乳腺癌易感基因BRCA1的研究进展_熊鸣
第24卷 第10期2012年10月V ol. 24, No. 10
Oct., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)10-1197-05
乳腺癌易感基因BRCA1的研究进展
熊 鸣*
(海军总医院基础医学研究中心，北京 100048)
摘 要：
BRCA1基因是目前发现的外显率最高的乳腺癌易感基因之一，编码一个相对分子质量为220 000的多功能核蛋白，作用于一系列维持基因组稳定性的细胞通路，包括DNA 损伤修复、细胞周期检验点激活、蛋白泛素化、染色质重组，以及转录调控和凋亡等。BRCA1丢失将导致显著的遗传不稳定性和生长停滞。着重介绍近年来BRCA1基础研究方面的进展，并讨论BRCA1与乳腺癌的临床关联性。关键词：乳腺癌易感基因1；基因组稳定性；突变；乳腺癌
中图分类号：
Q754；R737.9 文献标志码：A Advance in researches on BRCA1
XIONG Ming*
(Center of Basic Medical Science, Navy General Hospital of Chinese PLA , Beijing 100048, China)
Abstract: BRCA1 is one of the highest penetrance breast cancer susceptibility genes. The gene product of BRCA1, which is a 220 000 (M r) nuclear localized multifunctional protein, functions in a number of cellular pathways that maintain genomic stability, including DNA damage repair, cell-cycle checkpoint activation, protein ubiquitination, chromatin remodeling, as well as transcriptional regulation and apoptosis. Loss of BRCA1 may lead to prominent genetic instability and growth arrest. In this paper, advance in basic researches on BRCA1 is reviewed, and the clinical relevance of BRCA1 with breast cancer is discussed.
Key words: breast cancer susceptibility gene 1; genome stability; mutation; breast cancer
收稿日期：2012-04-17； 修回日期：2012-06-08
*通信作者：E-mail: wldxming@https://www.360docs.net/doc/e68056521.html,; Tel: 010-********
1990年，Hall 等[1]在对23个早发性乳腺癌家族进行连锁分析时，发现了世界上第一个乳腺癌易
感基因BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)，定位于人类染色体17q21。1994年，BRCA1基因被成功克隆，并在乳腺癌高发家族中识别出其编码序列中的截断突变[2]。随后，大量研究发现，该基因的种系突变常伴随遗传性乳腺(hereditary breast , HB )和卵巢癌 (ovarian cancer , OC )综合征的出现。OC 以常染色显性方式遗传，不仅与早发性乳腺癌密切相关，还与卵巢、胰腺、输卵管和前列腺等的癌症发生风险增高有关。HBOC 综合征占全部乳腺癌病例的5%~7%，而其个体发展成为乳腺癌和卵巢癌的终身风险分别为50%~80%和30%~50%。
BRCA1基因编码一个相对分子质量(M r )为220 000的多功能核蛋白，参与了一系列不同，但彼此关联的细胞活动，包括DNA 损伤修复、控制
有丝分裂细胞分裂、染色质重塑、基因转录调控、蛋白泛素化和凋亡、X 染色体失活等，在维持基因组稳定性中发挥重要作用。此外，BRCA1还是胚胎正常发育所必需[3]。BRCA1丢失将导致显著的遗传不稳定性和生长停滞。自1990年发现至今，BRCA1基因一直是肿瘤研究领域的热点之一，取得了很多重大研究进展。
1 BRCA1基因的结构与其相关功能
BRCA1基因定位于人类染色体17q21，由24个外显子组成，编码一个由1 863个氨基酸组成的多功能区核蛋白。其中，第11外显子为核心外显子，
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编码60%以上的氨基酸序列。BRCA1具有两个高度保守的功能结构域：氨基末端的一个具有E3泛素连接酶活性的环指结构域(催化蛋白泛素化)，羧基末端的两个串联重复的BRCT结构域(促进磷酸化蛋白结合)。多种遗传性肿瘤相关BRCA1突变均发生在这两个结构域，提示其对肿瘤发生具有重要的抑制作用[4]。
其中，环指结构域与BARD1(BRCA1-associated RING domain protein 1)结合后形成异源二聚体，能够将泛素小分子连接到底物的赖氨酸残基上，引起被修饰的蛋白发生降解或活性改变。然而，最近有研究发现，在表达E3-连接酶缺损性突变型BRCA1的小鼠模型中，肿瘤生长抑制的程度与表达野生型BRCA1小鼠相同，因此，人们对于E3泛素连接酶活性在BRCA1抑制肿瘤发生中的作用提出了质疑。为何E3-连接酶功能似乎对BRCA1相关的肿瘤抑制可有可无，目前还没有一个满意的答案。由于许多致癌性突变都定位于环指结构域，推测与该结构域相关的蛋白可能还存在其他尚未确定的功能[5]。
BRCT结构域是参与DNA修复和细胞周期检验点控制的多种蛋白的共同结构特征。它作为一种磷酸化蛋白结合组件，能够介导BRCA1与一系列SXXF基序中丝氨酸被ATM(ataxia-telangiectasia mutated)激酶磷酸化的蛋白(包括abraxas、 BRIP1 (BRCA1-interacting protein C-terminal helicase 1)和CtIP(CtBP-interacting protein))发生的蛋白-蛋白相互作用。这些相互作用的蛋白组成各个BRCA1巨蛋白复合物，在DNA损伤反应中具有各自不同，但又相互重叠的功能[6-7]。然而，这些BRCA1相关复合物如何协调作用目前仍不明确。由于许多研究都是采用通用的DNA损伤因子，因此，很难分别确定在DNA损伤反应通路的不同步骤到底是哪种BRCA1复合物发挥作用。因此，为了更好理解不同BRCA1巨蛋白复合物之间的联系及其功能组合和解离，采用单一的、位点特异性DNA损伤因子可能是未来该领域研究的一个方向。
2 BRCA1与基因组稳定性
BRCA1的主要功能是维持基因组稳定性。其中，一个重要方面就是参与DNA损伤应答(DNA damage response, DDR)，尤其是DNA双链断裂引起的细胞应答。DNA双链断裂(DNA double-strand breaks, DSBs)引起的DDR，包括能够探测染色体断端的感受器、执行修复的效应器，以及促进感受器和效应器相互作用的中介体。此外，还包括细胞周期检验点的激活，使细胞复制(G1/S或S期检验点)或分裂(G2/M检验点)延迟，从而为DNA修复提供时间，确保遗传错误不传递到子代[8-9]。DSBs 是DNA损伤最严重的形式，既可以是DNA复制的副产物，也能在暴露于电离辐射和其他具有遗传毒性的化合物时发生。在哺乳动物细胞，DSBs通过同源重组(homologous recombination, HR)或非同源末端连接(non-homologous end-joining, NHEJ)修复。HR能够在细胞周期的S和G2期对复制相关的DSBs进行高保真修复，是最重要的DNA修复过程，也是增殖细胞维持基因组完整性最主要的机制。
BRCA1对于DNA双链断裂同源重组修复必不可少。最直接的证据是，DNA双链断裂后BRCA1转位并募集到DNA损伤部位；干扰BRCA1，双链DNA断裂的同源重组修复受损，而非同源末端连接几乎不受影响。目前认为，BRCA1直接参与DNA 双链断裂的同源重组修复[9-10]。首先，BRCA1通过协同abraxas–RAP80巨蛋白复合物(与DNA DSBs 部位组蛋白泛素化有关)与DSBs结合。然后，通过与CtIP和MRN复合物(由MRE11、 RAD50和NBS1组成，是DNA修复前DNA末端切除所必需)相互作用，对DSBs进行加工处理。其中，BRCA1-CtIP复合物能够促进CtIP介导的DSBs 5'端切除，但当BRCA1 BRCT结构域中三个无关的肿瘤相关突变发生时该作用即被废除[11]。同时，BRCA1通过与P ALB2(partner and localizer of BRCA2 )和BRCA2相互作用还是RAD51募集到DNA损伤部位所必需，而后者对HR必不可少[12-13]。
同时，BRCA1还作用于其他DNA修复途径，包括NHEJ和SSA(single-strand annealing)；但目前对于BRCA1在NHEJ中的作用仍存在争议，分别有研究报道BRCA1能够促进、抑制或不影响NHEJ。这些研究结论的不一致可能归因于检测NHEJ的方法不统一，或者BRCA1在不同亚型的NHEJ中的作用不一样[14-15]。最近，一项研究提出了BRCA1的另一种关键功能，即BRCA1能够从DSBs移去NHEJ蛋白，例如P53结合蛋白(p53- binding protein 1, 53BP1)，从而阻止错误的末端连接，在HR和NHEJ的选择上做出调整[16]。同时，BRCA1第11外显子缺失突变除HR减少外，还显示出SSA 减少，进一步证明BRCA1在SSA和HR都发挥作用。NHEJ和SSA也能导致遗传突变，引起长重复序列位点的缺失和插入。
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此外，BRCA1-BARD1复合物还参与了G1/S，S期和G2/M检验点的激活。G1/S检验点激活需要BRCA1被ATM或ATR磷酸化，从而促进p53在S15位点的磷酸化。p53-S15磷酸化是周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase, CDK)抑制剂p21转录诱导和电离辐射诱导的G1/S检验点激活所必需[11,17]。BRCA1-BARD1控制S期和G2/M检验点的确切机制还不明确。BRCA1-BRIP1-TOPBP1 (topoisomerase2-binding protein1)巨蛋白复合物可能对复制叉停顿引起的S期检验点激活必不可少，而BRCA1-abraxas-RAP80巨复合物可能参与了电离辐射诱导的DNA损伤引起的G2/M检验点激活[11,13,18]。BRCA1在检验点和p53稳定中的这些附加作用可能也有助于维持基因组稳定性，虽然普遍认为后者主要是由BRCA1在HR中的作用决定的。
除了参与DNA损伤的细胞应答，关于BRCA1在维持基因组稳定性中的作用，最近Zhu等[19]还提出了一种新理论：BRCA1可通过异染色质介导的卫星DNA的沉默机制维持基因组稳定性。在细胞缺失了BRCA1之后发生的卫星DNA转录激活事件可能是引发后续多个细胞缺陷，最终导致细胞基因组失稳的根源。然而，由于卫星DNA转录激活也存在于多种人体上皮肿瘤细胞中，因此有研究者质疑，它可能只是一个与肿瘤进展到晚期相关的普遍事件。不论现在对于卫星DNA转录激活、BRCA1蛋白缺失以及细胞基因组失稳之间的关系存在多少争论，不可否认的是，Zhu等至少为该领域的研究指出了新的方向。
3 BRCA1基因突变与乳腺癌发生
BRCA1基因是目前已知的外显率最高的家族性乳腺癌易感基因之一。其种系突变与乳腺癌及卵巢癌的发生密切相关，在乳腺癌高发家族中BRCA1基因突变率为45%，而在乳腺癌与卵巢癌均为高发的家族中BRCA1突变率高达90%，极少数偶发性乳腺癌中也有BRCA1基因突变。BRCA1种系突变携带者70岁前发生乳腺癌的累计危险度高达80%，而发生卵巢癌的累计危险度为30%~40%[20]。
乳腺癌相关的BRCA1种系突变通常只发生在单个等位基因，而另一个野生型等位基因则在进一步癌变过程中突变或丢失。大多数BRCA1突变都导致蛋白翻译的提前终止，由此产生一种没有活性的截短蛋白，或者抑制单拷贝基因编码任何蛋白[21]。BRCA1蛋白缺陷或缺失将影响DNA修复，导致显著的遗传不稳定性和生长停滞。由于目前在鼠或人的BRCA1突变的杂合子细胞中还没有发现可靠的生长或DNA修复的异常情况。因此，V ollebergh等[22]推测，单个等位基因的种系突变可能仅仅增加该基因通过体细胞突变丢失第二等位基因而整个失活的可能性。乳腺癌中常见的BRCA1杂合突变相关的遗传改变，包括野生型BRCA1等位基因杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)、TP53(编码p53)丢失、ATM或CHK2功能丧失[23-24]等。
野生型BRCA1等位基因杂合性丢失通常被认为是BRCA1突变引起HBOC综合征患者肿瘤发生的起始信号。然而，最近这种理论遭到质疑。一项针对BRCA1突变引起的HBOC综合征患者的乳腺癌组织样本的研究显示，在观察的18例样本LOH 中，11例显示出突变体，而不是野生型等位基因的丢失，提示野生型BRCA1等位基因丢失并不是BRCA1相关乳腺癌发生所必需[25]。然而，值得注意的是，通过PCR检测显微切割肿瘤样本中的LOH，少量污染的正常组织可能产生野生型等位基因。此外，PCR无法检测到的野生型等位基因的外遗传沉默也必须考虑。在LOH不存在的情况下，BRCA1活性的单倍剂量不足可以导致足够的基因组不稳定性以促进肿瘤发生[26]。尽管如此，虽然目前还不知道到底在肿瘤发展的哪个阶段发生这一事件，但在大多数情况下，LOH确实存在。BRCA1基因纯合性失活很快导致细胞死亡，这提示，其他遗传改变对于肿瘤的发生可能也有必要。
多项研究提示，p53丢失与BRCA1丢失在肿瘤发生过程中协同作用。TP53突变存在于30%~ 50%的人类肿瘤，并且在含有BRCA1突变的肿瘤中的发生频率较野生型BRCA1的散发肿瘤高得多，尤其在BRCA1相关乳腺癌中发生率倍增。提示这些异常TP53突变可能是在BRCA1突变相关肿瘤这一特定遗传背景下恶性进展过程中选择产生的；而BRCA1缺乏细胞中常见的HR缺陷可能担负起选择这些特异性TP53突变的责任[27]。
A TM或CHK2与p53在相同的信号通路。相对于没有BRCA1突变的散发性乳腺癌，A TM或CHK2表达水平在含有BRCA1突变乳腺癌中异常减少或缺失。提示，杂合性BRCA1突变导致的基因组不稳定性可能引起ATM或CHK2缺陷细胞的选择优势。换言之，在遗传不稳定的BRCA1缺陷乳腺癌，可能续发基因组的随机性获得和丢失，而ATM或CHK2丢失可能续发于全基因组不稳定性[28]。
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4 BRCA1相关乳腺癌的临床病理特征
BRCA1相关乳腺癌具有与散发性乳腺癌不同的组织病理学特征。大多数(约74%)BRCA1相关乳腺癌都是侵袭性导管腺癌，且髓样癌比率显著增高；肿瘤分化程度较低(3级)，有丝分裂计数和淋巴管浸润程度增高，导管形成减少，即呈更具侵袭性的表型[29]。
同时，BRCA1相关乳腺癌多半显示出乳腺祖细胞的免疫表型，提示其可能起源于这些细胞[30]。其中，雌激素受体α(estrogen receptor α, ERα)低表达是BRCA1相关乳腺癌最具特征的免疫表型。孕激素受体(progesterone receptor, PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2, HER-2)往往也呈类似的低表达。这种ER/PR/ HER-2阴性表达的“三阴乳腺癌”占BRCA1相关乳腺癌的大多数。同时，细胞周期蛋白D1在大部分BRCA1相关乳腺癌中也表达降低。与之相反，表皮生长因子受体、p53的过表达与BRCA1相关乳腺癌呈较强的正相关。此外，大多数BRCA1相关乳腺癌还存在细胞角蛋白CK5/CK6和CK14、caveolin 1、vimentin、laminin和p-cadherin阳性表达[30-31]。
由于BRCA1基因在DNA修复中的重要作用，因此，能够利用BRCA1突变肿瘤细胞固有的DNA 同源重组修复缺陷进行肿瘤的治疗。Roy等[21]研究表明，BRCA1突变肿瘤细胞对DNA链间交联剂，如顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)，以及多聚ADP 核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose) polymerase, PARP1]化学抑制剂高度敏感[21]。DNA链间交联主要发生在S期，能够导致随后的复制叉停滞。由于DNA 同源重组在链间交联修复中具有重要作用，同源重组缺陷的BRCA1突变肿瘤细胞对链间交联剂高度敏感。PARP1能够将ADP核糖募集到自身以及其他靶标，并促进DNA单链断裂修复。PARP抑制剂导致DNA单链断裂蓄积和滞留，后者在S期能够转化为双链断裂。由于HR在S期DNA双链断裂修复中具有决定性作用，抑制HR缺陷细胞(如BRCA1突变细胞)中的PARP1，将导致细胞合成致死[32]。虽然，这两类药物对于BRCA1相关乳腺癌的治疗似乎是合理的选择，并且也显示出一些临床效果。例如，在最近一项临床试验证实，P ARP1抑制剂olaparib可有效治疗BRCA1突变相关的晚期乳腺癌女性患者，且其副作用远小于传统的化疗药物[33]。然而，并不是所有BRCA1突变的癌症患者都对这两类药物有反应，而且即使是有反应的患者，通常反应持续时间也很有限。目前认为，BRCA1突变肿瘤细胞继发的次级突变(secondary mutation)导致BRCA1功能恢复可能是肿瘤细胞获得耐药性的机制之一。
4 小结
BRCA1通过介导DNA同源重组修复在S期和G2期的DNA损伤反应中发挥作用，从而维持复制的保真性。正常细胞BRCA1功能丢失导致的生长缺陷，联合后续其他DNA损伤反应中介体的丢失，共同导致基因组不稳定性，并引起复杂的遗传特征与功能的获得和丢失，最终导致肿瘤发生，但正确理解该过程中哪些是决定性的下一级靶标，哪些是非特异性的变化，这些是阐明BRCA1丢失相关癌症病因学研究的主要挑战[21]。从临床应用来说，BRCA1缺乏细胞的基因组不稳定性的表型也为BRCA1相关肿瘤的治疗提供了机会。诱导修复缺陷肿瘤细胞过度DNA损伤可能成为肿瘤治疗的新策略。
[参 考 文 献]
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