阿尔茨海默病生物标志物的研究进展_衣磊
阿尔茨海默病生物标志物的研究进展
衣
磊，于慧（综述），崔维珍※（审校）
（青岛市精神卫生中心老年科，山东青岛266034）
中图分类号：Ｒ749.16
文献标识码：A
文章编号：1006-
2084（2016）02-0227-04doi ：10.3969/j.issn.1006-
2084.2016.02.006基金项目：青岛市医药科研指导计划（2008-wszd111）※
通讯作者E-
mail ：cwz_3055966@https://www.360docs.net/doc/ca11429523.html, 摘要：前人关于阿尔茨海默病已进行了大量的研究。近年来，阿尔茨海默病的发病率正逐年攀升，其病理改变出现早，家属识别率、就诊率低，目前临床确诊仍主要依靠症状学诊断，故寻找一种可
用于早期阿尔茨海默病诊断的生物学标志物便显得尤为重要。时下有关阿尔茨海默病的生物学标志物已逐渐成为研究的热点，在阿尔茨海默病的诊断中可能具有广阔的前景。
关键词：阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；tau 蛋白；同型半胱氨酸；阿尔茨海默病相关神经丝蛋白Ｒesearch Progress in Biological Markers for Alzheimer Disease YI Lei ，YU Hui ，CUI Wei-zhen．（Department of Geriatrics ，Qingdao Mental Health Center ，Qingdao 266034，China ）
Abstract ：There have been amount of research on Alzheimer disease．Ｒecently ，The morbidity of Alzhei-mer disease is increasing year by year ，since he pathological changes appear earlier than clinical symptoms ，it has a poor recognition rate and consultation rate．The current clinical diagnosis is still mainly relying on
symptoms ，so it is particularly important to find out some biological markers for early diagnosis of Alzheimer
disease．The biological markers for Alzheimer disease have gradually become a research hotspot ，which may have broad prospects in the diagnosis of Alzheimer disease．
Key words ：Alzheimer disease ；β-amyloid protein ；Tau protein ；Homocysteine ；Alzheimer-associated
neurofilament protein
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD ）是最常见的痴呆类型，属于一种原发性的中枢神经系统退行性变性疾病，占全部痴呆人数的50% 60%［1］
。AD 发病率在近年来呈逐年增长趋势，已成为困扰许多发展中国家乃至发达国家的主要保健和社会问题之一。研究报道，AD 患者已超过所有痴呆患者的一半［2］
。AD 患者具有特征性的病理改变：①神经元周围产生大量由β淀粉样肽组成的炎性斑块，即老年斑；②神经纤维缠结（neurofibrillary tangles ，NFTs ），主要是由高度磷酸化的tau 蛋白形成；③神经突触和胆碱能神经元的大量凋亡与丢失［3］。根据这些病理改变人们提出了多种致病假说，主要包括β淀粉样蛋白（amyloid βpeptide ，A β）瀑布假说和tau 蛋白假说［4］
。AD 的诊断主要依靠症状学诊断，诊断准确率偏低，不超过70%［5］
，而早期诊断面临着两个问题：①早期痴呆往往症状不典型，有时没有明显的认知损害，故难以确诊；②早期痴呆往往难以引起家人重视，就诊率偏低。除此以外，AD 病理改变可能在症状出现前20 30年便已发生［6］
。所以寻找能用于早期AD 诊断的生物学标志物就显得尤为重要。理想生物标志物应具备的条件［7］
：①能够检测AD 神经病变；②对AD 诊断的准
确度和特异度均
＞80%；③在AD 的早期诊断中能很好地推广应用；④常规的临
床检验能简便适用（能同时具备价格便宜、无创、易于操
作等特点为佳）。现对目前常用的阿尔茨海默病生物学标志物进行综述。1A β相关的生物学标志物
A β主要由神经元产生，是含有36 43个氨基的多
肽，来源于淀粉样前体蛋白的溶蛋白性裂解产物。
在人体液中至少可检测到6种A β的亚型，其中，
A β40与A β42是形成老年斑的主要成分，另外还包括A β37、A β38、A β39、A β41等［1］。可溶性的A β在血液和脑脊液中均有发现，由于脑组织与脑脊液直接接触，
故可直接反映脑组织的病理改变。研究证实，可溶
性的A β是相对无毒的，一旦相互聚集形成淀粉样斑块，便会引起中枢神经系统的退行性改变，聚集的
A β对体外培养的细胞具有毒性作用，并且与AD 的
认知损害程度相关的是脑内寡聚体的含量而非A β
的总含量［1］。Noguchi 等［8］在1995年首次用酶联免
疫吸附试验方法检测了健康人群、非AD 患者人群
的神经系统以及脑脊液中的A β42水平，发现AD 患
者脑脊液中A β42显著降低。有研究发现，
AD 患者的脑脊液中A β42水平比正常人降低50%左右，
其诊断的灵敏度和特异度分别为86%和90%［9］，而大量
尸检确诊的AD 患者中也得出了相同的结论。但单
纯用A β42来鉴别AD 和非AD 型痴呆则存在较大误差，有研究证实，如果AD 患者脑脊液中A β42与A β40的比例降低，且比A β42水平降低更显著，
就能更好地鉴别AD 和非AD 型痴呆，故脑脊液内A β42
与A β
40
水平的减少是AD 的一个潜在生物学标志物
［10-11］
。与脑脊液相比，血液中的A β更易获得，对人体的损害也更小，血浆A β来自于外周组织，不能直观反映
脑内Aβ代谢，但可以与脑脊液中Aβ双向运输而达到动态平衡，但许多研究却得出了互相矛盾的研究结果，这可能由于Aβ的疏水本性使其结合于血浆蛋白，而得不到准确的测量结果［12］。
2tau蛋白
tau蛋白基因定位在第17号染色体上。tau蛋白是神经元的轴索蛋白的主要成分，能结合微管，稳定微管装配，此外，tau蛋白还是微管蛋白聚合微管的启动子。正常生理状态下，人体内tau蛋白的磷酸化与去磷酸化维持在一定平衡，故能维持微管的稳定状态［13］。但在AD患者脑组织中，tau蛋白的磷酸化与去磷酸化的过程失衡，从而产生过多的过磷酸化tau蛋白，并在脑组织中进一步形成双螺旋丝及NFTs，最终导致神经元的变性，而这正是NFTs产生的主要原因。AD患者大脑中NFTs增加，磷酸化的tau蛋白水平也增加。NFTs的数量可以作为临床早期AD的一个重要检测指标，由此推断，磷酸化tau 蛋白也就很可能成为一个新的AD生物学标志物［14］。目前tau蛋白可检测到3个主要的磷酸化位点，即苏氨酸181（p-tau181）、苏氨酸231（p-tau231）和丝氨酸199（p-tau199），不同位点磷酸化的tau蛋白在AD的鉴别诊断方面又各具特异性，对诊断AD 具有临床意义［15］，可作为AD的生物标志物。
血浆中tau蛋白的含量较低，无法在可测量的阈值内检测到，因此目前针对血液中tau蛋白含量的研究数据较少，故无法准确评价AD患者脑脊液tau蛋白含量与血液中tau含量的升高是否有相关性，所以需要更多的研究来证实和扩展。
3炎症反应标志物
AD患者脑脊液中除Aβ及tau蛋白有明显升高外，某些细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）1、IL-2、IL-10、肿瘤坏死因子α也明显升高，但相关机制仍在研究中［16］。有研究指出，星形胶质细胞和小胶质细胞活化后，可分泌表达IL-6等炎性蛋白及神经调节因子，致使Aβ在老年斑中沉积［17］。因此，免疫炎性机制参与了AD的发病进程，此类炎症反应可能在AD早期甚至在Aβ沉积之前就已经发生。血浆和血清中的炎性细胞因子与认知功能下降密切相关，血浆的炎症反应标志物，如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α、α1抗糜蛋白酶及C反应蛋白等，高敏C反应蛋白可使AD的风险显著增加，高水平α1抗糜蛋白酶也会增加认知功能减退的风险，检测C反应蛋白和IL-6水平对正常老年人群的认知功能下降有预测作用，这些细胞因子在AD出现临床症状前即大量产生。研究证实，AD患者存在颅内炎症反应的同时，还存在全身性的炎症反应［18］。外周血中单核细胞及炎性因子是全身炎症反应的重要组成部分，目前AD或轻度认知障碍患者外周血中炎性细胞因子的改变不尽相同，用于早期诊断存在一定争议。
4同型半胱氨酸、叶酸、维生素B
12
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸的脱甲基产物，参与蛋氨酸循环，体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。Hcy在体内代谢有3种途径：①Hcy在维生素B6依赖的胱硫醚-β-合成酶作用下，形成半胱氨酸；②在维生素B12及叶酸依赖的蛋氨酸合成酶作用下，Hcy可以与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸；③蛋氨酸还可以通过甜菜碱在甜菜碱Hcy甲基转移酶作用下生成。所以影响Hcy代谢的酶系统出现缺陷或叶酸及B族维生素的缺乏，均可能引起高Hcy血症。曾有研究发现，若老年人群血浆中的Hcy水平持续在14μmol/L以上，则AD的发生风险能增加1倍［19］。海马容积减小是AD的早期影像学标志，而大量脑影像学研究表明，Hcy的水平与海马容积呈负相关［20］。所以Hcy可能成为AD病情发展重要的动态指标。
高Hcy血症导致痴呆的机制尚未完全明确，但有证据表明可能与以下因素有关。①在脑血管疾病发生中的作用：Hcy能够降低谷胱甘肽过氧化物酶的活性，继而损伤内皮细胞分解过氧化氢的能力，使一氧化氮氧化失活而抑制一氧化氮的产生，致使内皮功能出现严重功能损害，从而引起动脉粥样硬化［21］；而高Hcy血症促使细胞内腺苷的浓度降低，同样可以加重动脉粥样硬化；此外，Hcy可以诱导血管内皮细胞产生并激活促凝血因子，能促进血小板聚集，从而引发并促进血栓的形成。这些因素均能明显加重脑卒中风险，并可能由此导致神经细胞合成机传递出现异常，使神经元、突触、神经递质的功能活动稳定性下降，严重时可能导致以老年斑、NFTs 和淀粉样血管病为特征的神经退行性病变，从而导致痴呆。②对神经细胞的毒性作用：高Hcy所致的氧化损伤可能与其本身的巯基有关，能产生大量超氧化物和过氧化氢同时还能减弱谷胱甘肽过氧化物酶的活性，并减少组织中抗氧化剂的水平；Hcy升高还可以抑制神经细胞内的甲基化反应从而引起DNA 损伤，加剧神经细胞的凋亡；此外，Hcy还可以结合N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate rece-ptor，NMDAＲ），促进Ca2+内流，引起继发性神经毒性［22］。③增加Aβ蛋白毒性：其机制可能为高Hcy 引起甲基供体的减少，从而损害尿嘧啶错配至DNA，继而抑制DNA对Aβ氧化损伤的修复效用，致使神经元对Aβ所致细胞死亡更加敏感，增加Aβ毒性，进一步引起细胞死亡。
研究提示，叶酸、维生素B12的缺乏可能与AD的发生有关［23］，但其根本机制尚不明确。研究表明，叶酸及维生素B12长期低于正常水平可能会导致四氢叶酸和甲烯基四氢叶酸生成不足，进一步会减少脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成，最终造成DNA合成减少和神经递质代谢障碍；同时叶酸和维生素B12缺乏可引起Hcy水平增高，从而增强神经毒性作用，增加AD发生的风险［24］。增加叶酸和维生素B
12
摄入有可能会降低血浆中Hcy水平，从而降低AD的发病率或者延缓AD进展。
5AD相关神经丝蛋白
AD相关神经丝蛋白（AD-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP）是一种相对分子质量为41000的跨膜磷蛋白，隶属于神经丝蛋白家族，自神经元胞体中表达后，广泛存在于神经细胞发生的轴突中，并大量出现在AD患者脑中的NFTs里，呈分泌性上调表达。研究表明，AD7c-NTP在神经元中的沉积在神经元变性早期即可出现，并且发生在NFTs 形成之前，在AD患者的脑脊液和尿液中均能检测到，随病程延长含量呈逐渐增高趋势；同时AD7c-NTP水平的明显升高与痴呆严重程度呈正相关［25］。通过酶联免疫吸附试验测定，在早期AD患者的脑组织抽提物、脑脊液、尿液中均可以检测到高表达的AD7c-NTP，且AD7c-NTP水平的升高与痴呆的严重程度呈正相关。这可能是由于AD患者脑组织NTP免疫活性及信使ＲNA表达增强，导致神经元细胞凋亡增多，继而使死亡细胞释放大量的AD7c-NTP进入脑脊液。文献报道，神经元胞体和神经突触的丢失、神经元结构蛋白功能受损等病理过程，均可以使AD7c-NTP表达升高［26］。但也有学者认为，AD7c-NTP主要来源于血液，易通过受损的血-脑脊液屏障，从而迅速进入脑组织［27］。酶联免疫吸附试验测定发现，尿中AD7c-NTP分子量与脑脊液中AD7c-NTP分子量相同，检测早期AD患者脑脊液中AD7c-NTP的水平，其灵敏度和特异度均可达到89%［28］。研究表明，脑脊液、尿液中AD7c-NTP有较高的敏感性和特异性，并且AD7C-NTP可帮助诊断轻度认知障碍［29］。另有研究结果显示，AD患者尿中AD7c-NTP水平显著高于健康老人，根据长期随访结果，随着AD患者病程的进展，尿中AD7c-NTP 含量呈逐渐增长趋势，提示尿液中AD7c-NTP测定对AD的诊断有重要意义［30］。检测脑脊液中AD7c-NTP的水平必须进行腰椎穿刺采集脑脊液，由于老人对腰椎穿刺的顾虑，严重制约了标本的采集，由于尿液测定为无创检测，并且标本采集便利，因此其在AD诊断中可能具有广阔的前景。6结语
随着我国老龄化的快速发展，AD的发病率呈逐年增长趋势。近年来国内外对AD早期诊断的生物标志物进行了广泛的研究，采集脑脊液需进行腰椎穿刺，其有创性限制了脑脊液标本生物学标志物的广泛应用，而血液样本的采集虽然具有微创、快速、便捷等优点，但迄今为止其敏感性和特异性较难达到诊断要求。尿液AD7c-NTP含量检测在近年来取得了很大的发展，可能会在AD的诊断中发挥重要意义，具有广阔的应用前景。
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收稿日期：2013-
03-30修回日期：2015-06-03编辑：相丹峰循环肿瘤细胞的生物学特性及其临床意义
陈雯姣（综述），周
炎※（审校）
（宜兴市人民医院肿瘤科，江苏宜兴214200）
中图分类号：Ｒ73
文献标识码：A
文章编号：1006-
2084（2016）02-0230-05doi ：10.3969/j.issn.1006-2084.2016.02.007
※
通讯作者E-
mail ：staff260@yxph．com 摘要：循环肿瘤细胞（CTCs ）被认为是肿瘤侵袭的标志物，
CTCs 的检测也越来越被重视。另外，连续检测患者外周血中的CTCs 能够反映系统性治疗的有效性等临床相关信息。然而，由于外周血中CTCs 数目极少及其异质性，目前需要敏感性和特异性更高的检测方法。该文综述了近年来关于CTCs 的生物学特征和临床意义，同时也总结了富集和检测外周血CTCs 的一些方法，探讨了CTCs 在肿瘤个体化治疗方面的应用及挑战。
关键词：循环肿瘤细胞；肿瘤；生物学特性；临床意义
Biological and Clinical Significance of Circulating Tumor Cells CHEN Wen-jiao ，ZHOU Yan．（Depart-ment of Oncology ，Yixing People's Hospital ，Yixing 214200，China ）
Abstract ：Circulating tumor cells （CTCs ）is considered as a sign of tumor aggressiveness ，and the detection of CTCs has gained increasing attention．Moreover ，sequential analysis of CTCs can provide relevant clinical information on the effectiveness and progression of systemic therapies．However ，CTCs detection needs highly sensitive and specific methods owing to its rarity and heterogeneity in peripheral blood．Here summari-zes recent studies on the biological and clinical significance of CTCs ，and introduces the recent technological approaches of enrichment and detection of peripheral blood CTCs ，and discusses the application and chal-lenge in individualized tumor treatment．
Key words ：Circulating tumor cells ；Tumor ；Biological feature ；Clinical significance
肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一，其是指肿瘤细胞从原发灶脱落并进入循环系统，最终存活下来的肿瘤细胞在远隔脏器中定居，并发
展为转移灶的涉及多因素、多步骤的复杂过程［1］
。
循环肿瘤细胞（circulating tumor cells ，
CTCs ）是指自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放入外周血循
环的肿瘤细胞［2］
，其存在于患者的外周血中，是导致
肿瘤转移及复发的重要因素，因此检测外周血中的CTCs 具有重要临床意义。相较于目前临床上用于
发现和诊断肿瘤的影像学检
查和传统肿瘤标志物监测，CTCs 能较早提示肿瘤的复发和转移，且简便、快捷。与传统抽取骨髓检查播散肿瘤细胞（disseminated tumor cells ，DTCs ）相比，CTCs 的检测具有取样简单、可多次重复监测以及无创等优点。随着CTCs 检测技术的提高，对CTCs 生物学特性及临床
意义的研究也取得了较大进展。在肿瘤形成早期，
CTCs 有助于鉴别良恶性肿瘤，评估转移风险；在进展期，
CTCs 能帮助监测疗效，评判预后，其与肿瘤分期也有一定相关性；另外，有研究证实，CTCs 能够反映肿瘤特征，可以作为新
型肿瘤标志物进行研究［3］
。现综述CTCs 的生物学特性以及其临床应用进展。1CTCs 的生物学特性1.1
CTCs 的增殖和凋亡
从肿瘤患者外周血中分
离出的CTCs 是一种异构的肿瘤细胞，其在循环血液
中的半衰期为1 2.4h ［4］
。由于其半衰期较短暂，CTCs 在外周血中的存在依赖于细胞复制和凋亡之
第三章 第一节 饱和烃生物标志物组合类型及地化特征(1)
第三章烃源岩可溶有机质生物标志物组成特征 第一节饱和烃生物标志物组合类型及地球化学特征 饱和烃生物标志物组成比较复杂，在原油和烃源岩中分布比较广的主要有正构烷烃、类异戊（间）二烯烷烃、环烷烃（甾、萜类化合物）等。这些化合物的相对组成及分布特征取决于烃源岩有机组分的生源母质、沉积环境和成熟度等多种地质和地球化学因素。因此，烃源岩中饱和烃生物标志物组合特征可以反映烃源岩中有机质的原始母质、沉积环境及演化程度。不同层位或同一层位的泥岩，由于沉积环境的差别，地球化学特征也存在一定的差别，为了便于讨论不同层位或同一层位不同岩性组合的烃源岩的油源贡献，根据烃源岩的生物标志物组合特征，可将其划分为三大类型（MA、MB、MC）。 一、烃源岩生物标志物组合类型 1．MA类 MA类烃源岩正构烷烃碳数分布特征呈单峰态前峰型（或正态型，个别为双峰态前峰型），植烷（Ph）相对含量大于姥鲛烷（Pr）的相对含量，β-胡萝卜烷和伽马蜡烷相对含量中等～很高；ααα20RC27、C28、C29甾烷呈“V”型分布，部分样品中ααα20RC27甾烷含量接近于甚至大于ααα20RC29甾烷的含量。表明烃源岩形成于湖水盐度较高的还原环境，有机质生源以低等水生藻类为主，有高等陆源植物生源贡献。这类烃源岩中代表来源于藻类生物的规则甾烷与来源于原核生物细菌的藿烷系列化合物相比，具有一定的优势，这也反映了藻类生物生源的有机质占优势。 根据β-胡萝卜烷和伽马蜡烷的相对含量，MA类烃源岩可进一步划分为MA-I和MA-II 两亚类。MA-I烃源岩中β-胡萝卜烷含量较高，伽马蜡烷含量中等～很高，主要分布在阜二段中部、阜四段上部和泰州组，以黑色、灰黑色和深灰色泥岩为主。不同层段MA-I类烃源岩的主要差别在于，阜二段、泰州组烃源岩样品的C20、C21、C23三环萜烷含量较高，β-胡萝卜烷含量较高，而阜四段烃源岩样品的C20、C21、C23三环萜烷含量较低，β-胡萝卜烷含量相对较低。MA-II类烃源岩中β-胡萝卜烷和伽马蜡烷含量中等，主要分布在阜四段，阜二段也有分布。 2．MB类 MB类烃源岩正构烷烃碳数分布特征为单峰态后峰型或双峰态后峰型，低碳数正构烷烃中不可分辨化合物含量较高，鼓包比较明显。低碳数部分与低等水生生物母质有关，高碳数部分主要来源于高等植物蜡，C27、C28、C29ααα20R甾烷呈上升型或“V”型分布，且ααα20RC27甾烷<ααα20RC29甾烷，表明这类烃源岩中沉积有机质来源以陆源高等植物为主，这类烃源岩中来源于原核生物细菌的藿烷系列化合物与代表来源于藻类生物的规则甾烷相比，具有一
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》要点 尽管近年来医学科技已有了“飞跃式”的发展，但直到今天医生们所面临的多数疾病，如肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病等都是无法彻底治愈的，即使最常见的支气管哮喘和慢阻肺也往往需要终生不间断治疗。感染性疾病与上述疾病截然不同，其中大多数只要诊断准确，治疗恰当，都可望在相对较短时间内彻底治愈。感染可发生在临床各科，人体任一部位，因此，与感染有关的诊断技术和治疗手段是所有临床医生均应掌握的基本功之一。 感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难，如某些老年性肺炎，可以无发热，或仅有轻微发热，也可缺少呼吸道症状，可能只表现为意识的某些改变，在这种情况下如没有实验室相关检测指标的帮助就可能发生误诊。某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现，如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病（GVHD）及隐源性机化性肺炎（COP）等，此时感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大。除感染性疾病的诊断外，某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染疗程也有较大帮助，甚至也能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原（细菌、真菌、结核、病毒）。 基于以上原因，中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）决定编写此共识，争取尽量系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床推广的与感染相关的重要生物标志物，以供大家在临床实践中参考。
需要指出的是，没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病，只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果，才能做出正确的判断。 一、传统细菌感染生物标志物 1. 外周血白细胞总数及分类：白细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等）感染。少数病毒感染，如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。此外，血液与实体肿瘤、血管炎、成人Still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原因，也可引起白细胞及中性粒细胞升高。其生理性增高见于新生儿、月经期、妊娠、分娩及情绪变化等。 白细胞总数升高合并淋巴细胞比例升高常提示急性病毒感染，如传染性单核细胞增多症，若长期持续升高，需注意与血液系统疾病，如白血病等进行鉴别。 白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高常提示寄生虫感染，也可见于结核、变态反应、肿瘤及药物等原因。 病毒、非典型病原体（如支原体、衣原体、立克次体等）及某些原虫（如疟原虫、黑热病原虫）感染可致白细胞减少，在细菌感染中白细胞减少常见于沙门菌感染、结核和布鲁菌病；白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降常提示沙门菌感染。应当注意的是，除上述情况外，某些细菌引起的严重感染（如脓毒症）时，白细胞总数也可显著减少，常提示病
生物标志物：一个在心血管疾病中具有挑战性的难题 译
生物标志物：一个在心血管疾病中具有挑战性的难题 摘要 生物标志物的使用已经被证明在心血管医学中具有实用性，并且有良好的发展前景，但其应用需要相当精确的思考和方法。许多混杂因素可以影响生物标志物的临床和研究。然而，深思熟虑的和批判性的使用生物标志物有助于发现新的致病途径，识别新的治疗靶点，并在实验室和临床之间建立联系。生物标志物可以为医生提供诊断和预后的工具。 谨慎应用生物标志物还可以帮助设计和指导临床试验，以建立新的干预措施来改善患者结局。床旁检测，微流体、可穿戴设备等技术的发展以及“组学”的方法等都有希望提高生物标志物对发现科学、转化、临床试验和心血管医学的实践的潜在的贡献。 “生物标志物”一词在心血管疾病会议中被普遍提及。然而，关于生物标志物的定义、应用、检验和价值有很大的困惑。幸运的是，1998年出版的NIH共识声明给出了生物标志物的一组定义，即使经常不被注意到，但它至今仍是有用的。一个生物学标记或生物标志物是一个指标，是指常规的生物过程、致病过程或是对治疗干预的药物反应过程的指标，具有可以被客观测量和评价的特性。有些生物标志物可以作为“替代终点“。替代终点是一种可以替代临床终点的生物标志物。临床终点是一个特征或变量，其反映患者的感觉，功能或生存期的特性或变化。需要注意的是，我们对生物标志物的正式定义并不等同于常听到的“替代标志物”。在一系列有关心血管生物标志物文章的基础上，本文前言提出了生物标志物在使用和临床研究中的一些问题。虽然我们列举的是心血管领域中的例子，但这些原则适用于医学的许多方面。NIH工作组通常用血液或其他体液来测量生物标志物，将生物标志物的定义扩展到体外诊断之外。常规测量的临床变量如血压，血氧饱和度或心率等也被归为生物标志物。影像学生物标志物包括颈动脉内膜中层厚度，冠状动脉钙化，心室大小等。本文主要就血液生物标志物进行综述。 分析考虑 血液生物标志物的使用需要注意预分析。抽血方式需要特别注意。例如，血小板中的标记物水平会因血液样本的提取和处理方式不同而有所不同。在静脉穿刺时不激活血小板
2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点
2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点 生物标志物已被广泛用于心力衰竭的预测、早期诊断、预后评估和治疗指导等各个方面。其中，钠尿肽（NP）是心衰诊疗中应用最多的生物标志物，常用的是B型钠尿肽（BNP）和N末端前体BNP （NT-proBNP）。 钠尿肽反映心肌容量负荷及室壁压力变化情况。心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成BNP前体；BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的NT-proBNP。两者主要由心室肌产生并分泌入血，心室肌无存储BNP和NT-proBNP的功能。BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠，抑制RAAS和SNS；目前认为NT-proBNP无生理活性。BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解，也可被肾脏等高血流量器官排泄；NT-proBNP在肌肉、肝脏、肾脏等高血流量组织器官中降解。BNP与NT-proBNP的应用价值相当，但NT-proBNP的半衰期为120 min，长于BNP的20 min；NT-proBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小，因此更适合心衰药物疗效的监测。 预测心衰的发生 BNP/NT-proBNP有助于预测心衰，特别是NT-proBNP。BNP/NT-proBNP单独使用或联合使用时可以预测心衰的发生。
推荐：①测量心肌负荷标志物（BNP）、心肌损伤标志物（cTn）、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。（Ⅰ类推荐）②BNP/NT-proBNP单独应用或联合肌钙蛋白T （TnT）/肌钙蛋白I（TnI）或联合尿白蛋白肌酐比（UACR）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅰ类推荐） ③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI联合炎症指标可溶性ST2（sST2），生长分化因子15（GDF-15）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅱa 类推荐） 辅助诊断心衰 生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准确性。BNP/NT-proBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物，可用于多种类型的心衰诊断，包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰。 1. 急性失代偿性心衰 在急性心衰中，NP是最重要的生物标志物，敏感性和阴性预测值非常高。 表1 BNP/NT‐proBNP应用于排除和诊断急性心衰时的推荐界值
生物标志物
生物标志物 科技名词定义 中文名称：生物标志物 英文名称：biomarker 定义：用于监测和评价能够导致生物有机体的生物化学和生理学改变的化学污染物。 所属学科：海洋科技（一级学科）；海洋科学（二级学科）；环境海洋学（三级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 生物标志物：在亚个体和个体水平上既可以测定污染物暴露水平，也可以测定污染物效应的生理和生化指标。 对于疾病研究，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。检查一种疾病特异性的生物标志物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。 自1994年蛋白质组概念提出，定量蛋白质组学已经成为蛋白质组学研究的热点和中心。定量蛋白质组学便是检测正常与疾病状态下组织全部表达蛋白质在量上的差别。 定量蛋白质组学中的蛋白质定量技术也成为发现生物标志物的重要途径。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在不同生物学水平（分子、细胞、个体等）上因受环境污染物影响而异常化的信号指标。它可以对严重毒性伤害提供早期警报。 这种信号指标可以是细胞分子结构和功能的变化、可以是某一生化代谢过程的变化或生成异常的代谢产物或其含量，可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现，可以是个体表现出的异常现象，可以是种群或群落的异常变化，可以是生态系统的异常变化。 生物标志物分类 从功能上一般分为: 接触（暴露）生物标志物 （biomarker of exposure）; 效应生物标志物
心脏生物标志物在精准医学发展中的作用
心脏生物标志物在精准医学发展中的作用 首都医科大学附属北京安贞医院心脏中心刘梅颜 近年来，精准医学颇受关注。作为是医疗保健领域中的新策略,精准医学旨在提高患者特异性和个性化诊断、医疗决策及临床预后，即在合适的时间提供合理的治疗方案和药物剂量等精准医疗服务 [1-2]。精准医学的实施中整合基因组学、计算机生物学分析、临床信息学、疾病特异性动态标志物等技术非常重要[3-4]。尤其对于心血管疾病患者，结合生物学标志物，了解表观遗传学、代谢组学以及患者临床特点(包括主诉、症状、体征、生化、影像及计算程序)等方面的信息，将极大的改善患者预后[5]。 众所周知，心脏标志物能让心血管患者在现代技术指导下的个体化治疗中的益处增加，除了有助于临床风险评估、临床疗效监测、不良反应预警之外，还可作为临床研究的替代终点，提高药物在临床中的应用范围和治疗效率[6]。 精准医疗策略的重点在于考虑到患者的个体差异，体现出在医疗发展中的重要趋势[7]。对于同类疾病的患者，如冠心病，往往存在极大的个体差异，特定的治疗方案如抗凝抗栓和降脂治疗往往只能让部分患者受益。心血管标志物在初筛患者、药物选择和疗效监测上对发挥较大作用。
近年来在心血管领域，药物研发成本巨大，成功率低，主要原因在于药物在早期临床研发阶段宣告失败时已经历时多年并且耗资巨大；或是药物在投入临床后疗效不佳或不良反应增多告停。现认为，如果采用心脏标志物对于特定患者分层，其中特定层级的患者治疗成功率会增加。而最大的好处在于，通过分层排除掉大量的混杂因素，避免了“稀释效应”产生的负性结果。 例如,通过冠状动脉的钙化数字评分系统与冠心病患者的基因谱或蛋白质谱相关联,结合特异性的心脏标志物如高敏肌钙蛋白、C-反应蛋白和B型钠尿肽等指标，可评估冠心病风险和动态变化[8]。对临床医师而言,点击任意临床表型能同时找到与之相关的基因或蛋白信息,并通过这种方式指出疾病分子机制,治疗敏感性,耐药性,潜在监测系统,判断预后等,是相当有意义的事情。 在心血管新药研发中,精准医学的应用有三项原则包括人类疾病中特异性生物数据库、靶向依赖的下游药理学及疾病特异性生物标志物。其中需要精准监测心血管疾病特异性生物标志物是精准医学实施的必要因素之一,监测治疗策略的成效,预测疾病预后风险中起重要作用[9]。 生物标志物广义的概念是指分子能代表或反映生物学过程的改变。人们对心血管标志物的认识经历了60余年。1954年首先报道血清谷氨酸转移酶(GOT)、乳酸脱氢酶（LDH)诊断心肌梗死，到1965年特异性更高的肌酸激酶及其同工酶（CK，CK-MB)，直至1990后年肌
2020心力衰竭生物标志物中国专家共识
2020心力衰竭生物标志物中国专家共识 近日，中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会以及海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会组织相关专家共同发布了《心力衰竭生物标志物中国专家共识》，以助力心衰管理。 预测心衰的发生 ①测量心肌负荷标志物、心肌损伤标志物、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。（Ⅰ类推荐） ②B型钠尿肽（BNP）/N末端前体BNP（NT-proBNP）单用或联合肌钙蛋白T （TnT）/肌钙蛋白I（TnI）或联合尿白蛋白肌酐比（UACR）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅰ类推荐） ③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI 联合炎症指标可溶性ST2（sST2），生长分化因子15（GDF-15）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅱa类推荐） ④单独应用肾功能不全标志物（胱抑素-C，UACR）、炎症因子（TNF-α，IL-6，CRP或Gal-3）对新发心衰的预测作用较弱。（Ⅱb类推荐） 心衰的诊断 急性失代偿性心衰的诊断
①BNP和NT-proBNP可用作急性心衰的诊断标志物，尤其在临床情况不明了的情况下，具有很高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ②BNP<100 pg/mL可用于排除急性失代偿性心衰的诊断，有较高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ③NT-proBNP 可用作急性心衰标志物，界值450 pg/mL（<50岁），900 pg/mL （50~75岁），1800 pg/mL（大于75岁），有较高阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ④BNP>400 pg/mL 或NT-proBNP>450 pg/mL（<50岁），900 pg/mL （50~75岁），1800 pg/mL（大于75岁）应考虑心衰的诊断。（Ⅱa类推荐） ⑤房颤或脓毒血症时BNP对心衰的诊断价值有限。（Ⅱb类推荐） ⑥sST2对急性失代偿性心衰的诊断有重要的辅助作用，具有较高的阴性预测值。（Ⅱa类推荐） 射血分数保留的心衰（HFpEF）的诊断 ①BNP ≥100 pg/mL或NT-proBNP ≥800 pg/mL可作为HFpEF的诊断界值，合并肺疾病、肾功能不全、肥胖等临床情况时，BNP的界值应上下微调。（Ⅱa 类推荐） ②BNP联合舒张功能标志物、心肌重构标志物、炎症标志物等可以提高HFpEF 的诊断效能。（Ⅱb类推荐）
生态毒理学中生物标志物研究进展
038 生态毒理学中生物标志物研究进展 万 斌 (中国预防医学科学院环境卫生与卫生工程研究所,北京 100050) 摘要: 生物标志物是生物体受到严重损害之前,在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。对它的检测可为严重毒性伤害提供早期警报,因此受到国内外学者普遍关注。本文对生态毒理学领域中生物标志物的特性及其在行为、生理、生化方面的研究进展加以综述。关键词: 生物标志物;生态毒理学;生物标志物检测 中图分类号: X 17115 文献标识码: A 文章编号: 100121226(2000)022******** 审校者:修瑞琴 收稿日期:1999205207;修回日期:1999209227 美国国家科学院生物标志物委员会于1987年对生物标志物(b i om arker )进行了系统论述[1]。目前,生物标志物已被许多学科发展运用,越来越受到人们关注。生态毒理学领域中,生物标志物也占有重要位置,其概念和检测研究均有所扩展,本文对这方面的研究情况进行了综述。 1 生态毒理学中的生物标志物 在美国国家环保局发表的有关生物标志 物的报告中,将生物标志物概括为:穿过机体屏障并进入人类组织或体液的环境污染物或其产生的生物效应。对它们的检测结果可作为生物体暴露、效应及易感性的指示物[2]。90年代初,D ep ledge 和Fo ssi 等[3,4]曾先后提出生态毒理范畴的生物标志物,认为生物标志物是生物体组织或体液样品中或在个体水平上所能检测到的生化、细胞、生理或行为变化,这种变化可阐明生物体暴露和产生生物效应的信息。Gok soyr 等[5]认为这些生物标志物系统是生物体暴露于亚致死剂量下的有毒化合物而发生异常变化的信号指标,这种指标不仅可为环境质量退化提供早期警报,而且可以特异性地检测到环境中致癌、致畸、致突变化合物的生物可利用性。 环境污染物首先必须进入生物体,到达靶位点后,才可能产生生物学变化。广义上说,从暴露到效应产生,其间的级联生物效应都可用适当的生物标志物进行检测,这些生物反应从分子相互作用到细胞损伤及至整个生物体的毒性显现都反映了生物系统与环境因子的相互作用,这些作用可发生在分子、细胞及个体水平上,使生物体产生功能、生理、生化变化。如果这些生物反应先于严重的结构损害,标志物就有助于确定生物体所处的污染状态及其潜在危害,为严重毒性伤害提供早期警报。2 生物标志物的特性 确定一个与各毒性终点相关的实用标志物需多学科的合作研究。污染导致的最初反应是从分子相互作用开始的,因此,基于分子机制的标志物研究也是十分必要的[6]。使用与毒性相关的标志物可加速环境污染危险评价进程,增大其可靠性。 一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化。在用动物模型研究低浓度污染物效应时,选择敏感的标志物尤为重要。有人曾用处于胚胎或幼体时期的生物体来检测生物的生理变化,如 En senbach 等[7] 发现斑马鱼在胚胎仔鱼阶 段,生长、发育和存活率对有机污染十分敏感,很低浓度的3,42二氯苯胺(40m g L )
心力衰竭学习题(附答案)
5月业务学习考核 姓名：科室：成绩： 一、选择题 1、心力衰竭（简称心衰）是由于的一组复杂临床综合征。（） A.心脏异常搏动 B.血压突然增高 C.心脏结构或动能异常引起心室充盈或射血能力受损 D.冠状动脉循环改变引起冠状血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害 2、心衰常见病因是（） A.高血压病 B.冠心病 C.肺部感染 D.肾功能损害 3、心衰的生物学标志物是（） A.血浆利钠肽、心脏肌钙蛋白 B.血尿素、血浆利钠肽 C.肌酐、心脏肌钙蛋白 D.血尿素、肌酐 4、心衰临床表现包括（） A.进行性呼吸困难 B.活动耐量受限 C.心前区疼痛 D.体液潴留 5、治疗心衰的常用药物包括（） A.利尿剂 B.血管紧张素转换酶抑制剂 C.血管紧张素受体激动剂 D.β受体阻滞剂 E.醛固酮受体拮抗剂 （6—10题共用以下案例） 患者小张，男性，56岁，既往有冠心病史，具体用药不详，近日活动后出现气促、乏力、心悸，休息较长时间后可缓解，2018-05-20在家突发心绞痛，伴呼吸困难，全身乏力，口服硝酸甘油片、卧床休息仍未见好转，由家人送入医院治疗，血压172/108mmhg，肌钙蛋白阳性，BNP 96ng/L，肌酐79umol/L，血清钾浓度3.43mmol/L。 6、患者小张最可能发生了（） A.心肌梗死 B.脑血管意外 C.心力衰竭 D.高血压危象
7、患者目前心功能分级为（） A.Ⅰ级 B.Ⅱ级 C.Ⅲ级 D.Ⅳ级 8、以下对该名患者的护理措施中，正确的是（） A.绝对卧床休息，取半坐卧位 B.中流量给氧 C.控制补液速度约60滴/分 D.记24小时出入量 E.限制钠摄入<2g/天 9、治疗期间，患者病情趋于稳定，5-26早饭后突发心慌、恶心、呕吐，心电图显示室性期前收缩，最可能发生了（） A.急性心梗 B.急性心衰 C.洋地黄中毒 D.胃肠道不良反应 10、患者病情得到控制，今日出院，护士小陈进行出院宣教内容包括（） A.定期复诊，按时用药 B.适量运动，劳逸结合 C.保持心情舒畅，家人多关怀 D.控制体重，每天水摄入量不超1000ml E.自我监测血压、脉搏，注意药物不良反应 答案：1-10：C、B、A、ABD、ABDE、C、D、ABDE、C、ABCDE
阿尔茨海默病的生物标志物研究进展_胡轶虹
文章编号：1003- 2754（2016）01-0090-03中图分类号：Ｒ749．1+ 6 阿尔茨海默病的生物标志物研究进展 胡轶虹，白春艳，周 艳综述，孙宏侠审校 收稿日期：2015-11-14；修订日期：2015-12-28作者单位：（吉林省人民医院神经内科，吉林长春130021）通讯作者：孙宏侠， E-mail ：huyihong76@163．com 阿尔茨海默病（AD ）是老年痴呆的最常见的类型， 老年人在出现症状后3 9y 内可导致死亡［1］ 。世界上超过350 万人患有AD ，在超过85岁的老年人诊断AD 的比例超过1/3［2］。在AD 中检测出许多分子病变：由有毒amyloid β（A β）聚集形成的细胞外淀粉样斑块和由过磷酸化tau 蛋白形成的细胞内的神经元纤维缠结是典型的AD 病变。 AD 通常根据发病时间分为两型［3］。早发性AD ：在65岁前发病，是一种非常少见的（＜1%），常染色体显性家族性疾病，是由APP 及早老素基因突变引起，与γ-分泌酶复合物对A β的作用有关。晚发性AD ：绝大多数的AD 患者都是此类型，发病年龄晚（＞65岁），呈散发和不均匀性，由年老、遗传和环境危险因素等引发。虽然晚发性AD 病因是未知的，A β的清除下降可能是疾病发展的主要因素［4］。许多家族研究及遗传学分析显示载脂蛋白E （APOE ）基因的ε4等位基因是晚发AD 的主要危险因素 ［5］ 。 AD 诊断学标志物的许多研究显示：循环生物标志物包括A β肽（A β40和A β42）和tau /磷酸化-tau 可用于AD 的诊断， APOE 基因的多态等位基因的基因型分析也用作晚发性AD 的预测性标志物。尽管关于AD 的诊断标志物研究处于不断进展中，在各个研究中存在大的可变性和不一致性，拖延了各种AD 标志物作为诊断工具在临床中使用 ［6］ 。另 外，几个研究表明，循环小分子核糖核酸（miＲNAs ）在AD 患者的血清及脑脊液中有特异性的变化，提示miＲNAs 可用于 AD 的诊断，单独或与其他AD 生物标志物联合使用［7］ 。本 文将就AD 相关的几种生物学标志物作一综述。 1 APP A β斑，由细胞外A β蛋白在脑中沉积及聚集而成，是AD 的主要神经病理标志物。A β第一次于1984年由Glenner 和Wong ［8］从脑血管淀粉样变和AD 相关的淀粉样蛋白斑块的纤维中分离出来。APP 由两个独立的蛋白水解途径裂解。非淀粉样蛋白途径是由α-分泌酶控制，α-分泌酶裂解APP 并释放出APP 的细胞外氨基端，形成分泌的淀粉样前体蛋白-α（sAPP α）。其后，一个83残基的C-端片段（C83）被γ-分泌酶消化，释放细胞外p3和淀粉样蛋白胞内区域（AICD ）。淀粉样途径结合了β-和γ-分泌酶的顺序动作，在细胞内位置如内质网或高尔基体形成了A β肽。β-分泌酶，也称为β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1（BACE-1），裂解APP ，生成N-端sAPP β和C-端C99肽。C99肽由γ-分泌酶裂解，形成A β，A β可错误折叠形成细胞外纤维，是AD 脑中淀粉样斑的主要成分。在人类A β的主要形式包括40个氨基酸（A β40），但是A β的长的形式（A β42），在C-端另外增加了两个氨基酸，被发现与AD 有关。 Goate 等［9］于1991年首先报告了在AD 家族中APP 的 错义突变的分离，其后又报告了两个突变，包括单一氨基酸在跨膜区及密码子717的替换。如今，超过30种APP 错义突变已经得到证实，大约有25种是致病的，在多数病例中导致常染色体显性遗传，早发性AD ［10］ 。尽管APP 基因突变通 常是常染色体显性， A673V 突变导致AD 却是常染色体隐性的方式 ［11］ 。 2 早老素和γ-分泌酶复合物 Schellenberg 等［12］于1992年发现的第一个遗传连锁的家族AD ，位于14号染色体上。随后，其他团队通过遗传连锁的研究揭示染色体14q24．3的图谱位点（AD3）与AD 进展型有极高的敏感性。他们分离出一个最小的共分离区域，包含AD3基因和一个新基因（S182）的转录，这个新基因的产物被认为包含多个跨膜域，就像一个完整的膜蛋白。这种蛋白质包含5个不同错义突变保守域，和早发性家族性AD 高度相关。这个蛋白质被命名为早老素1（PSEN1），应用一个克隆定位方法证实PSEN1位于14q24．3， PSEN2位于1q31-q42。PSEN1是γ-分泌酶与呆蛋白、前咽缺陷1（Aph-1）和早老素增强子2（PEN-2）复合物的一个主要组成部分。PSEN1是一个多面体膜蛋白，它构成了γ-分泌酶复合物的催化核心。已经报道的PSEN1突变超过180种，大多数是错义突变引起氨基酸替换。PSEN1突变是早发性AD 最常见的病因，占18% 50%的常染色体显性遗传早发性AD 。PSEN1突变能引起伴有完全外显率的非常严重形式的AD ，发生在58岁左右，而不完全外显率也曾经报道过。许多研究已经证实不同种族有不同的PSEN-1突变型。在一个不相关的加勒比裔家庭中报告了一个导致早发性AD 的PSEN-1基础突变 ［13］ ，表明A431E 突变在墨西哥家庭导致早发性 AD 。回顾性队列研究449例受试者［14］，他们是PSEN1E280A 携带者，已经完成临床随访，显示出AD 痴呆不同阶段的临床进展。研究显示在35岁、 38岁、44岁、49岁、59岁可以分别识别出无症状前-轻度认知障碍（pre-MCI ），有症状pre-MCI 、MCI 、痴呆、或者死亡。 早老素2（PSEN2）的识别是由于其与PSEN1高序列同源性，它的位置在连锁分析定义的候选区域内。PSEN2基因错义突变导致早发性AD 非常罕见，发病的年龄相比PSEN1要晚。PSEN2突变患者的发病年龄变化很大，外显率在感染的家庭成员间也比PSEN1低。PSEN2在早发性AD 的作用仍然是未知的，但最近的一项研究显示突变PSEN2通过氧生物活化的细胞外信号调节激酶增加β-分泌酶活性 ［15］ 。 ·09·J Apoplexy and Nervous Diseases ，January 2016，Vol 33，No．1
2020泌尿系统感染生物标志物研究进展
2020泌尿系统感染生物标志物研究进展 泌尿系统感染（urinary tract infection, UTI）是临床最常见的感染之一, 发病率及复发率较高。肾脏移植术后感染中有30%以上为UTI[1]。中段尿培养是目前UTI诊断的金标准, 但其阳性检出率低且耗时长, 不能满足临床诊疗的需求。因此, 寻找更加敏感和准确的UTI生物标志物作为中段尿培养方法的补充, 具有重要的临床意义。我们就UTI的生物标志物研究进展进行综述。 1 降钙素原（procalcitonin, PCT） UTI的预后与感染部位有关。因此, 快速而准确地鉴别上尿路感染及下尿路感染有重要的临床意义。PCT和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是临床上常用的炎症指标, 近年来作为判断UTI的生物标志物, 临床诊断效果很好。XU等[2]对PCT与CRP在鉴别儿童上尿路感染和下尿路感染中的价值进行研究, 结果显示, PCT和CRP 均可作为鉴别诊断儿童上尿路感染与下尿路感染的生物标志物, 但PCT的敏感性（90.47%）及特异性（88.0%）均优于CRP（敏感性为85.7%, 特异性为48%）, 表明PCT是更适合用于鉴别诊断儿童UTI的生物标志物。
LEVINE等[3]研究发现, PCT可以作为排除UTI的生物标志物, 他们分析了293例UTI患者血清PCT水平, 结果显示, PCT< 0.25 ng/mL 可以排除UTI, 这种排除性的生物标志物可以更有效地避免抗菌药物的滥用。 2 肝素结合蛋白（heparin-binding protein, HBP） HBP是相对分子质量为37 000的低分子蛋白质, 储存在人类中性粒细胞分泌体和嗜苯胺蓝颗粒中, 当其从活化的嗜中性粒细胞中被释 放时, 可作为多功能炎症介质引起血管渗漏并趋化和诱导单核细胞[4, 5], HBP是各种潜在细菌感染的生物标志物, 有研究结果表明, 血浆、脑脊液和皮肤中HBP水平的升高与菌血症、细菌性脑膜炎或链球菌感染有关[6]。儿童尿中HBP水平的明显升高可反映UTI程度。KJ? LVMARK等[7]的研究发现, 尿相对于尿白细胞, 诊断尿路感染更敏感且更具特异性。他们对成年患者进行研究后发现, 尿HBP与尿白细胞介素-6、白细胞和亚硝酸盐相比, 尿HBP是区分下尿路感染和肾盂肾炎的最佳的生物标志物[8]。 3 黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO） 人类的XO主要存在于肝脏。CIRAGIL等[9]的研究结果显示, UTI患者尿XO活性会增强, 且仅当尿液中含有> 105/mL的细菌时, XO活性才显著增强, 尿液中XO活性诊断UTI的敏感性和特异性均为100%。尿XO或可成为新的潜在生物标志物, 用于诊断UTI [10]。
急性冠脉综合征的生物标志物-中国心血管病研究
急性冠脉综合征的生物标志物-中国心血管病研究
急性冠脉综合征的生物标志物 首都医科大学附属北京安贞医院范婧尧聂绍平 基金项目：首都临床特色应用研究重点项目 （Z141107002514014）；北京市自然科学基金项目重点项目（7141003） 急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome, ACS）是指动脉粥样硬化斑块脱落、血小板聚集、血栓形成导致冠脉狭窄、阻塞，引起心肌缺血以及梗死的病例现象，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死及不稳定型心绞痛。近年来，ACS发病率及病死率呈逐年上升趋势，已成为威胁人类健康和生命的严重疾病[1]。因此建立科学合理的预测体系，对ACS进行早期识别、早期治疗、降低死亡率成为目前医学界研究的核心问题之一。 生物标志物在ACS病人的诊断、预后检测及危险分层中起重要作用。目前已证明的最早的心肌梗死生物标志物是谷草转氨酶，Ladue报道[2]在心肌梗死几小时后血清中谷草转氨酶活性超过参考值范围，随后引起了广泛关注，经历了从谷草转氨酶到乳酸脱氢酶、肌酸激酶、心肌肌酸激酶同工酶到心肌肌钙蛋白（Cardiac troponin, cTn）的发展过程，近来又有很大发展。除了对传统血浆蛋白的检测，还包括了对微小RNA（MicroRNAs, miRNAs）等新型生物标志物的检测与研究。本文对急性冠脉综合征的生物标志物作一简要综述。 1、肌钙蛋白与高敏肌钙蛋白 1.1 研究背景 肌钙蛋白由3个亚单位组成，原肌凝蛋白亚单位（Troponin T, TnT）、肌动球蛋白-ATP酶抑制亚单位（Troponin I, TnI）以及与钙结合的亚单位（Troponin C, TnC）。TnT和TnI同时存在于心脏和骨骼肌。心脏特异TnT（Cardiac troponin T, cTnT）及心脏特异TnI（Cardiac troponin I, cTnI）对心肌损伤表现出高敏感性和特异性[3,4]。心脏肌钙蛋白复合体位于收缩单位细肌丝上，在调节心脏兴奋-收缩偶联过程中起重要作用[3,4]。在急性心肌损伤时，cTnT及cTnI作为完整蛋白质及降解产物从坏死心肌组织中释放入血，可定性并定量的衡量心肌损伤。
生物标志物监测环境污染研究新进展
广东化工 2010年第4期· 150 · https://www.360docs.net/doc/ca11429523.html, 第37卷总第204期 生物标志物监测环境污染研究新进展 姜元臻 (中山市环境监测站，广东中山 528400) [摘 要]生物标志物在环境污染监测方面的应用日益重要，文章侧重于对生物标志物在此方面的应用进行全面阐述，包括：生物标志物的定义及分类，生物标志物的特征及优势，生物标志物在检测环境污染的应用，最后还提出了生物标志物在环境监测方向的展望。 [关键词]生物标志物；环境污染；生物监测 [中图分类号]O65 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2010)04-0150-03 New Advances of Study on Monitoring Environmental Pollution by Biomarkers Jiang Yuanzhen (Zhongshan Environmental Monitoring Station, Zhongshan 528400, China) Abstract: Biomarkers is becoming more and more important in the application of environmental monitoring. The article focased on a comprehensive exposition of biomarker application in this regard, which included definition and classification of biomarker, characteristics and advantages of biomarker, biomarker’s application in the detection of environmental pollution, finally made an outlook of biomarker in the direction of environmental monitoring. Keywords: biomarker；environmental pollution；biomonitoring 1 生物标志物概述 1.1 生物标志物的定义 目前，中国的环境监测工作还主要是针对环境中化学成分的存在量进行检测。物理化学监测虽然能清楚地知道环境中各化学成分的具体含量及其变化，但却不能直接反应环境对生物所造成的毒害作用。另外，由于环境中的许多污染物含量很低，相互混合，体系复杂，仅用化学因子监测的手段往往不能够全面的反映环境的污染状况。在环保观念日益增强的今天，社会对环境评价的全面性和准确性的要求也日益增高，这就要求建立一个综合的、多手段的、多参数的环境监测体系以实现快速、高效、准确地对环境状况作出全面的评价。而生物监测正好补充了理化监测的不足。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化，并能准确评估生物体所处的污染状态及其潜在危害，为环境污染提供早期警报。随着分子生物学理论和技术的迅速发展，生物标志物(biomaker)的研究作为一个崭新的领域逐渐引起了国内外共同关注[1]。1987年美国国家科学院首先将生物标志物定义为由生物体或样品可测出由外来化合物导致的细胞学或生物化学组份或过程、以及结构或功能的变化[2]。Benson和DiGiulo[3]认为生物标志物是在生物个体所测得的生物化学、生理学或病理学反应，而这些生物学反应能给出环境污染物的暴露，或由暴露所引起的亚致死效应资料。 生物指示物(Bioindicators)自上世纪70年代污染生态学中出现并一直沿用至今。最初只是将耐污的生物物种称为指示生物(Indicator species或Bioindicator)，随着污染生态学的野外研究和实验室毒性试验研究，逐渐将生物指示物的应用范围扩大至污染生态学的不同生物学组织层次，小至分子水平，大至生态系统结构与功能，包括发生在分子、生物化学、生理、病理组织、生物个体、种群、群落和生态系统等不同生物学组织水平上的生物学效应，从生物学的角度为环境质量的监测和评价提供依据。简单地讲，生物标志物就是可衡量环境污染物的暴露及效应的生物反应。一个理想的生物标志物应具备化学特异性，能够微量鉴定、试验费用低廉、检验快速，与环境样品中污染物有量的相关性等。寻找理想的生物标志物一直是环境监侧、环境毒理学及环境医学领域研究的重要内容。 1.2 生物标志物的分类和各种类型的生物标志物 从功能上看，生物标志物一般可分为三类[4]，即暴露生物标志物(Biomarkers of exposure)，反应或毒性效应生物标志物(Biomarkers of responser or toxic effect)，易感性生物标志(Biomarkers of susceptibility)。 1.2.1 暴露生物标志物 暴露生物标志物指示机体经化学品的暴露，即污染物引起的物体的反应，如指示对重金属暴露的金属硫蛋白(MTs)，但此类标志物不能指示污染物的毒性效应，有助于研究生物对化学分析方法很难检测到的的环境中的不稳定化合物的暴露。暴露生物标志物一般依靠测定体液和组织中特定化学物质或者其代谢物，或者与生物分子相互作用形成的产物。 1.2.2 反应或毒性效应生物标志物 效应标志物是指在一定的环境暴露作用下，生物体产生相应的可测定的生理生化变化或其它病理方面的改变，即指示污染物对生物体健康状况的损害效应，如指示DNA损伤的DNA 加合物(DNA-adducts)，它可能是生物机体中某一内源性成分或测定机体功能容量，产生疾病或障碍的改变等。确定化学物质的生物学效应的生物标志物很多，从最简单的标志物如监测体重变化至复杂的标志物如采用免疫化学技术测定特定同功酶[5]。酶活性抑制持久，因此，可作为重要的效应生物标志物。如血细胞数和血细胞损伤的检测可提供各种资料，出现姊妹染色单体交换指示染色体潜在损伤，可由环氧乙烯暴露引起；缺乏特有淋巴细胞指示免疫抑制，可由二恶英(TCDD)等化学物质引起。HSP70家族是序列最保守并且对污染物的应激反应最为显著的一类应激蛋白。沈骅等[6]以鲫鱼为实验动物，Cu，EDAT-Cu，Zn，Pb，Cd，染料橙(HC Orange 1)及两种金属同时进行长期低浓度暴露，在不同浓度下，应激蛋白HSP70被不同程度地诱导，并有明显的剂量效应关系。研究发现，在低于国家渔业水质标准的浓度下，HSP70仍然有显著的诱导表达，说明水体中污染物在低于现行渔业水质标准的浓度下，长期暴露仍然会对鱼类产生一定的损伤。HSP70比传统的生长、繁殖等生物指标更为敏感。 1.2.3 易感性生物标志物 易感性标志物是指当生物体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能 [收稿日期] 2009-07-31 [作者简介]姜元臻(1982-)，男，山东人，硕士，主要从事环境监测方面的工作。
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》专家解读
《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》专家解读 近日，在南京举办的《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》（以下简称《共识》）媒体专访会上，中国人民解放军总医院呼吸科主任解立新教授、解放军南京总医院呼吸病研究所所长施毅教授以及浙江省人民医院检验中心主任周永列教授从不同角度对《共识》内容进行了全面、深入的解读。 感染生物标志物PCT与IL－6 辅助感染性疾病诊疗 感染性疾病不能仅靠症状、体征、影像学表现做出判断，优选良好的感染相关生物标志物对帮助临床鉴别感染与非感染、动态评价疾病严重程度和预后、指导抗菌药物的合理使用具有重要意义。解立新教授指出，优选感染标志物应具备的特性包括：灵敏度高，可以在感染早期即发生显著变化且不受非感染因素影响；高特异性，能够区分病原体类别，鉴别是否为细菌性感染；能够辅助评估感染严重程度和预后，监测治疗应答，并指导抗菌药物的使用等。 C－反应蛋白（CRP）是目前在临床广泛应用的细菌感染生物标志物。作为敏感的炎症指标，CPR检测快速、便捷，其升高幅度与感染或炎症严重程度呈正相关；CRP检测还可辅助区分细菌感染和病毒感染。
此外，更多优秀生物标志物如降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL －6）等近年也逐步在临床上开始应用。施毅教授指出，PCT作为目前临床常用的重要细菌感染生物标志物，参考意义较大；IL－6检测的相对优势则在于急性感染的早期发现。 PCT是一种功能蛋白，是降钙素合成过程中的中间产物，是无激素活性的降钙素前肽物质。《共识》指出，PCT对严重细菌感染的早期诊断、判断病情严重程度、预后、评价抗感染疗效、指导抗菌药物应用等方面都具有较高的临床价值，且对全身与局部感染具有较高诊断价值，是判断脓毒症的重要工具。 一项包含30 个临床试验的荟萃分析证实，PCT可有效辅助脓毒症的早期诊断。数据显示：当PCT截断值定为1.1 μg /L 时，早期识别脓毒症的敏感性为77％，特异性为79％。此外，PCT在局灶性细菌感染中往往正常或轻度升高，可辅助诊断局灶性细菌感染。同时，PCT水平可有效反映患者细菌感染严重程度，其浓度与全身性细菌感染严重程度呈正相关。 在判断脓毒症患者预后及辅助指导抗生素治疗方面，研究证实，经过有效的抗感染治疗，脓毒症患者24小时后循环中的PCT水平可降低50％，其降低程度和患者存活率升高呈正相关，而PCT水平仍继续增高或居高不下则提示预后不良；PCT检测结合临床信息能够进一步明确抗生素治疗的必要性以及优化抗生素使用流程，动态监测PCT水平可辅助抗生素治疗，
心力衰竭生物标志物中国专家共识
心力衰竭生物标志物中国专家共识心力衰竭(以下简称“心衰”)是所有心血管疾病的必然终点，心衰的早期诊断、疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后有很大的意义。心衰涉及神经内分泌激素激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激及肾功能不全等病理生理学过程，其中每个方面均涉及相关生物标志物。早在20余年前，B型钠尿肽(B-type natriuretic peptides，BNP)已经开始作为心衰诊断的标志物被广泛应用。近年来，一些新型生物标志物也开始应用于心衰的诊断和疗效监测。本专家共识拟对目前已在临床应用的心衰生物标志物进行总结，希望能够为生物标志物的临床应用提供参考，为心衰的预防、诊断和精准治疗提供更多的依据。 为保持与现行临床指南的一致性，本专家共识做出的推荐基于近年来各大医学协会公布的基于循证医学证据的临床指南或共识[1-4]，对于尚未经过指南推荐但存在较高价值的议题，本共识也将列出作为参考。本专家共识证据推荐分为以下四个等级：Ⅰ类推荐指经过多项指南或共识推荐或多项大型研究证实存在可靠的检验价值的证据；Ⅱa类推荐指经过指南或共识推荐或多项研究证实存在一定的检验价值的证据；Ⅱb类推荐指研究证实存在一定的检验价值，但未得到指南或共识推荐的证据；Ⅲ类推荐指指南或共识不推荐或大型研究未能证实其检验价值的证据。既往指南或共识中对心衰标志物的临床应用和推荐等级见表1。 表1 ACC/AHA/HFSA2017年心衰指南对心衰生物标志物临床应用的推荐 标志物临床应用推荐等级证据等级 BNP/NTproBNP 诊断Ⅰ A 住院期间预后Ⅰ A 预防Ⅱa B 出院后预后Ⅱa B