化学物质与核酸的相互作用

化学物质与核酸的相互作用
基因突变的类型：碱基替换、移码和大段损伤
化学诱变剂：烷化剂类、碱基类似物* 、移码诱变剂、脱氨基诱变剂
化学致癌物质：烷化剂类、多环芳烃类、芳香胺类、偶氮染料、亚硝基化合物、生物毒素、重金属
小分子药物与DNA 的相互作用
1.共价结合
2.非共价结合
（1）外部静电作用
（2）沟区结合
（3）嵌入作用
3.剪切作用
碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变。

此时首先在DNA复制时会使互补链的相应位点配上一个错误的碱基，即发生错误配对。

移码是DNA中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变。

大段损伤是DNA链大段缺失或插入。

这种损伤有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。

能够提高生物体突变频率的物质即为诱变剂。

大多数诱变剂在诱发生物体发生突变的同时造成生物体的大量死亡。

化学诱变剂
1.烷化剂类
烷化剂类化合物是能与一个或几个核酸碱基起化学反应，从而引起DNA复制时碱基配对的转换而发生遗传变异的化学物质。

这是一类在微生物诱变育种中普通使用的化学诱变剂烷化剂类诱变剂诱发突变的原理是由于这些诱变剂分子中有一个或多个活性烷基，它们能够转移到DNA分子中电子云密度极高的化点上去置换氢原子进行烷化反应。

如在DNA 分子中最可能的烷化位点似乎是鸟嘌呤的N-7、N-3位、腺嘌呤的N-3位、胞嘧啶的N-3位等。

胸腺嘧啶不能发生烷化作用。

2.碱基类似物
某些化学诱变剂是与天然碱基化学结构十分接近的类似物，它能掺入到DNA分子中而引起遗传变异，即碱基类似物诱变剂。

这类诱变剂包括5-溴尿嘧啶(5-BU)、5-氟尿嘧啶、5-氨基尿嘧啶、6-氯胸腺嘧啶、2-氨基嘌呤、6-氯嘌呤和8-氮鸟嘌呤等类似物。

碱基类似物诱发基因突变是导致碱基对的转换，也可回复突变。

3.移码诱变剂
有些大分子能以静电吸附形式嵌入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间，称嵌入剂。

它们多数是多环的平面结构，特别是三环结构，其长度为0.68nm，恰好是DNA单链相邻碱基距离的两倍。

如果嵌入到新合成的互补链上，就会使之缺少一个碱基，如果嵌入到模板链的两碱基之间就会使互补链插入一个多余的碱基。

无论多或少1个碱基都会造成移码。

如表阿霉素在较低浓度(50 g/ml)作用30min，即可显示明显的嵌合效应且不可逆转。

这类诱变剂包括吖啶黄、吖啶橙等吖啶类化合物。

4.脱氨基诱变剂
有些化学物可对碱基产生氧化作用，改变或破坏碱基的化学结构，有时引起链断裂。

例如，亚硝酸能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化脱氨，分别变为次黄嘌呤和尿嘧啶；羟胺能使嘧啶C-6位的氨基变为羟氨基。

这些改变都会造成转换型碱基置换。

亚硝酸是常用的脱氨基诱变剂，其作用机理主要是脱去碱基分子中的氨基使腺嘌呤(A)脱去氨基变成次黄嘌呤(H)、胞嘧啶(C)变成尿嘧啶(U)，鸟嘌呤(G)变成黄嘌呤(X)。

胞嘧啶核苷在亚硝酸作用下，可以形成重氮盐，再转变为尿嘧啶核苷。

因此生物体内亚硝酸的存在有可能改变DNA的碱基组成。

化学致癌物质
能引起癌症的化学物质称为化学致癌物。

化学致癌物可分为直接致癌物、间接致癌物和促癌物三大类。

1.烷化剂类
这类具有烷化作用的有机物分子，其中某些功能基团有致癌作用，素有“化学射线”之称。

芥子毒气，工业原料中的异丙油、硫酸二甲酯、氯甲甲醚、二氯甲醚、氯乙烯、氯丁二烯，药物氮芥、环磷酰胺等
可诱发人皮肤、呼吸系统、消化系统、神经系统和造血系统的肿瘤
2.多环芳烃类
苯能抑制造血系统，慢性苯中毒会使血细胞总数降低或继发再生障碍性贫血，长期接触高浓度的苯会引起白血病
多环芳香烃简称PAH主要存在于煤,石油焦油和沥青中，也可由含碳氢元素的化合物不完全燃烧产生，各种机动车辆内燃机所排出的废气中，香烟的烟雾及露天焚烧(包括烧荒)等现已发现的致癌性多环芳烃及其衍生物有400余种，其中3,4-苯并芘致癌性强，是致
癌性多环芳烃的代表。

二环芳烃是不致癌的。

三环芳烃的两个异构体蒽和菲本身都无致癌活性，但其某些甲基衍生物可致癌。

3.芳香胺类
芳香胺为染料合成和药物化工等的重要原料，需在体内代谢酶系活化后才有致癌性。

它们可分为芳香胺和芳香酰胺，前者如 -萘胺、4-氨基联苯、联苯胺，后者如2-乙酰氨基芴。

芳香胺主要引起职业性膀胱癌，多数已被禁止使用。

值得注意的是，目前市场上销售的许多染发剂即为此类物质，有致突变性，可使美发师和消费者增加患癌(如白血病)的风险。

2-萘胺是对人体致癌作用最强的化学物质之一。

1-萘胺、2-氨基-1-萘酚、2-氨基-6-萘酚等也有致癌活性。

联苯胺类中有20多种是致癌的.
芳香胺致癌的途径主要是呼吸道或皮肤吸收，不少人认为，接触大量2-萘胺、联苯胺多年后，发病率几乎可达100%。

联苯胺除引起膀胱癌外，还会引起直肠癌、肺癌、口腔癌等。

4.偶氮染料
芳香族偶氮化合物含有偶氮基团(-N＝N-)，多数与芳香基因相连，少数则连接于杂环基团或烃链上，属间接致癌物。

偶氮苯本身不致癌，但它的衍生物致癌，如奶油黄、偶氮萘、酸性猩红等，有广泛的工业用途，主要引起职业性肝脏肿瘤。

对-二甲氨基偶氮苯又称奶油黄或基黄，曾用作食用色素，现发现它可在体内代谢产生有致癌性的终致癌物，因此已停止使用。

5.亚硝基化合物（NOC）
NOC为具有R-N(N0)-R’结构的一类化合物，能溶于水和脂肪中，可在人体内外环境中合成，具有使DNA烷化的作用。

其前体物广泛分布于环境中，是大众性暴露的一类致癌物，几乎对所有的实验动物都有致癌性。

它们可分为亚硝胺、亚硝酰胺、亚硝基氨基酸等。

亚硝胺为间接致癌物，如二甲基亚硝胺、甲基节基亚硝胺等。

亚硝酰胺在化学性质上比亚硝胺更为活泼，是一种直接致癌物，可直接作用于机体受其暴露的部位，使之发生癌变。

由于长期以来缺乏有效的化学分析手段，对天然性亚硝酰胺所知甚少。

目前对这类物质的认识，主要来自对其人工合成品和前体物的研究。

摄入这类物质(如MNNG)，可诱发实验动物腺胃癌。

某些食物如鱼、腌肉中均有一些硝酸盐、亚硝酸盐和胺类化合物存在，特别在鱼制品加工时，不论是晒干、烟熏或装罐均可导致仲胺大量增加。

一系列寄生菌中含有硝基还原酶，在室温下贮存食品，可以迅速促使硝酸盐转化为亚硝酸盐，如菠菜、白菜、酸菜在缺氧条件下腌制贮存时，在寄生菌作用下可使大量硝酸盐还原成亚硝酸盐。

在腌制肉类和鱼类食品时，为了保持食品色泽新鲜，都要加入亚硝酸盐和硝酸盐作为防腐剂、发色剂和护色剂。

这些食品添加剂也是亚硝基化合物前体的来源。

因此，胃癌与吃腌菜和腌制食品有关。

低温可抑制细胞，不使硝酸盐还原成亚硝酸盐，故冰箱低温保存食物有利于健康。

6.生物毒素
生物毒素为源自各种生物体、分子结构各异的天然性化学致癌物，需经代谢活化才能发
挥致癌作用。

目前已经发现的这类致癌物，主要来自植物和微生物。

主要引起消化系统肿瘤。

广泛存在于植物中的吡咯啉碱(例如农吉利甲素、千里光碱)，蕨菜等植物中广泛存在的黄酮类衍生物(例如黄酮醇、漆黄素)，铁树果实中的苏铁索，生姜和肉桂中的黄樟素，白蘑菇中的伞菌氨酸和甲基肼等。

有真菌性和放线菌性的，前者如黄曲霉毒素、杂色曲霉毒素、镰刀菌毒素等，后者如阿霉素、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C等抗癌药物。

7.无机元素及其化合物
六价格(Cr6+)、镍(Ni)、三价砷(As3+)、铍(Be)、氡及其子体均为人类致癌物。

镉(Cd)以及无机铅对人类可能有致癌性。

在我国，对含六价铬的重铅酸钾还在许多实验室作为“洗液”的成分之一常规使用，严重污染水源，发达国家已经禁用。

致癌性元素主要引发皮肤肿瘤和呼吸系统肿瘤。

镍及其化合物(Nickel compounds)具有致癌作用的镍及其化合物，主要是指羰基镍Ni(CO)4。

其污染源主要是冶炼镍矿石及其他含镍金属矿石时，燃烧生成的镍粉尘遇到热的一氧化碳而生成的。

含镍汽油添加剂亦可与汽车内燃机废气中的一氧化碳生成羰基镍。

一般认为镍进入机体后，与核糖核酸(RNA)聚合酶结合，进而影响DNA复制机制，导致诱发细胞突变。