HCV药物研发进展综述 丙型肝炎与抗丙肝药物
丙型肝炎疫苗研发进展及应用前景
丙型肝炎疫苗研发进展及应用前景丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝炎，全球范围内广泛存在，成为世界卫生组织关注的重要公共卫生问题。
与乙型肝炎不同，丙型肝炎目前尚无特效药物治疗方法，因此疫苗的研发对于控制和预防丙型肝炎具有重要意义。
本文将介绍丙型肝炎疫苗的研发进展以及其应用前景。
一、疫苗研发进展丙型肝炎疫苗的研发面临一系列挑战，主要包括病毒变异性高、免疫原性差以及缺乏动物模型等问题。
然而，近年来，随着科学技术的进步，研究人员取得了一些重要的突破。
1. 疫苗候选抗原的筛选在疫苗研发的初期阶段，科学家们通过对HCV病毒结构和功能的深入研究，发现了一些潜在的疫苗候选抗原。
其中，E1和E2蛋白是最具免疫原性的目标，它们在病毒感染过程中起到了重要的作用。
2. 疫苗的设计和优化基于候选抗原的发现，研究人员开始设计和优化丙型肝炎疫苗。
目前，主要有两种类型的疫苗候选：一种是重组蛋白亚单位疫苗，通过合成HCV蛋白的片段来诱导免疫反应；另一种是病毒载体疫苗，将HCV基因组的一部分植入其他病毒中，通过病毒复制和表达来诱导免疫反应。
3. 疫苗的免疫效果评估疫苗的免疫效果评估是研发过程中的重要一环。
通过临床试验和动物实验，研究人员可以评估疫苗的安全性、免疫原性以及保护效果。
近年来，一些疫苗候选已经进入临床试验阶段，初步结果显示疫苗能够诱导机体产生特异性抗体和细胞免疫应答。
二、应用前景丙型肝炎疫苗的研发进展为预防和控制丙型肝炎提供了希望。
如果疫苗研发成功并广泛应用，将对全球范围内的丙型肝炎流行产生显著影响。
1. 预防感染和传播疫苗的应用可以有效预防丙型肝炎的感染和传播。
通过接种疫苗，机体可以产生特异性抗体和细胞免疫应答，从而增强对HCV的免疫防御能力，降低感染风险。
2. 减少疾病负担丙型肝炎是一种慢性肝炎，长期感染可能导致肝硬化、肝癌等严重并发症。
疫苗的应用可以减少丙型肝炎相关疾病的发生，降低对医疗资源的需求，减轻社会和个体的疾病负担。
丙型肝炎的新药研发与临床试验进展
丙型肝炎的新药研发与临床试验进展丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（HCV）引起的慢性肝炎，全球范围内仍然是一种重要的公共卫生问题。
根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球约有7000万人感染了丙型肝炎病毒，其中约有400万人死于丙型肝炎相关的肝硬化和肝癌。
虽然存在治疗方法，但传统的抗病毒治疗方案对于慢性丙型肝炎患者的治愈率仍然较低，且存在一系列的副作用和耐药性问题。
近年来，随着医学科技的不断发展，丙型肝炎的新药研发和临床试验取得了一定的进展，为患者提供了新的治疗选择和希望。
首先，直接抗病毒药物（DAAs）的研发和应用为丙型肝炎的治疗带来了革命性的突破。
DAAs通过直接抑制病毒复制的关键酶，具有高效、快速和持久的抗病毒效果。
目前已经上市的DAAs包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。
这些药物的出现使得患者的治愈率明显提高，且不良反应相对较少。
然而，由于丙型肝炎病毒存在多个基因型和亚型，不同基因型的患者对于不同DAAs的疗效存在差异，因此仍然需要进一步的研发和临床试验。
其次，免疫调节剂的研发也为丙型肝炎的治疗提供了新的思路。
免疫调节剂通过调节机体的免疫应答，增强机体对病毒的清除能力。
例如，干扰素-λ（IFN-λ）是一种近年来引起广泛关注的免疫调节剂，其通过激活抗病毒免疫应答，抑制病毒复制。
临床试验结果显示，IFN-λ在治疗丙型肝炎中具有较好的疗效和安全性。
此外，其他免疫调节剂如抗炎细胞因子和免疫抑制剂等也在临床试验中展现出一定的潜力。
此外，基因治疗也是丙型肝炎新药研发的热点领域之一。
基因治疗通过改变患者的基因表达，干扰病毒的复制和传播过程。
例如，RNA干扰技术可以通过引入特定的小干扰RNA（siRNA）或小核糖核酸（miRNA），靶向抑制病毒基因的表达，从而达到抗病毒的效果。
目前，RNA干扰技术在丙型肝炎的研究和临床试验中取得了一些初步的成果，但仍然面临着技术难题和安全性问题。
丙型肝炎的药物治疗进展和新疗法
丙型肝炎的药物治疗进展和新疗法丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝炎，全球范围内有数百万人感染。
长期感染丙型肝炎病毒可能导致肝硬化和肝癌等严重并发症。
幸运的是，近年来，丙型肝炎的药物治疗进展迅速，出现了一系列新的疗法，为患者提供了更多的治疗选择。
1. 直接抗病毒药物（DAAs）的出现直接抗病毒药物（DAAs）是近年来丙型肝炎治疗的重大突破。
与传统的干扰素和利巴韦林等药物相比，DAAs具有更高的治愈率和更少的副作用。
DAAs通过直接抑制病毒的复制过程，有效地抑制了病毒的增殖，从而达到治疗的效果。
2. 不同基因型的差异丙型肝炎病毒有多个基因型，不同基因型对药物的敏感性存在差异。
目前，已经有了针对不同基因型的特异性药物。
例如，对于基因型1的患者，苏巴韦和阿巴韦韦是常用的治疗药物；而对于基因型3的患者，达卡他韦和阿索帕韦是更有效的选择。
因此，在进行药物治疗前，准确确定患者的基因型是非常重要的。
3. 个体化治疗的重要性个体化治疗是指根据患者的具体情况，包括基因型、病毒载量、肝功能等因素，制定个体化的治疗方案。
随着技术的进步，个体化治疗在丙型肝炎的治疗中起到了越来越重要的作用。
通过对患者进行基因检测和相关指标的评估，可以选择最合适的药物组合和治疗方案，提高治愈率并减少不良反应。
4. 新疗法的出现除了传统的DAAs，近年来还出现了一些新的疗法。
例如，RNA干扰疗法可以通过靶向病毒基因组的RNA分子来抑制病毒的复制和感染。
此外，疫苗研发也是一个重要的方向，通过疫苗接种可以预防丙型肝炎的感染，对于高风险人群来说具有重要意义。
总之，丙型肝炎的药物治疗进展迅速，为患者提供了更多的治疗选择。
直接抗病毒药物的出现以及针对不同基因型的特异性药物的研发，使得治愈丙型肝炎的可能性大大增加。
同时，个体化治疗和新疗法的不断发展也为丙型肝炎的治疗带来了新的希望。
然而，我们仍需持续努力，加强研究和临床实践，为患者提供更安全、有效的治疗方案。
HCV药物研发进展综述 丙型肝炎与抗丙肝药物解析
HCV药物研发进展综述(一)：丙型肝炎与抗丙肝药物药渡经纬 2016-01-28 导读：丙肝病毒感染全球流行，是肝硬化和肝癌的主要原因。
然而过去人类并没有特异的丙肝治疗药物，自2011年FDA批准2个NS3/4A抑制剂上市后，在2013和2014年全球爆发式的批准上市了疗效惊人的抗丙肝药物和抗丙肝药物组合。
2013年和2014年，全球包括5个单药、3个复方药在内共批准上市8个新分子实体用于治疗丙肝。
其中包括了疗效惊人并在市场销售上的表现堪称史诗级的新药索非布韦（Sofosbuvir）。
文内所涉药物统计自药渡网，截止时间2015年12月31日。
本文将分6期向大家介绍一下丙肝和抗丙肝药物的现状与研发进展，同时还对比解析了一下国际上现行的主要抗丙肝治疗组合，最后和大家聊聊中国丙肝的现状和治疗选择。
∙第一期：丙型肝炎与抗丙肝药物∙第二期：NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展∙第三期：NS5A抑制剂研究进展∙第四期：NS5B抑制剂研究进展∙第五期：国际上主要抗丙肝治疗组合解析∙第六期：中国丙肝现状和抗病治疗选择1. 病毒性肝炎肝炎是我们日常生活中经常听到的名称和疾病，而平时咱们所说的肝炎一般都是病毒性肝炎。
病毒性肝炎是病毒感染引起的，肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细胞进行攻击导致的急慢性肝炎（图1）。
研究表明，病毒性肝炎对肝的损害主要源自与免疫系统对机体的攻击。
图1 病毒性肝炎是病毒感染引起的病毒性肝炎主要分甲到戊5种肝炎，他们的特点如表1。
2. 丙型肝炎丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的。
而丙肝病毒感染流呈全球流行状态，是导致肝硬化和肝癌的最主要病因（图2）。
图 2 丙肝病毒感染进展世界卫生组织（WHO）最近数据显示，丙肝病毒全球流行率约为3%，感染人数近2亿，其流行率在不同的国家和地区表现出很大的不同（图3）。
图3 HCV疫情分布（数据来自/）据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，从2006年的70681例，急速增长到2012年的201622例，虽在之后稍微稳定在20万出头，但总趋势仍不乐观（图4）。
丙型肝炎的基础研究和临床前药物研发
丙型肝炎的基础研究和临床前药物研发丙型肝炎（Hepatitis C）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝炎，目前全球范围内仍然是一项重大公共卫生问题。
据世界卫生组织的数据显示，全球约有7100万人感染了丙型肝炎病毒，其中每年约有40万人死于与该病毒相关的肝炎、肝硬化和肝癌等并发症。
因此，对于丙型肝炎的基础研究和临床前药物研发具有重要的意义。
一、丙型肝炎的基础研究1. 丙型肝炎病毒的生物学特性丙型肝炎病毒是一种单股正链RNA病毒，属于黄病毒科。
其基因组长度约为9.6 kb，包括3个结构蛋白基因（C、E1和E2）和7个非结构蛋白基因（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）。
了解丙型肝炎病毒的生物学特性对于研发针对该病毒的药物具有重要意义。
2. 丙型肝炎病毒的复制机制丙型肝炎病毒的复制过程包括病毒进入细胞、解包装、RNA合成、翻译和组装等多个步骤。
其中，NS3-NS5B复合物是丙型肝炎病毒复制的关键酶，包括蛋白酶和RNA依赖性RNA聚合酶活性。
了解丙型肝炎病毒的复制机制有助于寻找干扰该过程的药物靶点。
3. 宿主免疫应答与丙型肝炎丙型肝炎病毒感染后，宿主免疫系统对病毒进行清除。
然而，丙型肝炎病毒具有高度变异性和免疫逃逸机制，导致宿主免疫应答的难度增加。
研究宿主免疫应答与丙型肝炎之间的相互作用，有助于开发针对该病毒的免疫治疗策略。
二、临床前药物研发1. 抗病毒药物的研发目前，丙型肝炎的标准治疗方案包括干扰素和利巴韦林（ribavirin），但其疗效有限且存在严重的副作用。
因此，研发新型抗病毒药物成为当前的研究热点。
其中，直接作用抗病毒药物（DAAs）是一类靶向丙型肝炎病毒复制过程的药物，如NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。
这些药物具有高效、低毒性和短疗程等特点，对于提高丙型肝炎的治愈率具有重要意义。
2. 免疫治疗药物的研发免疫治疗是指通过调节宿主免疫系统来清除病毒。
病毒性肝炎的药物研发与新药进展(2)
病毒性肝炎的药物研发与新药进展病毒性肝炎是由不同类型的肝炎病毒引起的，包括甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。
这些病毒对人类健康造成了巨大的威胁，全球有数亿人感染了这些病毒。
病毒性肝炎不仅会导致肝脏炎症、肝硬化甚至肝癌，还会对公共卫生系统造成沉重负担。
因此，病毒性肝炎的药物研发一直是医学界的重要研究方向。
在病毒性肝炎的药物研发方面，抗病毒药物是研究的热点。
这类药物可以抑制病毒的复制，从而减轻肝脏炎症和病毒载量。
目前，已经有多种抗病毒药物被批准用于治疗病毒性肝炎，如干扰素、核苷（酸）类似物和蛋白酶抑制剂等。
干扰素是一种免疫调节剂，可以增强人体免疫系统的抗病毒能力。
干扰素α和干扰素β是两种常用的干扰素类型，它们通过诱导抗病毒蛋白的合成来抑制病毒复制。
干扰素治疗通常需要长期使用，并且副作用较大，如流感样症状、抑郁等。
尽管如此，干扰素仍然是治疗丙型肝炎的一线药物。
核苷（酸）类似物是另一类重要的抗病毒药物。
这类药物可以模拟病毒遗传物质中的核苷（酸），在病毒复制过程中取代正常的核苷（酸），从而导致病毒复制受阻。
拉米夫定和恩替卡韦是两种常用的核苷（酸）类似物，它们被广泛用于治疗乙型肝炎。
然而，核苷（酸）类似物治疗需要长期使用，且存在病毒耐药性问题。
蛋白酶抑制剂是近年来研发的一类新型抗病毒药物。
这类药物可以抑制病毒复制过程中所需的蛋白酶活性，从而阻断病毒复制。
泰诺福韦和达芦那韦是两种常用的蛋白酶抑制剂，它们与核苷（酸）类似物联合使用，可以显著提高乙型肝炎的治疗效果。
然而，蛋白酶抑制剂治疗同样需要长期使用，并且可能出现药物相互作用和副作用。
除了抗病毒药物外，免疫调节剂和其他辅助治疗药物也在病毒性肝炎的治疗中发挥着重要作用。
免疫调节剂如糖皮质激素和免疫抑制剂可以减轻肝脏炎症，改善肝功能。
利胆药、抗氧化剂和支持疗法等辅助治疗药物也可以缓解症状、保护肝脏功能。
近年来，病毒性肝炎的新药研发取得了显著进展。
新型抗病毒药物如索巴韦和帕巴韦等，具有更强的抗病毒活性、更低的耐药性和更少的副作用。
抗丙型肝炎病毒药物研究进展
抗丙型肝炎病毒药物研究进展吴晓明;王国成;刘斌【摘要】丙型肝炎病毒(HCV)是导致慢性肝病和肝细胞癌的主要原因,越来越多的人感染HCV已成为严重的社会和公共卫生问题.由于HCV具有很强的变异性,目前尚无有效的疫苗.虽然新上市的telaprevir和boceprevir联合peg-IFN(聚乙二醇-干扰素)和ribavirin治疗方法具有较强的抗HCV能力,可以有效的治疗部分HCV 患者,但是仍具有较大的副作用和较差的药物耐受性,而二代直接抗病毒药物和宿主靶向药物的发现为治愈HCV患者提供了新的方向.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2015(027)001【总页数】4页(P69-72)【关键词】丙型肝炎;丙型肝炎病毒;抗病毒治疗【作者】吴晓明;王国成;刘斌【作者单位】内蒙古医科大学药学院,呼和浩特010110;天士力控股集团有限公司研究院化学药物研究所,天津300410;天士力控股集团有限公司研究院化学药物研究所,天津300410;天士力控股集团有限公司研究院化学药物研究所,天津300410【正文语种】中文【中图分类】R975+.51989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将丙肝病毒(HCV) cDNA克隆成功，使得HCV成为人类用分子生物学技术发现的第一个病毒，该病毒被确认为是导致慢性肝病的主要病因。
世界大约有1.7亿人感染了HCV，每年新增病例300～400万人[1]，同时造成约47万人死于与丙肝相关的晚期肝病及丙肝并发症[2]。
HCV的持续性感染可造成被感染者发展为肝硬化和肝细胞癌[3]。
每年全球肝癌新发病例的22%是由于感染HCV引起的[4]。
我国HCV感染发病率较高，一般人群抗HCV阳性率为3.2 %，总数超过4 000万，多数演变成慢性感染。
因HCV具有高突变性，目前对HCV感染尚无有效疫苗预防[5]。
慢性肝炎患者早期一般没有明显的临床症状，但随病情的进展会出现肝功能受损、肝肿大和肝硬化的临床症状。
HCV药物研发进展综述(四)：NS5B聚合酶抑制剂的研发现状
HCV药物研发进展综述(四)：NS5B聚合酶抑制剂的研发现状导读：2013年吉列德的NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）上市后，使丙肝的治愈率大大提升，其极佳的治愈率和高昂的定价使其成为迄今为止唯一一个上市后首年全球销售额突破100亿美元的重磅明星药物，在抗丙肝药物市场上占领了绝对地位。
本期将为大家介绍NS5B抑制剂的研发与现状。
内容概要NS5B聚合酶的结构和功能NS5B聚合酶抑制剂的设计策略上市的NS5B聚合酶抑制剂分析NS5B聚合酶抑制剂的研发现状NS5B聚合酶的结构与功能丙肝病毒基因组含10个基因（图1），编码膜蛋白E1与E2，核心蛋白、p7与非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
丙肝病毒基因组翻译成一个多聚蛋白前体，随后蛋白酶水解成熟成为单体蛋白。
图1 HCV病毒基因组构成及相关药物靶向其中，非结构基因NS5B编码的NS5B聚合酶，是由1773个碱基编码成591个氨基酸构成。
HCV的复制是以单链RNA为模板，在NS5B聚合酶参与构成的复制子的催化下对HCV进行复制（见图2），它是一种RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。
NS5B RdRp具有聚合酶典型的右手结构（见图3），包括拇指（Thumb）结构域和手指（Fingers）结构域和手掌（Palm）活性区域。
Palm区的功能是形成核苷酸转移反应的催化中心；Fingers区主要是与复制所需的三磷酸核苷酸相互作用；而Thumb区则是在RNA复制起始和延伸过程中发挥作用。
NS5B聚合酶包括5个变构位点（Thumb I, Thumb II, Palm I, Palm II和Palm III），调节聚合酶的基本构象来保持催化活性。
而人体细胞中不表达与NS5B RdRp功能相近的酶，这就使得NS5B RdRp的抑制剂具有高度的选择性，因此NS5B聚合酶成为一个理想的抗病毒药物靶点。
NS5B聚合酶抑制剂根据NS5B聚合酶的结构与功能分析，NS5B聚合酶抑制剂主要有2类如下：结合于催化活性位点的分子：核苷（酸）类抑制剂（NI）通过作为NS5B聚合酶的底物与胞内的核苷酸磷酸竞争，插入到新产生的核苷酸链中，使链的延伸提前终止。
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HCV药物研发进展综述(一):丙型肝炎与抗丙肝药物药渡经纬 2016-01-28 导读:丙肝病毒感染全球流行,就是肝硬化与肝癌得主要原因。
然而过去人类并没有特异得丙肝治疗药物,自2011年FDA批准2个NS3/4A抑制剂上市后,在2013与2014年全球爆发式得批准上市了疗效惊人得抗丙肝药物与抗丙肝药物组合。
2013年与2014年,全球包括5个单药、3个复方药在内共批准上市8个新分子实体用于治疗丙肝。
其中包括了疗效惊人并在市场销售上得表现堪称史诗级得新药索非布韦(Sofosbuvir)。
文内所涉药物统计自药渡网,截止时间2015年12月31日。
本文将分6期向大家介绍一下丙肝与抗丙肝药物得现状与研发进展,同时还对比解析了一下国际上现行得主要抗丙肝治疗组合,最后与大家聊聊中国丙肝得现状与治疗选择。
•第一期:丙型肝炎与抗丙肝药物•第二期:NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展•第三期:NS5A抑制剂研究进展•第四期:NS5B抑制剂研究进展•第五期:国际上主要抗丙肝治疗组合解析•第六期:中国丙肝现状与抗病治疗选择1、病毒性肝炎肝炎就是我们日常生活中经常听到得名称与疾病,而平时咱们所说得肝炎一般都就是病毒性肝炎。
病毒性肝炎就是病毒感染引起得,肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细胞进行攻击导致得急慢性肝炎(图1)。
研究表明,病毒性肝炎对肝得损害主要源自与免疫系统对机体得攻击。
图1 病毒性肝炎就是病毒感染引起得病毒性肝炎主要分甲到戊5种肝炎,她们得特点如表1。
2、丙型肝炎丙型肝炎就是由丙肝病毒感染引起得。
而丙肝病毒感染流呈全球流行状态,就是导致肝硬化与肝癌得最主要病因(图2)。
图 2 丙肝病毒感染进展世界卫生组织(WHO)最近数据显示,丙肝病毒全球流行率约为3%,感染人数近2亿,其流行率在不同得国家与地区表现出很大得不同(图3)。
图3 HCV疫情分布(数据来自)据卫计委公布得数据显示,最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势,从2006年得70681例,急速增长到2012年得201622例,虽在之后稍微稳定在20万出头,但总趋势仍不乐观(图4)。
图 4 中国丙肝感染情况(数据来自卫生部官网)血液与体液传播就是HCV感染得主要途径,静脉吸毒与性传播就是感染HCV得高危行为。
同时约有10%-30%得感染由于不明原因(图5)。
图 5 丙肝传播途径HCV暴露后1-3周,血清中可检测丙肝RNA,急性感染患者多数无症状,并且其中有55%-85%转化为慢性感染。
HCV病毒血症持续6个月未清除者为慢性感染。
慢性HCV感染可以引起肝硬化与肝癌等,就是终末期肝脏疾病得主要原因之一。
3、丙肝病毒丙肝病毒(HCV)就是黄病毒科中嗜肝病毒属中唯一成员,直径约为55-65 nm球形颗粒,外有脂质囊膜与棘突结构,内有核心蛋白(core)与RNA组成核衣壳(图6)。
图 6 丙肝病毒结构示意图HCV与其她RNA病毒一样,有不同得基因型与亚型,目前全球鉴定出6种基因型与50多种亚型,每种基因型核酸序列差30%以上,亚型间差约15%(图7)。
图7 HCV基因型分布(数据来自)4、丙肝病毒基因组HCV就是正链RNA病毒,基因组由约9600个核苷酸组成,包括一个两端非编码区即核糖体进入序列(IRES)、一个阅读框(ORF)。
HCV基因组含10个基因,表达产生10个结构(核心蛋白、包膜蛋白E1与E2、离子通道蛋白P7)与非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A与NS5B)。
见图8。
各蛋白功能见表2。
图8 丙肝基因组结构(数据来自wilipedia)5、丙肝病毒生活史1.包膜蛋白识别肝细胞表面受体介导病毒摄入细胞,释放正链RNA;2.进入得病毒RNA还在NS5B得介导下进行复制;3.进入细胞与复制后得病毒RNA通过IRES介导翻译合成多聚蛋白,在经过NS3/4A蛋白酶水解成病毒蛋白;4.新合成得病毒RNA与病毒蛋白装配与成熟释放。
具体请见图9。
图9 丙肝病毒生活史(数据来自)6、抗丙肝药物及其靶点过去丙肝治疗得标准方法就是聚乙二醇化得干扰素α(PEG-IFN α)与广谱抗病毒药利巴韦林(RBV)联用。
这方法虽然毒性大周期长,但就是还就是能取得不错得治疗效果得,HCV-1a型丙肝持续病毒应答率(SVR)大于70%。
目前在我国等很多亚洲国家该疗法能然就是主要得治疗手段。
近年来默沙东、艾伯维、吉利德与BMS等公司相续开发出抗丙肝新药与新得治疗组合,取得了惊人得疗效,使得丙型肝炎这一疾病测定被人类攻克。
随着HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂与NS5B聚合酶抑制剂得开发,不但丙肝治愈成为可能,而且排除干扰素与利巴韦林得治疗方案减少了对诸多禁忌症。
图10 已上市抗丙肝药物及其靶点NS3/4A就是HCV病毒得蛋白水解酶。
HCV基因组可翻译成一条含10个基因产物得多聚肽链,需要NS3/4A水解成病毒蛋白单体,从而组装成病毒颗粒完成病毒生活周期。
NS3/4A蛋白酶抑制剂就是最早开发并有药物上市得HCV特异得抗病毒药物。
NS5A就是HCV病毒非结构蛋白,其功能并没有明确,已知其就是病毒生活周期所必需,病毒复制对其抑制高度敏感(体外抗病毒活性超强),被认为与病毒复制复合物形成与病毒与宿主互作有关。
NS5B就是病毒RAN聚合酶,抑制NS5B直接抑制病毒RNA合成。
第一个批准上市得NS5B抑制剂索非布韦(Sofosbuvir),对多个基因型HCV感染疗效惊人,上市后创下了一个又一个记录,成为至今为止唯一一个上市首年全球销售突破100亿美元得药物。
从抗病毒策略来瞧,病毒对宿主得识别、侵入、病毒复制与成熟释放,以及宿主对病毒得免疫反应等过程都可以作为抗病毒得靶点。
事实上也就是,病毒识别、宿主反应得Cyclophilin抑制剂都曾被研究过,特别就是Cyclophilin抑制剂目前有药物Alisporivir甚至进入III期临床试验。
Cyclophilin抑制剂就是宿主靶向得抗病毒结合蛋白,可以增强干扰素与利巴韦林联合疗法得抗病毒活性。
但随着NS3/4A、NS5A与NS5B抑制剂得成功与陆续推出,其她靶点得药物研究前景堪忧。
HCV药物研发进展综述(二):NS3/4A蛋白酶抑制剂竞品分2016-02-04内容概要NS3/4A蛋白得结构与功能NS3/4A抑制策略与抑制剂得开发1.NS3/4A抑制策略2.第一代NS3/4A抑制剂得开发3.第二代NS3/4A抑制剂得开发NS3/4A抑制剂开发现状与分析1.国际在研NS3/4A抑制剂2.国内在研NS3/4A抑制剂NS3/4A在HCV治疗中得地位与未来研发与市场预期导读:1.上期我们简单介绍了丙肝、丙肝病毒与抗丙肝治疗与药物。
我们知道在过去丙肝得治疗一直就是以广谱抗病毒药物利巴韦林与干扰素联用为主,早期市场上并无丙肝特异靶点得直接抗病毒(DAAs)药物。
2.NS3/4A蛋白酶抑制剂就是最早上市得丙肝特异得直接抗病毒药物,自2011年FDA批准第一个NS3/4A蛋白酶抑制剂之后,蛋白酶抑制剂与干扰素/利巴韦林三联疗法被广泛应用。
3.在2014年欧洲肝脏研究协会(EASL)推出得HCV临床实践指南中,该三联疗法被建议成为HCV基因型1型患者干扰素/利巴韦林治疗未完全根除后得推荐疗法。
4.本期我们详细得了解NS3/4A蛋白酶与NS3/4A抑制剂得研发与进展。
1、NS3/4A蛋白酶结构与功能丙肝病毒基因组含10个基因,编码膜蛋白E1与E2,核心蛋白、p7与非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A与NS5B(图1)。
丙肝病毒基因组翻译成一个多聚蛋白前体,需要蛋白酶水解成熟成为单体蛋白。
图 1 丙肝病毒基因组基因构成NS3/4A复合物具有丝氨酸蛋白酶活性得HCV非结构蛋白,催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟,就是丙肝病毒生活周期所必须得。
NS3就是HCV非结构蛋白,含631氨基酸残基,具有蛋白酶与RNA解旋酶双重活性。
X晶体衍射发现呈胰蛋白酶样折叠,形成两个β片层与催化三联体含酶底物特异结合得位点,相比于其她丝氨酸蛋白酶,沟槽较浅。
C端就是一个Zn2+结合区,Zn2+离子得结合起到了稳定NS3/4A蛋白酶空间结构与正确折叠。
N端约28-30个氨基酸残基与NS4A中段得疏水氨基酸残基得相互作用(图2)。
图 2 NS3蛋白A:NS3全长,其中虚线框内就是NS3蛋白酶结构域;B就是无NS4A情况下得NS3蛋白酶结构域,深色棍棒就是催化位点得氨基酸残基;C:有NS4A类似肽情况下得NS3蛋白酶结构域,深色棍棒就是NS4A模拟肽。
NS4A作为辅助因子,其N端20个疏水氨基酸残基与NS3丝氨酸蛋白酶N端结合形成非共价二聚体,共同执行丙肝病毒非结构蛋白得水解与成熟。
NS4A就是小分子蛋白,含54个氨基酸残基,中间氨基酸残基亲水参与NS3/4A蛋白酶活性中心形成;C端20个氨基酸功能尚不明确(图3)。
NS4A能够活化NS3蛋白酶活性。
NS4A得辅助作用相当保守,为药物设计提供可能。
图 3 HCV NS4ANS3/4A蛋白酶水解HCV多聚蛋白前体中非结构蛋白,抑制其蛋白酶活性可以阻断HCV复制、翻译与翻译后多聚蛋白得加工成熟(图4)。
NS3/4A蛋白酶抑制剂就是第一个成功上市得抗HCV直接抗病毒药物(DAAs)。
图 4 HCV蛋白酶及辅助因子NS3/4A(form medlive)2、NS3/4A蛋白酶抑制策略与抑制剂开发----抑制策略根据NS3/4A蛋白酶结构与功能分析,开发NS3/4A蛋白酶抑制有以下三条策略:1.结合抑制NS3/4A蛋白酶活性位点(图5);2.阻断NS3蛋白酶与NS4A结合;3.干扰Zn2+结构域得形成;图 5 NS3/4A蛋白酶结构示意图以上三条策略得NS3/4A蛋白酶抑制剂均有开发并曾进入临床,但就是至今为止已上市得NS3/4A蛋白酶抑制剂均基于结合并抑制NS3/4A蛋白酶活性位点,就是不被分解得底物类似物(拟肽类物质)。
根据其结合丝氨酸蛋白酶活性位点得方式大致可以分为两类。
1.一类就是可逆得共价结合抑制剂,包括2011年最早上市得Boceprevir与Telaprevir。
2.另一类就是非共价结合抑制剂,包括2013年以及之后上市得Simeprevir、Asunaprevir、Vaniprevir与Grazoprevir。
可逆共价结合NS3/4A抑制剂现在开发得可逆共价结合NS3/4A抑制剂都就是线性α酮酰胺类衍生物,与丙肝NS3/4A蛋白酶催化三联体中活性位点得丝氨酸共价结合,可逆得抑制NS3/4A蛋白酶。
可逆共价结合NS3/4A抑制剂对NS3/4A得抑制HCV基因型1型选择性得,对其她基因型HCV作用不明显。
该类药物有Telaprevir与Boceprevir已上市(表2),结构与相关得特征见表1。