肿瘤发生的分子机制

肿瘤

从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。

第一节肿瘤发生发展概述

一、肿瘤发生的多阶段性学说

化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。

二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性

克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。

肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。

第二节肿瘤病因学

肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。

一、化学致癌因素

化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。

共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。

（一）化学致癌物的分类

1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布

最广、对人类健康威胁最大的一类环境化学致癌物。如图。

多环芳烃类属于间接致癌物。广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、厨房油烟、焦油、煤烟、沥青、工业废气及薰烤食物中。多环芳烃类侵入途径有吸入、食入、经皮吸收。与该类物质经常接触者易除患皮肤癌和肺癌等肿瘤，还可能患食道癌和胃癌。

2.芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines）。具有代表性的是芳香胺（aromatic amines，AA）（如联苯胺、2-萘胺）和芳香酰胺（如2-乙酰氨基芴），是一类含有苯环与氮原子的化合物。致癌芳香胺化合物是一种间接致癌物。广泛存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料和橡胶之中。易诱发泌尿系统的癌症（膀胱癌、输尿管癌、肾癌）。

3、烷化剂（alkylating agents）

（1）亚硝胺类（nitrosamines，NA）。亚硝胺类致癌作用强，包括亚硝胺和亚硝酰胺两类。亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝酸盐主要来源于食物中。摄入较多的亚硝胺能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。如食管癌、胃癌、肝癌等多器官肿瘤。

（2）黄曲霉毒素（aflatonxin，AF）。一些植物和真菌毒素也属于烷化剂。其中最著名的是黄曲霉毒素。AF主要诱发肝癌，胃癌、肾癌、泪腺癌、直肠癌、乳腺癌，卵巢及小肠等部位的肿瘤，还可出现畸胎。

（3）氯乙烯：氯乙烯化学式为CH2CHCl，是卤代烃的一种，工业上大量用作生产聚氯乙烯（PVC）的单体。氯乙烯是一种间接致癌物。主要表现为神经系统、骨骼和肝脏的毒性反应。

（4）苯：苯是一种略带芳香味的有机溶剂，做皮鞋用的胶、多种油漆和装修涂料中的溶剂，都含有苯。也可作为有机化学合成中常用的原料，用来制造农药、塑料、洗涤剂等。

（5）丁二烯：1,3-丁二烯简称丁二烯，是分子式为C4H6的有机化合物，一种重要的化工原料，可用于制造合成橡胶（丁苯橡胶、顺丁橡胶、丁腈橡胶、氯丁橡胶、ABS树脂）。可引发肺癌。

4. 有机农药：有机氯主要诱发肝癌，有机磷可致乳腺和卵巢癌，有机氮与淋巴癌有关。

5. 无机致癌物无机化合物（inorganic componds）包括铬、镉、砷、镍、

铍等金属元素及其化合物等，可通过职业性暴露、环境污染或食物摄人等途径进入人体。

（二）化学致癌物作用机制

1、DNA损伤

（1）DNA加合物的形成：化学致癌物与DNA形成加合物是启动致癌作用的一个重要特征，鸟嘌呤是最常见受到攻击的部位。

（2）与癌基因和抑癌基因的作用

（3）诱导表观遗传学改变

2. 蛋白质加合物的形成

二、物理致癌因素

（一）物理致癌因素分类

1、电离辐射

电离辐射是一切能引起物质电离的辐射总称。人工辐射已遍及各个领域，如核工业系统、农业照射、医学诊断治疗等。主要可导致造血障碍、白血病和各种实体瘤、以及胎儿死亡和畸形等。

2、非电离辐射

紫外线（ultraviolet，UV）照射及日光长期暴晒可引起人或动物的皮肤癌，且肿瘤发生率与累积暴露剂量有关。着色性干皮病患者在紫外线照射下更易导致皮肤癌。

3、长期的热辐射

可导致皮肤癌和软组织肿瘤。

（二）物理致癌机制

电离辐射致癌的主要机制包括对DNA的直接解离或形成氧自由基间接破坏DNA结构，造成DNA断裂、缺失以及异位等，诱导一系列癌基因的活化或抑癌基因的失活而导致细胞癌变。

三、生物致癌因素

（一）肿瘤病毒分类

肿瘤病毒分为DNA肿瘤病毒（DNA oncovirus）和RNA肿瘤病毒（RNA oncovirus）两大类。

1. DNA肿瘤病毒与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒主要有以下3种。

①Epstein-Bar病毒（EBV）：EB病毒（epstein-barr virus，EBv），又称人类疱疹病毒（Human herpesvirus 4 (HHV-4)）。它主要感染人类口咽部的上皮细胞和B淋巴细胞。主要与人类四种肿瘤有关：Burkitt's淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者（如HIV感染患者）中的B-细胞淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)。②乙型肝炎

病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）：此两种病毒的感染与人原发性肝细胞癌发生有关。③人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：HPV可引起人类良性的肿瘤和疣。

2. RNA肿瘤病毒。有人类癌症相关的RNA肿瘤病毒有：①人T细胞白血病病毒-1（human T cell leukemia virus-1，HTLV-1）和人T细胞白血病病毒-2（HTLV-2）②艾滋病病毒（HIV）：可发生Kaposis肉瘤或恶性淋巴瘤。

（二）肿瘤病毒致癌机制

1、DNA肿瘤病毒已知的大多数DNA肿瘤病毒没有细胞同源基因。DNA 肿瘤病毒感染细胞后，病毒基因可整合到宿主DNA中并且作为细胞的基因加以表达，导致细胞转化，即使正常细胞转化为肿瘤细胞。

2. RNA肿瘤病毒一些RNA肿瘤病毒本身含有癌基因（如v-src，v-abl，v-myb等），病毒感染细胞后，以病毒RNA为模板在逆转录酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA，然后整合到宿主DNA中并表达，导致细胞转化。

（三）其它生物致癌因素

1. 细菌幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染与人胃MALT （mucosa-associated lym-phoid tissue粘膜相关性）淋巴瘤和胃腺癌的高发有关。

2. 寄生虫埃及血吸虫感染是埃及膀胱癌的病因之一；非洲疟原虫感染（常伴有EBV感染）是非洲伯基特淋巴瘤高发的原因之一。

3. 真菌真菌产生的黄曲霉毒素（aflatoxin，AF）、杂色曲霉素等生物毒素可导致癌症。现已归属于化学致癌。

四、机体自身因素

（一）遗传因素

1、肿瘤发生具有家族聚集性。如视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb），家族性结肠息肉病

2、肿瘤遗传易感性（tumor genetic susceptibility）。肿瘤遗传易感性指存在某种遗传变异，包括生殖细胞突变（germline mutation）或基因多态性改变（polymorphic variant）的个体，在相同条件下更易发生肿瘤的倾向性。

（二）免疫因素

人体具有抗肿瘤免疫功能，先天或后天获得性免疫缺陷者易发生肿瘤。（三）内分泌和代谢因素

（四）精神神经因素

第二节肿瘤发生的分子机制

一、癌基因

（一）癌基因的概念和种类

癌基因（oncogene）是指存在于细胞或病毒基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列，可分为细胞癌基因和病毒癌基因。

1. 细胞癌基因细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）又称原癌基因（proto-oncogene，proto-onc），是细胞中固有的正常基因，不仅没有致癌作用，其产物是正常细胞增殖、分化、以及死亡等过程的调控蛋白，是个体发育、组织再生及创伤愈合等所必需。只有在外界因素如化学致癌物、射线、病毒等作用下，原癌基因发生变化才成为具有致癌性的细胞转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。

2. 病毒癌基因病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）又分RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因。

（二）原癌基因的分类和生理功能

原癌基因产物分类亚细胞定位癌基因名称产物功能

生长因子类分泌性sis

int-2/fgf-3, hst-1/fgf-4,

fgf-5PDGFβ链FGF家族

生长因子受体类（受体酪氨酸激酶类）胞膜erbB

fms

ros

met

trkA

EGF受体家族

CSF-1受体

胰岛素受体

HGF受体家族

NGF受体家族

非受体酪氨酸激酶

类

胞膜src 信号传导分子

GTP结合蛋白类胞膜H-ras,K-ras,N-ras 信号传导分子，GTP酶丝/苏氨酸激酶类胞浆Raf-1, A-Raf, B-Raf;

mos, pim-1, akt

信号传导分子

核蛋白类胞核c-jun, jun-B, jun-D；

c-fos, fos-B, frA-1,

frA-2; c-myc, N-myc,

L-myc;

myb, rel

转录因子

（三）原癌基因活化的机制

1. 基因突变各种类型的基因突变如碱基置换、缺失、插入等都可能激活

原癌基因，使其表达的蛋白质产物发生变化，从而获得了转化细胞的活性。

2. 染色体易位染色体易位（translocation）是染色体的一部分因断裂脱离，

并与其它染色体联结的重排过程

3. 基因扩增指细胞核内染色体倍数不变，只是染色体上局部区域的某些

原癌基因通过一些机制而使拷贝数增加的现象。

4. 基因低／去甲基化DNA甲基化与基因表达成反比，甲基化程度高则基

因表达低，而DNA去/低甲基化则使基因表达增加。

（四）几个重要细胞癌基因

1. erbB2基因主要涉及的人类肿瘤有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、口腔癌和胃

癌等。

2. src基因Src基因突变、激酶活性升高与结肠癌和乳腺癌等恶性肿瘤发

生发展有关。

3. ras基因H-ras、K-ras和N-ras是在人类肿瘤中最常见的癌基因。

4. myc基因

二、抑癌基因

（一）抑癌基因的概念

肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）简称抑癌基因，是细胞内正常基因，

其产物在细胞增殖及分化过程中起着重要的负调控作用。主要的功能是抑制细胞

过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。

（二）抑癌基因的类型与功能

抑癌基因名

称

产物功能常见肿瘤和相关综合征

APC 与 -catenin结合、促进其降解家族性腺瘤样息肉病，结直肠肿瘤BRCA1、2 DNA双链断裂同源重组，维持基因组稳

定性

乳腺癌，卵巢癌

CDKN2A/AR

抑制CDK4，抑制Mdm2稳定P53蛋白黑色素癌，肺癌等多种肿瘤

DCC 细胞粘附分子免疫球蛋白超家族成员结直肠癌

MSH2 DNA错配修复遗传性非息肉性结直肠癌

NF1 GTP酶激活蛋白（GAP），负向调控Ras

信号通路V on Recklinghausen氏病，1型神经纤维瘤等

NF2 编码merlin蛋白，参与细胞骨架调节等2型神经纤维瘤等

p53 转录因子，DNA损伤监控，细胞周期负

调控，促凋亡

Li-Fraumeni征，多种肿瘤

PTEN 双特异性磷酸酶，抑制PI3K信号通路胶质母细胞瘤，前列腺癌，子宫内

膜癌等

Rb 与转录因子E2F1结合，细胞周期负调控视网膜母细胞瘤，骨肉瘤，膀胱癌

等

Wt1 转录因子Wilms氏瘤

（三）抑癌基因的失活机制

1. 点突变

2. 等位基因丢失

3. 与癌基因产物的结合

4. 高甲基化

（四）重要抑癌基因的抑癌机制

1. 视网膜母细胞瘤基因视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白是细

胞周期调控的关键分子之一。Rb基因在肿瘤中主要表现为等位基因丢失和突变

失活，与儿童视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳

腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多种肿瘤的发生都有密切关系。

2. P53基因P53蛋白是细胞内最重要的转录调节因子之一，超过150种基

因受P53调控，形成了一个复杂的P53调控网络。50-60%的人类肿瘤与P53基

因异常有关。

3. APC基因生殖细胞APC基因突变可导致家族性腺瘤样息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）。60-70%的散发性结直肠癌也有APC基因的体细

胞突变。

4. PTEN基因乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、脑肿瘤、甲状腺

癌和非小细胞肺癌等，都存在着PTEN基因不同程度的突变、丢失或甲基化，是

人类肿瘤中突变频率最高的基因之一。

三、DNA修复基因

DNA损伤修复过程可分为对DNA损伤的感受、信号的传递、损伤的修复、

以及终止四个步骤。细胞内许多基因产物参与完成这一过程，这些基因称为DNA

修复基因（DNA repair gene）。

不同类型DNA损伤的修复机制不尽相同。

1. 切除修复

2. 错配修复

3. DNA双链断裂修复

（三）DNA修复基因与肿瘤易感性

1. ERCC基因ERCC（excision repair cross complementing）基因是具有DNA

切除修复作用的主要基因，包括ERCC1~8等成员。由ERCC编码的蛋白参与了

核苷酸切除修复通路（NER）。

如果ERCC基因缺陷，往往会导致肿瘤易感综合征。如着色性干皮病（xeroderma pigmentosa，XP）是一种皮肤癌易感的遗传综合征。

2. MMR基因人类错配修复（Mismatch repair，MMR）基因是错配修复的主要参与者。迄今已克隆了人MMR基因10余个。

3. BRCAl和2基因BRCA（breast cancer susceptibility gene，乳癌遗传相关基因）1和2基因对于维持基因组稳定性，特别是在DNA双链断裂的同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）中具有重要作用。

肿瘤发生的分子机制

肿瘤从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。第一节肿瘤发生发展概述一、肿瘤发生的多阶段性学说化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。第二节肿瘤病因学肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。一、化学致癌因素化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。（一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布

癌症发病机理新说

癌症发病机理新说癌症已成为危害人类健康的最大的罪魁祸首。目前我国癌症患者已超过750万，每年约有130多万人死于癌症，而且其发病率和死亡率还在逐年递增。科学家们在癌症发生的机理上提出了4种假说：即基因突变说、免疫监视说、细胞反分化说及根据α·β态理论的幼稚细胞分化受阻说。目前比较公认的是基因突变致使细胞反分化说，取得重大进展的便是癌基因的发现。癌基因首先发现于致癌逆转录病毒，因此又将病毒中的癌基因叫作病毒癌基因，将存在于人及生物正常细胞中的癌基因称为原癌基因或细胞癌基因。近年来不断有新癌基因发现。据报道，目前发现的人癌基因已达百余个。在正常情况下，虽然每个人体内都含有癌基因，但处于静止或低表达状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用，并不会使人患癌症。如果外来因素，诸如环境因素(膳食和营养因素、化学致癌物质)、某些病毒、放射线等致癌因素侵入人体，就会激活细胞中的癌基因，致使正常细胞恶化变咸癌细胞。根据现有的研究结果，癌基因的特点可概括如下：(1)广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中普遍存在。(2)在进化过程中，基因序列呈高度保守性。(3)它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的;它们存在于正常细胞不仅无害，而且对正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需。(4)在某些因素(如放射线、某些化学物质等)作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因而致癌。经过深入研究，发现某些癌基因所表达的蛋白质未必都有转化活性，因此不能认为所有的癌基因都具有致癌活性。目前认为，凡能编码生长因子、生长因子

南师大肿瘤生物学复习题(含个人整理答案)

第一章概论 1. 肿瘤化生转化细胞癌变永生性肿瘤（tumor）：属赘生性（neoplasia）疾病，为局部组织或细胞的扩张性增生。细胞特征和组织结构发生改变，并常伴有浸润和转移化生：一种成熟的细胞类型被另一种成熟细胞类型所取代。转化：正常细胞基因突变，导致表型发生变化癌变：上皮细胞类（外，内胚层起源的细胞）起源的肿瘤。永生性：胞具有持续生存的能力，不死性或永生性细胞系 2. 恶性肿瘤细胞有哪 3种基本特征？无限增殖、可转化和易转移 3. 细胞异型增生？细胞增生，且细胞失去分化和组织结构丧失。胃粘膜上皮的异型增生是指胃粘膜上皮和腺体的一类偏离正常分化，形态和机能上呈异型性表现的增生性病变。一般认为，恶性肿瘤发生前，几乎均先有异型增生，很少可不经过个阶段而直接从正常转化为恶性的，因此，它不同于单纯性增生及肿瘤性增生。单纯性增生只有细胞的过度生长，而无细胞结构上明显的异型性表现；肿瘤性增生则为细胞的自主性生长且伴有细胞的结构上明显的异型性。应该说异型增生是介于两者之间的交界性病变，是真正的癌前期病变。 4. 肿瘤主要分为哪几类？命名与分类的依据是什么？恶性肿瘤从组织学上，把由上皮细胞形成称为癌，来源于间叶组织的称为瘤，来源于血液和淋巴的为血癌。 1、来源于上皮细胞的肿瘤，将所涉及的细胞类型的名字置于词缀“carcinoma癌”前，还需另外鉴定上皮的类型：腺上皮可形成腺癌 adenocarcinoma 前列腺癌 prostatic adenocarcinoma 鳞状上皮可形成鳞状细胞癌squamous cell carcinoma子宫颈鳞状细胞癌cervical squamous cell carcinoma 2、来源于间充质细胞的肿瘤命名时将涉及的细胞类型的名字置于词缀”sarcomas”之前：如：平滑肌肉瘤 leiomyosarcoma 骨肉瘤 osteosarcoma 3、白细胞癌即白血病(leukaemia)，在命名上有些特殊（1）根据他们进展的速度进一步定义：急性髓细胞白血病 AML ( acute myeloid leukaemia) 慢性髓细胞白血病 CML ( chronic myeloid leukaemia)

癌症的发病机制

3.：（1）通讯xx：在化学污染、电磁辐射、激素等使细胞微环境改变，累积成为细胞毒素，细胞中毒（线粒体损害），细胞修复障碍（线粒体病），使细胞之间的通讯中断（断讯）。当细胞与身体自愈系统失去联系后，变得不受控制。（2）缺氧：细胞中毒、线粒体病了，可以引起细胞的代谢障碍和氧气流动受阻，造成细胞氧气供应不足（缺氧）。缺乏氧气时，需氧细胞会被迫变成厌氧细胞，开始象完全生命细胞（原始细胞）那样迅速克隆性复制增殖。（3）糖化：在缺氧（完全）状态下，脂肪和蛋白不能提供能量（它们只能在有氧时燃烧），但糖可以进行无氧酵解。糖的无氧酵解能够提供细胞在缺氧状态下复制繁殖所需要的能量。换句话说，含糖饮食提供了癌细胞复制生长的主要能量来源（糖化）。（4）肿瘤特征肿瘤形成后便表现为新的生物学特征： ①不同程度地失去了分化成熟的能力，不能分化为正常的成熟细胞；②生长旺盛，并具有相对的自主性，即使及时进行医学治疗的情况下，肿瘤细胞仍能继续分裂增生，持续性生长；③具有侵袭性夺取营养的特性。正常细胞仅在需要新细胞时才进行细胞分裂，而癌细胞则通常以每24小时一次的频率活跃地分裂，并且会在无度的繁殖过程中逐渐获得新的性质，肿瘤复发。治疗非常困难。（5）实验证实，癌症是线粒体疾病。再生营养物质导致癌细胞线粒体的自杀式死亡，而使癌细胞的生命终止的实验结果认为，癌的发病机制是“细胞的线粒体因缺乏正常细胞增殖的营养物质而发生线粒体结构和功能变异，导致细胞异常增殖发展而成的”。针对性的再生营养素在使正常细胞再生的同时，可让癌

细胞自杀性死亡，这就是人体自愈系统。激活人体自愈系统再生复原过程，更替被癌细胞、恶质病变细胞彻底摧毁的细胞，提高癌症患者的自愈力，从而成为癌症患者康复的关键。（6）根据徐荣祥整体与个体论观念，认为先有“癌病”，然后发生肿瘤（肿块），治疗先消除肿瘤，再使癌病转变。西医局部观念，则以为是先有肿瘤，后有“癌病”，治疗手术切除（复发）；放、化疗损伤健康组织促进速死。因此，认为癌症是绝症。（7）传统疗法失败的原因是双重的。第一，只治肿瘤而不治疗导致肿瘤的基本原因，自然无法生效。第二，目前对付肿瘤的手段效果不大，它不但形成过度治疗、炎症反应加剧，对癌肿无效并且对正常组织有害，反而造成肿瘤患者危象频发，而更形恶化。

肿瘤的发生与发展

肿瘤的发生与发展肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素化学致癌化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。１、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。１、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V）致瘤性DNA病毒

肿瘤在分子水平上的发病机制教程文件

肿瘤在分子水平上的发病机制pathogenic mechanism of tumor at the molecular level

肿瘤在分子水平上的发病机制 pathogenic mechanism of tumor at the molecular level 摘要由于肿瘤的危害性极大，严重影响了人类的健康，于是很多研究者将注意力集中到肿瘤上来，又由于肿瘤在分子水平上的发病机制还不明了，所以很多研究者做了分子水平上的研究，希望找到肿瘤在微观上的具体发病机制，以期为肿瘤新的观测指标及治疗靶点的进一步研究理清思路。该文就以肿瘤在分子水平上的发病机制予以综述。 Due to the dangerous tumors, seriously affected the human health, so many researchers focus on the tumor, and because the tumor pathogenesis is still unknown at the molecular level, so a lot of molecular level research has been done, hope to find the specific pathogenesis of tumor on the micro, so as to tumor new ideas on the further research of the observation indexes and therapeutic targets. In this paper, on the pathogenesis of tumor at the molecular level to be reviewed. 关键字：肿瘤发病机制分子水平 Key words: tumor pathogenesis the molecular level 前言

医学遗传学习题附答案第章肿瘤遗传学

第十二章肿瘤遗传学（一）选择题（A型选择题） 1．以下哪个是对Ph染色体的正确描述： A．22q+ B．22q- C．9q+ D．9q- E．der（22）t(9;22)(q34;q11) 2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 3．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 4．下列哪种为慢性髓细胞白血病（CML）的标志染色体： A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+ 5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因 D．抗癌基因 E．隐性癌基因 6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在： A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞7．慢性髓细胞性白血病属于______的肿瘤。 A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 遗传综合征 D. 遗传易感性 E. 单基因遗传 8．Bloom综合征（BS）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 9．视网膜母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 10．共剂失调性毛细血管扩张症（AT）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体不稳定综合征 D. 遗传易感性 E. 染色体畸变引起 11．肾母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 染色体畸变引起 B. 遗传易感性 C. 染色体不稳定综合征 D. 多基因遗传 E. 单基因遗传

肿瘤发生机制学说

cypress1975 wrote: 很多研究生研究肿瘤，但是由于对于肿瘤的认识有限，因此在设计实验方面存在一些误区：很多研究生认为促进细胞增殖的基因就是癌基因，相反抑制细胞增殖的基因就是抑癌基因，更进一步，促进细胞存活的基因就是癌基因，相反促进细胞凋亡的基因就是抑癌基因。在这样思想的意识指导下，研究基因与癌症的关系就是将基因导入癌细胞，观察对细胞增殖和凋亡等方面的影响，然后得出该基因与癌症的关系，最后推测该基因可能是癌症治疗的靶点。另外一些研究生研究某个基因与癌症的关系，但是出发点是该基因在某个信号转导通路中怎么样，然后推测该基因与肿瘤的关系。大家看看上述什么地方有误欢迎讨论 20世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。信息学和网络技术的飞速发展，让人们只需鼠标一点，排山倒海般的文献便尽收眼底。尽管如此，人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃，若干推论仍属假想。对此，被普遍接受的解释是，技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还没有达到应有的水平。第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。正如美国肿瘤学家哈纳汉（D. Hanahan）所讲：“很多人认为本世纪的前几十年，我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式，越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中，但我们期待着另一种完全不同的研究方式……诚然，这种改变首先依赖于技术的进步，但最根本的改变还有赖于观念的更新。”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么，但若干研究结论确实已经暗示，过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。尽管大规模、高通量的基因分析技术应用日益广泛，但由于肿瘤细胞基因组结构的高度不稳定性，这些基因突变又总是处于时间依赖性、空间依赖性和个体依赖性的变化之中，如何从成千上万的突变中找出真正有意义的、肿瘤共性而又是肿瘤特异性的改变，实际并非易事。每一个新发现带来的惊喜常常伴有随之而来的矛盾和困惑。爱因斯坦认为，一种理论正确性的重要标志是其逻辑上的简洁性。基因突变理论由于其日益突出的复杂性和不和谐性，在解释肿瘤的成因时已经遇到了不可回避的矛盾。笔者坚信，肿瘤的发生肯定有其具有普遍意义的、能解释肿瘤各种生物现象的简洁的机理，不必用繁杂多变的基因突变来解释，但基因突变又可被纳入其中。重要的是，这种认识隐含着解决肿瘤问题的最佳思路。正如哥白尼如果不提出日心说，人们仍然要在托勒密地心说的统治下费劲地理解天文；爱因斯坦如果不提出相对论，人们仍然要在牛顿经典力学的限制下费劲地理解时空一样，肿瘤学的研究，也已到了必须在观念上发生改变的时候了。

癌症恶病质的发病机制概述(一)

癌症恶病质的发病机制概述(一) 恶病质1]，尤其是癌性恶病质，是指恶性肿瘤患者处于食欲减退、极度消瘦、贫血、乏力和衰竭等综合表现下的一种状态。其中以消瘦和厌食为主要表现，是恶性肿瘤患者的直接死因之一。超过80%的晚期肿瘤患者均存在此综合症，且以消化系统肿瘤发生率最高，尤其是胃癌和胰腺癌。往往这些患者并不是死于肿瘤疾病的本身而是死于这种严重的体能消耗。癌性恶病质的发生除了大大增加肿瘤患者的死亡风险。在积极提倡恶性肿瘤带瘤生存的今天，恶病质对患者的生活质量的影响也无法忽视。虽然经过多年的临床及实验研究，人类对癌症恶病质的发病机制尚不十分了解，但已普遍认为其发病的主要原因包括三个方面：一是机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢异常；二是肿瘤释放的某些因子的作用；三是机体本身对肿瘤的免疫和炎性反应。在治疗上，目前尚没有有效的治疗方法可以逆转这种状态，就像Barber所说的最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤。但对于成人晚期实体肿瘤的治疗中这种理念尚无法实现的。对于绝大多数患者来说，治疗的目的仍是以改善患者的生活质量、延长患者的生存期为主要目标。 1现代医学对癌性恶病质发病机制的研究 1.1机体代谢异常研究发现癌症恶病质患者，体内糖、蛋白质及脂类的代谢可发生异常，能量代谢出现改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变、葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。蛋白质异常则包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成却下降。脂代谢异常表现为脂质动员增加，脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，静脉甘油水平升高同时血浆甘油清除率下降4]。 1.2肿瘤分子机制肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是第一个被定为恶病质介导因素的细胞因子。研究表明TNF-a是一种分子量为25kd的膜蛋白，来自于单核巨噬细胞、脂肪组织和肿瘤细胞，可通过抑制包括脂蛋白脂肪酸在内的几种脂肪酶的活性，抑制脂肪合成；并能通过激活细胞核因子酉已蛋白（NF-kappaB），抑制肌细胞中肌肉转录调节因子（MYOD）蛋白质转录，及氧化应激使肌酸磷酸激酶活性下降，这两种已知途径达到消耗肌肉的目的2]。从而引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体重降低及癌性恶病质。将人类TNF-a基因转移入实验大鼠的体内后，大鼠血中TNF-a呈升高表现，随之出现进行性消瘦、厌食等类癌性恶病质综合征，并在短期内很快死亡。将兔源抗TNF-a血清注入甲基胆蒽诱发的荷肉瘤的小鼠腹腔，能明显改善荷瘤小鼠的食欲减退5]。Bossola等2]研究认为，癌症患者血浆TNF-a浓度随着体重下降程度的增加而显著上升。白细胞介素-1(IL-l)也是一种恶病质因子，在癌性恶病质中，IL-l可直接作用于下丘脑饱食中枢和外周部位。给小鼠注射重组IL-1后，可出现厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认为IL-1作用于下丘脑外侧核腹部而引起厌食。同时发现在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗剂，动物厌食现象明显改善6]。白细胞介素-6(IL-6)是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子。其生物学效应呈多样性，一方面可增强免疫、促进造血、参与炎症反应及生理预防；但另一方面多种疾病的病理过程中都存在其身影。当血中有高水平IL-6的恶病质大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平则下降。实验显示给荷瘤小鼠注射抗IL-6抗体能减轻小鼠体重下降和脂肪消耗3]。与IL-l和TNF-a不同，IL-6能从荷瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。事实上，IL-1可产生IL-6。浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后者再刺激肿瘤细胞产生IL-6，IL-6反过来作用于下丘脑而影响进食。当然IL-6也可直接或通过下丘脑、垂

肿瘤的产生机制和治疗方面的进展

肿瘤的产生机制和治疗方面的进展【前言】随着人们生活水平的提高，人们对自身的健康开始越来越关注。尽管当前科学技术和医疗水平高度发展，但是癌症一直困扰着人类。说“谈癌色变”丝毫不夸张，因为癌症使很多人过早的结束了生命。【摘要】近年来关于肿瘤的研究不断取得新的进展，人们对癌症的认识也不断地加深。肿瘤的发生机制和治疗也随之不断地改进，现就当前的有关肿瘤的发生机制以及相关的各种用于临床治疗的方法或者是在实验阶段的方法做简要的综述。【关键词】肿瘤，机制，治疗，研究，综述肿瘤肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。肿瘤的治疗方法：１、肿瘤的手术治疗手术治疗是许多早、中期实体肿瘤最主要的有效治疗方法，约６０％的实体瘤以手术作为主要治疗手段。但对已有扩散的肿瘤，手术治疗往往只能作为姑息治疗手段。肿瘤的外科治疗经过局部的切除、根治术、个体化治疗，其结果很不理想。随着分子生物学的飞速发展，发现肿瘤的发生和发展与癌基因、抑癌基因有关，近年来逐步开展了新的基因

治疗作为综合治疗的一部分。２、肿瘤的化学治疗肿瘤化学治疗是应用一种或数种化学药物，通过口服或注射达到治疗肿瘤的方法。不同肿瘤的化疗效果差别很大，如儿童急性淋巴细胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、睾丸精原细胞癌等，治愈率可达５０％以上；而另一些肿瘤通过化疗治愈率低，但可延长生存，如小细胞肺癌、急性粒细胞性白血病，非何杰金氏淋巴瘤等；还有一些只能起到姑息作用，即减轻症状和痛苦，如前列腺癌、胃癌、食道癌等。手术前后的合理化疗，有助于提高疗效。目前常用的化疗药物有很多种，并且随着研究的深入，化疗药物的种类和数量会越来越多。紫杉醇（paclitaxel）是一种新的抗微血管的药物。近年来，有研究发现肿瘤细胞的侵袭转移和肿瘤血管的生成均与肿瘤表面黏附蛋白的“黏附”过程有关。将含黏附蛋白RGD序列(三肽序列Arg．Gly．Asp，简称RGD)的天然或人工合成的物质用于抗肿瘤转移治疗，已成为研究热点之一。ZHAN等用靶肽RGD与PEG．PLA制备出了脑胶质瘤靶向的紫杉醇聚合物。在RGD的参与下，紫杉醇聚合物对肿瘤细胞的毒性提高了2．5倍，在较低的浓度下对肿瘤细胞亦有一定的杀伤力【1】。其他的药物有多西紫杉醇、长春瑞、吉西他滨、草酸铂、伊立替康等等。紫杉醇通过诱导和促进微管蛋白聚合，稳定微

国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

二、预期目标总体目标：本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文25篇以上。

淋巴瘤概述和发病机制

第一节概述淋巴瘤（Lymphoma）是免疫系统的恶性肿瘤。淋巴瘤可发生在身体的任何部位。淋巴瘤通常以实体瘤形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓时可形成淋巴细胞白血病，如累及皮肤可表现蕈样肉芽肿病或红皮病。组织病理学分类：霍奇金病（Hodgkin discase，HD）非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin lymphoma，NHL）共同的临床表现是无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状。晚期因全身组织器官受到侵润，可见到肝、脾大及各系统受浸润的临床表现，最后可出现恶病质。发病情况：我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，居恶性肿瘤死亡的第11～13位。城市的发病率高于农村。总发病率明显低于欧美各国及日本。发病年龄以20～40岁为多，约占50%左右。HD仅占淋巴瘤的8%～11%，与国外HD 占25%显然不同。第二节病因及发病机制病毒感染 Burkitt淋巴瘤——Epstein-Barr（EB）病毒。成人T细胞淋巴瘤/白血病——人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。逆转录病毒HTLV-II——T细胞皮肤淋巴瘤—蕈样肉芽肿病的发病有关。宿主免疫功能遗传或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多；器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，1/3为淋巴瘤。干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高。第三节病理和分类（一）霍奇金病以在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞为特征，伴有毛细血管增生和不同程度纤维

化。目前较普遍采用1965年Rye会议的分类方法（附表1）。二）非霍奇金淋巴瘤 1982年美国国立癌症研究所制订了一个国际工作分类（IWF）当前NHL的分类是以IWF为基础，再加以免疫分类，如“弥漫型大细胞淋巴瘤，B细胞性”。如应用新技术，发现符合新的淋巴瘤类型，则直接给予诊断，如诊断为“外套细胞淋巴瘤”。新的淋巴瘤类型：国际工作分类未列入的新的淋巴瘤类型：（1）边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5+，表达bcl-2。临床经过较缓慢，属于“惰性淋巴瘤”的范畴。本型从淋巴结发生者，由于其细胞形态类似单核细胞，亦称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤（monocytoid B-cell

恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

抗肿瘤药物的作用机制

抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制（1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。烷化剂烷化剂可以进一步分为：氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物：胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。

项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础

项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础推荐单位：中华医学会项目简介：恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。随着分子医学和分子生物学的发展，抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性靶向抗癌药物发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是科学界所公认的一类对肿瘤治疗十分有效且比较特异的药物。随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂越来越多的作用被人们发现，理论方面仍然存在许多迫切需要解决的问题，去乙酰化酶抑制剂的深入研究对肿瘤的临床诊断、治疗和预防都将具有重要的意义。近年来朱卫国教授课题组一直致力于表观遗传与肿瘤发生发展的研究，主要研究方向是针对组蛋白去乙酰化酶活性及去乙酰化酶抑制剂（HDACi）对肿瘤发生在肿瘤治疗方面的机制研究。经过多年研究探索，取得了一系列的科学进展。主要创新点包括：1.在生化与分子生物学及细胞生物学领域，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅可以诱导组蛋白乙酰化，还可以诱导非组蛋白发生乙酰化，其抑制肿瘤作用可能与HDACi诱导的乙酰化p53及FoxO1有关。并且发现第三类组蛋白去乙酰化酶SIRT2参与抑制肿瘤细胞自噬的生物学过程（代表性论文1,2,3,4,7)。2.在表观遗传学领域，提出组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制DNA甲基化的新机制，认为DNA甲基化也可能是基因失活的伴随现象，组蛋白修饰引起的染色质变化可能是基因失活的关键（代表性论文5）。3.在肿瘤治疗学领域，阐明了去甲基化药物-核苷衍生物（5-氮脱氧胞苷）和去组蛋白乙酰化酶抑制剂广泛诱导肿瘤细胞凋亡的可能机制，证明5-氮脱氧胞苷在该模型中并不完全依赖于调节DNA甲基化，而是与诱导DNA损伤有关（代表性论文6,8）。课题组在HDACi研究方面取得了原创性研究成果，在国际上独树一帜，其科学意义在于：1.对表观遗传治疗肿瘤的模型建立做出了贡献。在首次用去甲基化药物5-氮脱氧胞苷和HDACi联用诱发肿瘤细胞凋亡的基础上，探索了其机制，使肿瘤表观遗传治疗的理论基础进一步扩展。2.有机的将DNA甲基化与组蛋白修饰联系起来，对表观遗传机制的研究有促进作用。3.将组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制深化并与非组蛋白乙酰化的效应（如自噬等）有机联系起来。课题组在该项目上共发表SCI论文15篇，其中八篇代表性论文总被引用次数达440次，其中他引396次，单篇最高他引116次。主要论文受到Nature、Science及Cell系列多篇文章的引用和支持。我们的研究在国际国内同领域内受到关注与重视，2010年发表的NCB论文和2008年发表的JBC论文均被Nature China列为研究亮点。第一完成人朱卫国教授被邀在JBC、Oncogene、Cancer Research等主流杂志审稿数十篇，也应邀在多个国际学术大会上做主题发言。培养35名研究生，其中已毕业15名博士研究生。主要完成人及学术贡献：姓名：朱卫国排名：1 技术职称：教授工作单位：北京大学医学部对本项目贡献：负责课题的总体设计、实施，数据分析撰写论文，是新理论或发现的主要贡献人，对三个发现点做出重要贡献。经过近十年的研究，在国际上首次报道和建立了去甲基化药物-核苷衍生物（5-氮脱氧胞苷）

肿瘤发生的分子机制

肺癌肿瘤发病机制

发病机制的细胞及分子基础综述姓名：曾永军学号：2012234000295 学院：基础医学院学位班

基因工程在肺癌中的应用摘要目的：总结归纳基因工程在肺癌这一疾病中的应用。方法：查阅网上及相关文献，以“肺癌”、“基因诊断”、“基因治疗”为关键词搜索，阅读并加以归纳整理和总结。结果：如今，基因工程广泛应用于肿瘤领域，涉及肺癌的基因发病机制、基因诊断检测和基因治疗及预后。结论：随着其应用的不断深入和发展，肺癌患者的治疗方案将会得到改变，而肺癌患者的生存率会得到改善。目前，肺癌已经成为了世界第一的癌症，在全世界肿瘤的发病率中居于第一位，无论是在发达国家还是发展中国家，都是居于第一，在我国也如此，可以说，肺癌是我国致死率最高的肿瘤，近年来呈现发病率不断升高的趋势1，其中80%为非小细胞肺癌，5年存活率不超过10%3。虽然治疗技术不断提高，但5年生存率仍然很低，没有得到改善2，鉴于基因工程的飞速发展和临床应用越来越广泛，其涉及肺癌的基因检测和诊断、肺癌的基因治疗机预后，下面将学习的基因工程技术及相关知识在肺癌中的应用进行简单的归纳总结。 1、关于肺癌肺癌是一组原发于肺的恶性肿瘤，其中包括来源于上皮细胞的鳞状细胞癌和腺癌，也包括非上皮性肿瘤，其分类多种多样，其中有一组病理分类为小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌。肺癌早期诊断不常见，基本上明确诊断的肺癌多为中晚期肺癌，临床初次诊断为肺癌患者中为中晚期者多达80%1，肺癌的发生是一组多基因损伤变异的过程，其中涉及多个基因，是一个多步骤、多基因参与的过程，包括：原癌基因的活化、抑癌基因的失活等许多基因的突变3，而肺癌病人多死于无法控制的远处转移。因此，预防并控制远处转移是肺癌治疗中的大问题2。手术加上化疗是最常用于局部转移非小细胞肺癌(NSCLC) 的治疗方法,化疗可以改善病人症状、延长其生存期,是目前唯一可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。因此,人们需要其他治疗手段以弥补化疗的不足2，其中，分子靶向治疗成为了肺癌治疗的热点，但这涉及相关的基因诊断和检测。随着基因工程在肺癌中的应用越来越广泛，靶向治疗药物显示了有效性甚至是奇迹般的疗效，其中有些靶向治疗药物已成为国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范4。 2、肺癌相关基因 2．1与肺癌相关的癌基因主要有MYC基因家族(C一myc, N-myc, L-myc)，基因家族(Kras,H 一ms, N -ms)和Her2/neu基因，均为显性致癌基因，在肿瘤形成过程中只需一条基因模板发生突变，所产生的突变体蛋白就可启动细胞增殖信号而使细胞无限繁殖5。与肺癌相关的抑基因主要有p16,R b,p 53基因，又称隐性癌基因，其需二条模板都发生突变时，肿瘤才会发生5。 2．2与其他大多数肿瘤一样，肺癌的发生发展和细胞凋亡的异常有关，Ｂｃｌ－２是近年较受关注的一个凋亡抑制基因，其高表达可以引起细胞的恶性转化临床研究发现不同病理类型的Ｂｃｌ－２表达水平也不相同，ＳＣＬＣ中的表达明显高于ＮＳＣＬＣ，并且早期肺癌组织中的Ｂｃｌ－２表达要高于晚期，说明Ｂｃｌ－２有可能成为肺癌早期诊断指标6。 2.3肺癌的耐药基因LRP、MDR1，苏雷7等人研究证明肺癌的LRP、MDR1耐药基因与肺癌的病理类型无关，而与肺癌的固有耐药性有关，表现出个体差异性。 3、肺癌基因检测采用一系列基因工程的方法可以对突变的基因进行检测，如EGFR、K-RAS、B-RAF、C-KIT 等突变检测，从而指导临床用药。比如说检测EGFR10，EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(tyrosine kinase coding domain，18-2l外显子)，其中19外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％；21外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％

肿瘤发生的分子机制

肿瘤发生的分子机制

癌症发病机理新说

南师大肿瘤生物学复习题(含个人整理答案)

癌症的发病机制

肿瘤的发生与发展

最新肿瘤分子生物学复习题

肿瘤在分子水平上的发病机制教程文件

医学遗传学习题附答案第章肿瘤遗传学

肿瘤发生机制学说

癌症恶病质的发病机制概述(一)

肿瘤的产生机制和治疗方面的进展

国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1

淋巴瘤概述和发病机制

恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制

抗肿瘤药物的作用机制

项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础

肿瘤发生的分子机制

肺癌肿瘤发病机制