩＣ对ＣＸＣＲ３的亲和性更高。细支气管上皮细胞和气道平滑肌细胞中ＩＰ一１０浓度升高，引起优先表达ＣＸＣＲ３的ＣＤ８＋Ｔ细胞和ＣＤ４＋Ｔ细胞募集。肺泡巨噬细胞中ＭＩＧ和ＩＰ一１０浓度升高，并产生基质金属蛋白酶１２（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１２，ＭＭＰ一１２）。ＣＤ８＋Ｔ细胞和ＣＤ４＋Ｔ细胞产生干扰素－＾ｙ，致使Ｔ细胞在肺组织中不断募集。尽管ＣＯＰＤ中ＣＤ８＋Ｔ细胞的作用还不清楚，但ＣＤ８＋Ｔ细胞产生的穿孔蛋白和粒酶Ｂ，在肺气肿中可以毁损肺泡壁一。。

３．ＣＣＲＩ相关的趋化因子趋化因子受体ＣＣＲＩ可由３种趋化因子激活，分别是趋化因子巨噬细胞炎性蛋白１０ｔ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｏｔ，ＭＩＰ—ｌｏｔ）／ＣＣＬ３、巨噬细胞炎性蛋白１Ｂ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｐ，ＭＩＰ－１Ｂ）／ＣＣＬ４、调节活化正常Ｔ细胞表达分泌因子（ｒｅｇｕｌａｔｅｄｕｐｏｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｎｏｒｍａｌＴｃｅｌｌｅｘｐｒｅｓｓｅｄａｎｄｓｅｃｒｅｔｅｄ，ＲＡＮＴＥＳ）／ＣＯＬ５。ＭＩＰ－ｌｏｔ和ＭＩＰ－ｌＢ对中性粒细胞和单核细胞有细胞趋化作用，而ＲＡＮＴＥＳ对嗜酸性粒细胞和Ｔ淋巴细胞有细胞趋化作用。慢性支气管炎患者ＭＩＰ—ｌＢ浓度升高，而ＭＩＰ－１０【浓度与无症状吸烟患者没有差异。ＣＯＰＤ急性加重期ＲＡＮＴＥＳ浓度升高，表明ＲＡＮＴＥＳ在扩大炎症反应中发挥重要作用∞Ｊ。

４．ＣＣＲ２相关的趋化因子ＣＣＲ２表达在单核细胞、未成熟树突状细胞、Ｔ淋巴细胞上，是单核细胞趋化蛋白一ｌ（ｍｏｎｏｃｌｅｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ一１．ＭＣＰ—１）／ＣＣＬ２惟一的趋化因子受体。ＣＣＲ２还可与ＭＣＰ－３／ＣＣＬ７、ＭＣＰ－２／ＣＣＬ８和ＭＣＰ－４／ＣＣＬｌ３结合。ＣＣＲ２结合ＭＣＰ一１／ＣＣＬ２可以引起活化的中性粒细胞迁移。ＣＯＰＤ中这些炎性细胞增多，ＭＣＰ—Ｉ／ＣＣＬ２浓度升高，表明ＣＯＧ／ＭＣＰ—ｌ有可能在ＣＯＰＤ中发挥重要作用。ＣＯＰＤ患者痰中ＣＣＲ２／ＭＣＰ一１浓度升高。ＣＣＲ２／ＭＣＰ－１水平与ｌｓ用力呼气容量占预计值百分比（ＦＥＶＩ％）呈负相关，而与中性粒细胞数目呈正比，这可能由于单核细胞的迁移，引起中性粒细胞趋化因子分泌，如ＩＬ一８或ＣＸＣＬｌ。此外还发现ＣＯＰＤ患者支气管上皮细胞中ＣＣＲ２和ＭＣＰ一１／ＣＣＬ２ｍＲＮＡ表达增强。Ｔｏｌｌ样受体－２（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｅｒ－２，ＴＬＲ－２）和ＴＬＲ－４可以引起ＣＣＲ２下调，这可能是终止单核细胞趋化作用的机制怕Ｊ。

５．ＣＣＲ３相关的趋化因子ＣＣＲ３主要表达在嗜酸性粒细胞、树突状细胞、Ｔｈ２淋巴细胞、上皮细胞和内皮细胞上。ＣＣＲ３对嗜酸性粒细胞趋化因子．１（ｅｏｔａｘｉｎ．１）／ＣＣＬｌ１、ＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５具有高度亲和性。ＣＣＲ３主要对嗜酸性粒细胞有趋化作用，因而在过敏性气道炎症反应中表达较高。尽管稳定的ＣＯＰＤ患者中嗜酸性粒细胞并不增多，但是中度到重度恶化的ＣＯＰＤ患者嗜酸性粒细胞增多，同时ＣＣＲ３及其配体ＣＣＬｌｌ／嗜酸性粒细胞趋化因子一１、ＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５表达上调…。

６．ＣＣＲ４相关的趋化因子ＣＣＲ４主要表达在Ｔｈ２淋巴细胞上，结合胸腺和活化控制趋化因子（ｔｈｙｍｕｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｃｈｅｍｏｋｉｎｅ，ＴＡＲＣ）／ＣＣＬｌ７及巨噬细胞来源的趋化因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ—ｄｅｒｉｖｅｄｃｈｅｍｏｋｉｎｅ，ＭＤＣ）／ＣＣＬ２２，二者不仅对过敏性疾病中Ｔｈ２淋巴细胞具有趋化作用，而且对单核细胞和树突状细胞也有趋化作用。在吸烟诱导炎症的白鼠中，ＴＡＲＣ／ＣＣＬｌ７和ＭＤＣ／ＣＣＬ２２浓度升高，表明ＣＣＲ４及其配体在ＣＯＰＤ中发挥重要作用¨１。

７．ＣＣＲ５相关的趋化因子ＣＣＲ５结合ＭＩＰ一１ｏｔ／ＣＣＬ３、ＭＩＰ—ｌｐ／ｃｃＬ４和ＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５。主要表达在粒细胞、巨噬细胞、未成熟树突状细胞、ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞和ＣＩＭ＋Ｔ淋巴细胞。ＣＣＲ５对单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、Ｔ淋巴细胞均有趋化作用，而且也是人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）的复合受体。中度到重度恶化的ＣＯＰＤ患者ＣＣＲ５＋Ｔ淋巴细胞增加，肺功能损伤及肺气肿患者ＣＣＲ５＋Ｔ淋巴细胞也增加。ＣＯＰＤ患者ＣＣＲ５配体ＭＩＰ．１ａ／ＣＣＬ３、ＭＩＰ一１ｐ／ＣＣＬ４和ＲＡＮＴＥＳ／

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ＣＣｌ５增多。这些均表明ＣＣＲ５在ＣＯＰＤ中发挥重要作用。ＣＣＲ５缺陷小鼠中吸烟诱导的ＭＩＰ—ｌａ／ＣＣＬ３、ＭＩＰ一１Ｂ／ＣＣＩＡ和ＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５并没有增多，表明ＣＣＲ５对其配体的自身诱导也有重要作用。ＣＣＲ５募集的炎性细胞可以引起炎症介质（如ＴＮＦ?Ｏｔ和ＴＮＦ一１）释放增多，这些炎症介质又可以引起ＣＣＲ５配体释放增多归ｊ。

８．ＣＣＲ６相关的趋化因子ＣＣＲ６仅有一种配体，即巨噬细胞炎性蛋白３ａ（ＭＩＰ－３０ｔ）／ｃｃｔ２０，但一些Ｂ防御素（Ｂ—ｄｅｆｅｎｓｉｎ）也可以结合ＣＣＲ６，只不过亲和力较低。ＣＣＲ６表达在未成熟树突状细胞、Ｂ淋巴细胞、Ｔ淋巴细胞、中性粒细胞、内皮细胞上。ＣＣＲ６与ＭＩＰ．３∥ＣＣＬ２０间的相互作用可能是未成熟树突状细胞募集的最主要机制。由于ＣＣＲ６也对Ｔ淋巴细胞有趋化作用，所以ＣＣＲ６也可能是ＣＯＰＤ炎症反应中的另一重要因素。ＭＩＰ一３∥ＣＣＬ２０主要表达在炎性上皮细胞上，ＣＯＰＤ过程中释放的致炎细胞因子可以引起ＭＩＰ－３０ｔ／ＣＣＬ２０表达上调。ＭＩＰ－３ａ／ＣＣｌ２０在ＣＯＰＤ患者中表达增多。肺组织的树突状细胞表达ＭＩＰ－３ａ／ＣＣＬ２０，并且树突状细胞与疾病的严重程度呈正比¨…。

９．ＣＸ，ＣＲ相关的趋化因子趋化因子ＣＸ３ＣＬｉ结合ＣＸ，ＣＲ，干扰素一７作用后在气道上皮细胞中表达增多，而且与单核细胞、Ｔ细胞和自然杀伤细胞积聚和黏附到上皮细胞相关。尽管ＣＸ，ＣＬＩ在树突状细胞积聚和ＣＯＰＤ的抗原递呈有关，但ＣＸ３ＣＬ及其受体ＣＸ３ＣＲｌ是否在ＣＯＰＤ增多还不清楚¨¨。

四、趋化因子的蛋白水解酶

ＣＤ２６／－＂肽酰肽酶ＩＶ（ＣＤ２６／ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ－ｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ，ＣＤ２６／ＤＰＰＩＶ）是一种与水解趋化因子相关的蛋白酶，是一种丝氨酸蛋白水解酶，可以表达在多种细胞上，尤其是Ｔ淋巴细胞。ＣＤ２６／ＤＰＰＩＶ参与免疫调节、信号转导及细胞凋亡，并在肿瘤的发展过程中发挥重要作用。ＣＤ２６／ＤＰＰＩＶ对于在Ｎ末端包含脯氨酸或丙氨酸残基的底物具有高度选择性。人类大约三分之一的趋化因子具有含Ｘ－ＰｒｏＮ末端的二肽结构域，从而有可能成为ＣＤ２６／ＤＰＰＩＶ的底物¨“。

一些趋化因子由基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰ）水解。ＭＭＰ能降解所有细胞外基质的蛋白成分，包括Ｉ型胶原和弹力蛋白。同时具有修复细胞外基质、促进细胞迁移、分解细胞因子和激活防御素的作用，但过量的ＭＭＰ可能导致组织损伤。ＭＭＰ由基质细胞和粒细胞表达，在炎症反应或癌症中表达上调。ＭＭＰ在细胞外基质降解作用中具有重要作用，因而与血管发生和肿瘤进展有关。ＭＭＰ特殊的趋化因子底物是ＣＣＬ２／ＭＣＰ－１、ＣＣＬ７／ＭＣＰ－３、ＣＣＬ８／ＭＣＰ－２、ＣＣＬｌ３／ＭＣＰ－４、ＣＸＣＬ８和ＣｘＣＬｌ２／基质细胞衍生因子（ＳＤＦ－１）。炎症细胞减少可以引起蛋白水解酶ＭＭＰ．１２减少‘１引。

组织蛋白酶Ｇ、弹性蛋白酶和蛋白水解酶是由活化的中性粒细胞和单核细胞释放产生，因而ＣＸＣ和ＣＣ类趋化因子可能是由这些蛋白酶水解。另外趋化因子Ｎ末端的蛋白水解作用可能有ＣＤｌ３／氨肽酶Ｎ（ＣＤＩ３／ａｍｉｎ叩ｅｐｔｉｄａｓｅＮ，ＣＤｌ３／ＡＰＮ）、尿激酶型纤溶酶原激活剂（ｕＰＡ）、纤溶酶（ｐｌａｓｍｉｎ）和凝血酶（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）。近来有研究报道了趋化因子Ｃ末端和核心区的蛋白水解作用。ＣＣＬ２０／肝脏活化调节趋化因子（ＬＡＲＣ）和ＣＣＬ２１／次级淋巴组织趋化因子（ＳＬＣ）分别在核心区被组织蛋白酶Ｂ和Ｄ水解失活。因而利用癌症相关的蛋白酶可能有助于发现趋化因子的代谢通路¨“。

趋化因子同样可以调节蛋白酶的表达。在巨噬细胞中，ＣＣｌ２、ＣＣＬ４和ＣＣＬ５可以刺激ＭＭＰ－９表达。动脉平滑肌细胞中，ＣＣＬｌ１／嗜酸性粒细胞趋化因子一１和ＣＸＣＬｌ２诱导ＭＭＰ－２的释放。血管内皮细胞中，ＣＣＬ２和ｃｘｃＬ８调节膜型基质金属蛋白酶１（ＭＴｌ一ＭＭＰ）表达，ＣＣＬ２３调节ＭＭＰ．２表达‘１引。

此外，蛋白酶也可通过细胞及细胞外基质结合的氨基葡聚糖来干扰趋化因子的功能。趋化因子与氨基葡聚糖相互作用有利于趋化因子在细胞表面的停滞，因此干扰这种作用可能影响局部趋化因子的浓度并阻止趋化因子的功能¨６Ｉ。

五、趋化因子及其受体在临床中的应用

由于趋化因子受体在炎症反应中起重要作用，应用趋化因子受体拮抗剂，可能为预防和治疗ＣＯＰＤ开辟一条新的途径。ＣＯＰＤ患者中ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬｌ和ＣＸＣＬ５增多，他们共同结合ＣＸＣＲ２，因而阻断ＣＸＣＲ２就可以减少对中性粒细胞和单核细胞的趋化作用。利用抗体中和ＣＸＣＬ８，可以减少ＣＯＰＤ患者中ＣＸＣＬ８对中性粒细胞的趋化作用，但这仅能减少３０％，这是由于白三烯Ｂ４（１ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＢ４，ＬＴＢ４）和补体Ｃ５ｅｔ对

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中性粒细胞也具有趋化作用。因此ＣＸＣＩ＿８抗体在临床上应用价值较小Ⅲ’墙Ｊ。

ＣＸＣＲ２的小分子抑制剂正处于临床研究阶段。吸烟作用的小鼠中，ＣＸｃＲ２拮抗剂可以减少肺组织中中性粒细胞的炎性浸润。选择性的ＣＸＣＲ２拈抗剂ＳＢ２２５００２可以抑制中性粒细胞迁移，ＣＸＣＲ２拮抗剂ＳＢ３３２２３５可以减少单核细胞对ＣＸＣＬＩ、ＣＸＣＬ５和ＣＸＣＬ７的趋化作用，但比起ＣｘＣＬ３的作用小。ＣＸＣＲｌ和ＣＸＣＲ２共同拮抗剂ＳＢ４６８４７７可以抑制单核细胞对ＣＸＣＬｌ、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ７和ＣＸＣＬ８的趋化作用，这种拮抗剂比ＣＸＣＲ２拮抗剂更有效‘１９．２０］。ＣＣＬ２是单核细胞的有效趋化因子，巨噬细胞在ＣＯＰＤ中具有至关重要的作用，所以阻断ＣＣＲ２可能是有效的治疗策略。几种小分子抑制剂（包括ＲＳ５０４３９３）和阻抑抗体（如ＣＣＲ２抗体ＭＬＮｌ２０２）正处于研究阶段。目前遇到的问题是ＣＣＲ２拮抗剂似乎有种属特异性。此外，还有几种小分子ＣＣＲ５拮抗剂（包括ＴＡＫ２２０）一直被研究阻断ＨＩＶ感染。炎症反应中表达ＣＸＣＲ３和ＣＣＲ５的Ｔ淋巴细胞被募集，因此作用于ＣＸＣＲ３和ＣＣＲ５的ＴＡＫ７７９可能对炎症反应有拮抗作用旧１’２２Ｉ。

六、结语

趋化因子及其受体在ＣＯＰＤ发病机制、诊断和治疗的研究中发挥越来越重要的作用，最终可能通过有选择地抑制趋化因子及其受体的表达，减少炎症细胞对组织的浸润，减缓发病，为ＣＯＰＤ的预防和临床治疗开辟一条新的途径。应用特异性趋化因子受体拮抗剂或趋化因子短肽类似物与受体结合，阻断信号传导途径可能是一种治疗ＣＯＰＤ的有效方法。ＣＯＰＤ中的炎症反应是由多种趋化因子受体调控的，因而需要抑制多种趋化因子受体才能取得治疗效果。

趋化因子的调控极其复杂，随着对趋化因子蛋白水解酶功能的深入研究，我们将进一步理解趋化因子的调控机制，这将为治疗ＣＯＰＤ提供另一战略。

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（收稿日期：２００９－０２－２６）

（本文编辑：姜敏）

（上接第５５页）

表１１０３株阴沟肠杆菌标本来源分布

堡查壅塑堕堡塑塑堕堂（丝２痰液７３７０．９

分泌物１７１６．５

尿液８７．８

血液２１．９

其他３２．９

盒生！Ｑ！！塑：旦

３．产ＡｍｐＣ酶菌株的检出率１０３株阴沟肠杆菌对ＩＰＭ全部敏感，因此选择纸片扩散法中对ＦＯＸ耐药和中介的菌株共６５株进行ＡｍｐＣ酶表型确证，共检出阳性３０株，阳性率为２９．１％，其中以痰液标本来源最多，为２２株，占７３．３％。

４．１０３株临床分离阴沟肠杆菌对１１种抗菌药物的耐药率见表２。

表２１０３株阴沟肠杆菌对１１种抗菌药物的耐药率（％）注：Ｒ为耐药；Ｉ为中介；ｓ为敏感

三、讨论

本组资料显示，阴沟肠杆菌感染以呼吸道为主。呼吸内科和神经外科居多，主要与这两科室患者的基础疾病、机体状态和侵入治疗较多有关口Ｊ。产ＡｍｐＣ酶菌株分离率以痰液标本最高，是由于呼吸道结构复杂，该部位感染菌较难被清除，而长期大量使用抗菌药物所诱导和强选择压力引起。产酶株对抗菌药物的耐药率明显高于非产酶株，尤其对三代头孢及含酶抑制剂复合抗菌药物呈现高度耐药，与文献研究结果一致｜３Ｊ。ＩＰＭ为治疗产酶株感染的首选药物，另外可根据药敏试验结果选用ＡＭＫ、ＦＥＰ、ＬＶＸ等药物或联合药敏结果为敏感的药物治疗。

综上所述，应加强对医院感染的控制，防止交叉感染，严重感染早期宜采用降阶梯治疗策略或循环使用抗菌药物，尽早根据药敏试验结果合理选用抗菌药物，努力控制产酶菌株的产生与扩散。

参考文献

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（收稿日期：２００９－０５－２８）

（本文编辑：储怡星）

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