复合基质型经皮给药控释系统体外释放的传质规律
2019年执业药师药学专业知识一：药物递送系统(DDS)与临床应用
2019年执业药师药学专业知识一：药物递送系统（DDS）与临床应用学习要点1.快速释放制剂：口服速释片剂、滴丸、吸入制剂2.缓释、控释制剂：基本要求、常用辅料，骨架片、膜控片、渗透泵片3.经皮贴剂剂型特点4.靶向制剂：基本要求、脂质体、微球、微囊第一节快速释放制剂1.口服速释片剂（分散片、口崩片）2.滴丸3.固体制剂速释技术与释药原理：固体分散技术、包合技术4.吸入制剂二、滴丸剂1.发展了多种新剂型2.圆整度、溶散时限3.适用药物：液体、主药体积小、有刺激性4.基质水溶性：PEG/甘油明胶/泊洛沙姆/硬脂酸钠（冷凝液：液状石蜡）脂溶性：硬脂酸/单甘酯/氢化植物油/虫蜡/蜂蜡三、固体制剂速释技术3.固体分散体的速释原理药物特殊分散状态+载体促进溶出作用—→润湿、分散、抑晶—→阻止已分散的药物再聚集粗化—→有利于溶出。
吸入制剂质量要求①气溶胶粒径需控制②多剂量：释药剂量均一性检查③气雾剂：泄漏检查④定量：总揿/吸次每揿/吸主药含量临床最小推荐剂量的揿/吸数抑菌剂随堂练习A：适用于呼吸道给药的速效剂型是A.注射剂B.滴丸C.气雾剂D.舌下片E.栓剂『正确答案』C『答案解析』气雾剂是适用于呼吸道给药的速效剂型。
A：固体分散体中，药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是A.分子状态B.胶态C.分子复合物D.微晶态E.无定形『正确答案』D『答案解析』药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是微晶态。
A：下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是A.增大药物的溶解度B.提高药物的稳定性C.使液态药物粉末化D.使药物具靶向性E.提高药物的生物利用度『正确答案』D『答案解析』包合物没有靶向性。
X：有关固体分散物的说法正确的是A.药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散B.可作为制剂中间体进一步制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂等多种剂型C.不够稳定，久贮易老化D.固体分散物可提高药物的溶出度E.利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化『正确答案』ABCDEX：以下有关吸入制剂说法正确的是A.速效，几乎相当于静脉注射B.干扰因素少，吸收较完全C.肺部沉积量较大D.对患者认知能力、熟练掌握能力要求较高，如使用不当，可降低疗效，增加不良反应E.可根据需要加入抛射剂、助溶剂、稀释剂、润滑剂等『正确答案』ADE『答案解析』吸入制剂干扰因素多，吸收可能不完全，肺部沉积量较小。
经皮给药制剂的应用研究及质量控制
2009年2月第6卷第6期·工作探讨·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报好配合，首先要创造一个良好的环境，力争排除一切不良的影响，施加有利的影响，积极进行引导，取得儿童的信任，增强其安全感即可取得其良好的配合。
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[参考文献][1]丘祥兴.医学伦理学[M].北京:人民卫生出版社,2003.6.[2]邹仲.X 线检查技术学[M].上海:上海科技出版社,1983.6.[3]王环增.医学影像技术指南][M].北京:知识出版社,2001.452-453.[4]余建明.医学影像技术学[M].北京:科学出版社,2004.41-46，53-86.（收稿日期：2008-11-03）经皮给药制剂又称经皮给药系统（transdermal drug de -livery system ，TDDS ），是指药物经由皮肤给药途径转运至局部组织或全身血液循环而发生局部或全身作用的制剂。
经皮给药与其他给药方式相比有其独特优点：经皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异；一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔；可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；使用方便，可随时中断给药，减少耐药性。
这些优点使经皮给药制剂成为临床上一些疾病治疗的首选，随着新方法、新技术的涌现会为经皮给药制剂的研究带来发展，而经皮给药制剂也必将以其独特的优势具有更广阔的研究和应用前景。
1经皮给药制剂的剂型1.1传统剂型1.1.1膏剂将药物粉末或浸膏，加入适量基质调匀后制成一种半固体制剂，可以避免药末易散落的缺点，提高药物经皮吸收的效果。
应用麝香、白芥子、细辛等经醇提和蒸馏法提取挥发油后，制成水包油型乳剂基质软膏，穴位敷贴治疗支气管哮喘。
药剂学丨经皮吸收制剂
药剂学丨经皮吸收制剂病生指南（一）基本要求1.TDDS的特点与基本组成（1）特点（2）基本组成及其作用2.TDDS的类型充填封闭型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型、聚合物骨架型TDDS的特点（二）药物的经皮吸收1.药物的经皮吸收过程与途径（1）药物的经皮吸收过程（2）药物经皮吸收的途径2.影响药物经皮吸收的因素（1）药物性质（2）基质性质（3）经皮吸收促进剂（4）皮肤因素3.促进药物经皮吸收的新方法（1）前体药物法（2）离子导入法（三）经皮给药制剂的常用材料1.控释膜材料（1）均质膜材料的常用品种、性质与特点（2）微孔膜材料的品种2.骨架材料（1）聚合物骨架材料的常用品种（2）微孔材料的常用品种、性质与应用3.压敏胶（1）作用、应具备的特性及黏合性能（2）常用品种及应用4.其他材料背村材料、保护膜材料、药库材料的作用及常用品种（四）经皮给药制剂的制备方法和质量评价1.制备主要制备方法2.质量评价质量检查项目及限度要求概述一、经皮给药制剂的概念与特点将药物应用于皮肤上，穿过角质层，进入真皮与皮下脂肪以达到局部治疗作用，或由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，产生全身治疗作用的过程称为经皮给药。
广义的经皮给药制剂是指皮肤贴片、通常起全身治疗作用，也称经皮给药系统（TDDS）。
TDDS的优点：1.避免药物的肝首过效应与胃肠道对药物的降解，提高疗效；2.延长作用时间，减少给药次数等。
3.维持恒定的血药浓度，减少毒副作用；4.使用方便，随时给药与终止给药。
不足之处：1）皮肤的屏障作用，限于剂量小、药理作用强的药物；2）对皮肤产生刺激性与过敏性；3）皮肤的代谢与贮库作用【精要速记】非胃肠道给药制剂一般可避免肝脏首过效应：注射剂，气雾剂，栓剂，经皮给药制剂二、TDDS的基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库、控释膜、粘附层和保护层。
1.背衬层：一般为复合铝箔，防止药物流失与潮解。
2.药物贮库：提供释放药物与释放药物的能量。
(完整版)经皮给药系统习题及答案
经皮给药系统练习题：一、名词解释1．离子导入技术 2．压敏胶二、选择题（一）单项选择题1．下列因素中，不影响药物经皮吸收的是A.皮肤因素B.经皮吸收促进剂的浓度C.背衬层的厚度D.基质的pHE.药物相对分子质量2．药物透皮吸收是指A.药物通过表皮到达深层组织B.药物主要作用于毛囊和皮脂腺C.药物在皮肤用药部位发挥作用D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程E.药物通过破损的皮肤，进入体内的过程3．下列有关药物经皮吸收的叙述中，错误的为A.皮肤破损时，药物的吸收增加B.当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库C.水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物D.非解离型药物的穿透能力大于离子型药物E.同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的4．透皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是A.增加贴剂的柔韧性B.使皮肤保持润湿C.促进药物经皮吸收D.增加药物的稳定性E.使药物分散均匀5．下列关于透皮给药系统的叙述中，正确的是A.药物分子量大，有利于透皮吸收B.药物熔点高，有利于透皮吸收C.透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应D.剂量大的药物适合透皮给药E.透皮吸收制剂需要频繁给药6．以下各项中，不是透皮给药系统组成的是A.崩解剂B.背衬层C.粘胶剂层（压敏胶）D.防粘层E.渗透促进剂7．药剂中TDS或TDDS的含义为A.药物靶向系统B.透皮给药系统C.多单元给药系统D.主动靶向给药系统E.智能给药系统8．适于制备成经皮吸收制剂的药物是A.在水中及油中的溶解度接近的药物B.离子型药物C.熔点高的药物D.每日剂量大于10mg的药物E.相对分子质量大于600的药物9．下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是A.乙醇B.山梨酸C.表面活性剂D.二甲基亚砜(DMSO)E.月桂氮酮10．下列各项叙述中，错误的是218A.药物经皮肤给药既能起局部作用又能全身作用B.药物制成不同剂型可改变药物的作用性质C.药典是一个国家记载药品规格、标准的法典D.微囊又称分子囊E.用吸附法或透过法可测得粉体的比表面积径（二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。
药剂学 经皮给药制剂总结
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2．给药系统的理化性质
（1）剂型 （2）pH：分子型>离子型 （3）TDDS中药物的浓度
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3．生理因素的影响
（1）种族与个体差异 家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为 大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等 （2）部位差异 足底和手掌＞腹部＞前臂＞背部＞前额＞耳后和阴 囊 （3）皮肤的水合作用 （4）皮肤的状况
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2．皮肤模型
（1）皮肤的选择： • 聚合物薄膜 • 动物皮肤 （2）皮肤的处理 （3）皮肤的保存
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皮肤的选择
• 人
• 常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人 皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 • 小鼠 > 豚鼠 > 羊 > 兔 > 马 > 猫 > 狗 > 猴 > 乳猪 > 人 > 黑猩猩 • 无毛小鼠、大鼠 • 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更 好的一致性。
• 以累积经皮渗透量对时间作图
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• 当皮肤（或膜）两侧的浓度差不变或很接近时，药物透过 皮肤（或膜）进入接受室的速率达到稳态(或伪稳态)，只 要皮肤内药物累积量不大，则该稳态速率与渗透系数存在 如下关系： Js =dM/dt=PC0 • 式中，Js是稳态经皮渗透速率，单位为μg/(cm2·h)；M是累 积经皮渗透量，单位为μg/cm2； C0为药物的饱和浓度， 单位是μg/ml；P为渗透系数，单位是cm/h
月桂醇硫酸钠， 氟灭酸，水杨酸 泊洛沙姆 使角质层脂质排列无序化； 乳化皮肤表面脂质，改善药 物在角质层分配
表面活性 剂
醇类
作为溶剂增加药物在角质层 乙醇，异丙醇，水杨酸，雌二醇， 的溶解度；脱去角质层脂质； 正十二醇，正 纳洛酮，左旋-18渗入角质层脂质，影响其排 辛醇 甲基炔诺酮 列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白 质的氢键结合部位，减少药 丙二醇，丙三 水杨酸，5-氟尿嘧 物-组织间结合；增加并用 醇 啶 的其他渗透促进剂在角质层 的分配
经皮给药制剂
第十三章经皮给药制剂第一节概述一、经皮给药制剂(de)概念与特点将药物应用于皮肤上,穿过角质层,进入真皮和皮下脂肪以达到局部治疗作用,或由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环,产生全身治疗作用(de)过程成为经皮给药.广义(de)经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴剂,还可以是涂剂和气雾剂等.狭义(de)经皮给药制剂一般是指贴剂,通常起全身治疗作用,也称经皮给药系统（transdermal drug delivery system,简称TDDS）.TDDS发展很快,我国现有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药制剂.与常用普通口服制剂相比,其具有以下优点：（1）可避免肝脏(de)首过效应和胃肠道对药物(de)降解,减少了胃肠道给药(de)个体差异；（2）可以延长药物(de)作用时间,减少给药次数；（3）可以维持恒定(de)血药浓度,避免口服给药引起(de)峰谷现象,降低了不良反应；（4）使用方便,可随时中断给药,适用于婴儿、老人和不宜口服(de)病人.TDDS虽然有上述优点,但也存在以下几方面不足：（1）由于皮肤(de)屏障作用,仅限于剂量小药理作用强(de)药物；（2）大面积给药,可能对皮肤产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤(de)代谢与储库作用.二、TDDS(de)基本组成TDDS(de)基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库层、控释膜、黏附层和保护膜.背衬层药物贮库层控释膜1.背衬层一般是一层柔软(de)复合铝箔膜,厚度约为9μm,可防止药物流失和潮解.2.药物贮库层药物贮库既能提供释放(de)药物,又能供给释药(de)能量.其组成有药物、高分子基质材料、透皮促进剂等.3.控释膜该膜多为由EVA和致孔剂组成(de)微孔膜.4.黏附层是由无刺激性和过敏性(de)黏合剂组成,如天然树胶、树脂和合成树脂等.5.保护层为附加(de)塑料薄膜,用时撕去.三、TDDS(de)类型TDDS基本可分为膜控释型和骨架型两类.膜控释型经皮给药制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库,由控释膜或控释材料(de)性质控制药物(de)释放速率.骨架型经皮给药制剂是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中,由骨架(de)组成成分控制药物(de)释放.目前在生产及临床普遍应用(de)有：充填封闭型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型、聚合物骨架型.（一）充填封闭型TDDS充填封闭型TDDS(de)释药速率与以下因素有关①药物储库中(de)材料；②控释膜(de)结构、膜孔大小、组成、药物在其中(de)渗透系数、膜(de)厚度,如改变EVA膜中VA(de)含量,膜(de)渗透性随之发生变化,从而影响药物(de)释放；③黏胶层(de)组成和厚度.硝酸甘油经皮给药制剂Nitro、雌二醇经皮给药制剂Estraderm、芬太尼经皮给药制剂Durogesic等均为膜控释型TDDS.（二）复合膜型TDDS东莨菪碱经皮给药制剂Transderm-V和可乐定经皮给药制剂（Catapres TDDS）都是这种类型.（三）黏胶分散型TDDS为了保证恒定(de)释药速率,可以将黏胶分散型系统(de)药物储库,按照适宜浓度梯度,制备成多层含不同药量及致孔剂(de)压敏胶层.硝酸甘油经皮给药制剂Deponit属此种类型.（四）聚合物骨架型TDDS聚合物骨架型经皮给药制剂(de)释药速率受聚合物骨架组成与药物浓度影响.硝酸甘油经皮给药制剂Nitro-Dur即是该类TDDS.（五）微储库型TDDS微储库型经皮给药制剂(de)释药速率受药物在亲水和疏水两项中(de)分配过程和药物在聚合物骨架中(de)扩散过程所控制.硝酸甘油经皮给药制剂Nitrodic属于此类型TDDS.第二节药物(de)经皮吸收一、皮肤(de)结构皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织及皮肤附属器构成.（一）表皮表皮具有类脂膜特性,是限制化学物质内外移动(de)主要屏障.表皮内无血管,故药物进入表皮不会产生吸收作用.（二）真皮和皮下脂肪组织药物进入真皮及皮下脂肪组织后易为血管和淋巴管所吸收,产生全身作用.（三）皮肤附属器皮肤附属器包括汗腺、毛囊和皮脂腺.它们从皮肤表面一直到达真皮层底部,其总表面积占皮肤总表面积(de)1%左右.大分子药物以及离子型药物可能从这些途径转运.二、药物(de)经皮吸收过程与途径（一）药物(de)经皮吸收过程药物(de)经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收入血液循环三个阶段.释放指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤上；穿透指药物透入表皮内起局部作用；吸收指药物透过表皮后,到达真皮和皮下脂肪,通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用.（二）药物经皮吸收(de)途径药物经皮吸收(de)途径有2条：一是表皮途径,药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织,被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环,这是药物经皮吸收(de)主要途径；二是皮肤附属器途径,药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快,但由于其表面积小,因此它不是药物经皮吸收(de)主要途径.三、影响药物经皮吸收过程(de)因素（一）药物(de)性质1.药物(de)溶解性与油/水分配系数（K）一般药物穿透皮肤(de)能力为：油溶性药物>水溶性药物,而既能油溶又能水溶者最大,如果药物在油、水中都难溶则很难透皮吸收,油溶性很大(de)药物可能聚集在角质层而难被吸收.2.药物(de)分子量药物吸收速率与分子量成反比,一般分子量3000以上者不能透入,故经皮给药宜选用分子量小、药理作用强(de)小剂量药物.3.药物(de)熔点与通过一般生物膜相似,低熔点(de)药物容易渗透通过皮肤.4.药物在基质中(de)状态影响其吸收量溶液态药物>混悬态药物,微粉>细粒,一般完全溶解呈饱和状态(de)药液,透皮过程易于进行.（二）基质(de)性质基质对药物(de)释放性能影响很大,药物从基质中越容易释放,则越有利于药物(de)经皮渗透.对于同一剂型(de)不同处方组成,药物(de)透皮速率可能有很大(de)不同.1.基质(de)特性与亲和力不同基质中药物(de)吸收速度为：乳剂型>动物油脂>羊毛脂>植物油>烃类.水溶性基质需视其与药物(de)亲和力而定,亲和力越大,越难释放,因而吸收也差.2.基质(de)pH能使药物分子型增多(de)pH,有利于药物(de)经皮吸收.当基质(de)pH<酸性药物(de)pKa,或基质(de)pH>碱性药物(de)pKa时,则药物(de)分子形式明显增加,因而药物易于穿透和吸收.（三）经皮促进剂(de)影响经皮促进剂是指那些能加速药物渗透穿过皮肤(de)物质.理想(de)经皮促进剂理化性质应稳定、无药理活性,对皮肤应无刺激和过敏性.1.二甲基亚砜及其同系物二甲基亚砜（DMSO）能促进甾体激素、灰黄霉素、水杨酸和一些镇痛药(de)透皮吸收.高浓度(de)二甲基亚砜能产生较强(de)透皮促进作用,但可引起较严重(de)皮肤刺激性.2.氮酮类化合物月桂氮（艹卓）酮（Azone）(de)透皮促进作用很强,与其他经皮促进剂合用效果更佳,如与丙二醇、油酸等都可以配伍使用.3.醇类化合物醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等.丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇单独应用时,促渗效果不佳.往往与其他经皮促进剂合用,在起到增加药物及经皮促进剂溶解度(de)同时发挥协同作用.4.表面活性剂表面活性剂（用量1%～2%）可增溶药物,增加皮肤(de)润湿性,可改变皮肤(de)屏障性质,故也可增加皮肤(de)渗透性,通常阳离子型表面活性剂(de)作用大于阴离子表面活性剂.5.其他经皮促进剂萜类化合物、尿素、挥发油和氨基酸等.（四）皮肤因素(de)影响皮肤(de)渗透性是影响药物透皮吸收(de)重要因素.存在着个体差异、年龄、性别、用药部位和皮肤(de)状态等方面(de)不同.特别是对于有损伤(de)皮肤,由于其角质层被破坏,皮肤对药物(de)渗透性大大加强,会引起过敏与中毒等副作用.四、促进药物经皮吸收(de)新方法促进药物经皮吸收(de)方法有药剂学方法、化学方法与物理学方法,研究得最多(de)药剂学方法是使用经皮吸收促进剂.对药物进行化学结构改造,合成具有较大透皮速率(de)前体药物是可行(de)化学方法.近来离子导入、超声波和电致孔等物理学方法亦用来促进水溶性大分子药物(de)经皮吸收.（一）前体药物由于亲脂性高(de)药物易于透过皮肤角质层,因而应用前体药物(de)方法改善药物(de)极性,提高其渗透率.目前研究主要集中在药物(de)溶解性与渗透量(de)关系方面.通过对药物(de)结构进行化学修饰制备前药,往往可以改变其某些理化性质.（二）离子导入离子导入是在电场作用下,离子型药物通过皮肤(de)过程.影响药物经皮离子导入转运(de)因素是多样(de),主要有电流、应用时间、药物性质、剂型因素、生理因素和渗透促进剂等(de)影响.一般来说,电流强度越大,药物透过量越多（皮肤(de)最大可耐受(de)电流密度不超过 mA/cm2）；电流应用时间越长,离子导入效果越好；药物分子质量越小、浓度越高、表面电荷越多,离子导入量越大.第三节TDDS(de)常用材料经皮给药制剂中除了主药、透皮吸收促进剂和溶剂外,还需要控制药物释放速率(de)压敏胶、背衬材料和保护膜材料.经皮给药制剂(de)药物选定后,高分子材料(de)选择是经皮给药制剂设计(de)主要工作.经皮给药制剂需要不同性能(de)高分子材料来满足不同性能(de)药物与各种设计要求.一、控释膜材料经皮给药制剂(de)控释膜分为均质膜与微孔膜.用作均质膜(de)高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物.本品无毒、无刺激性、柔软性好,与人体组织有良好(de)相溶性,性质稳定,但耐油性较差.控释膜中(de)微孔膜常通过聚丙烯拉伸而得,也有用醋酸纤维膜(de).另外,可用核孔膜,它是生物薄膜经高能荷电粒子照射,得到(de)形状规则、大小分布均匀(de)微孔膜,微孔大小精确可调,但成本较高,也可用α粒子照射塑料膜后经特殊化学蚀刻而成.二、骨架材料骨架型经皮给药制剂都是用高分子材料作骨架负载药物,这些高分子材料应具有以下特性：（1）形成骨架(de)高分子材料不应与药物作用.（2）骨架对药物(de)扩散阻力不能太大,以使药物有适当(de)释放速率.（3）骨架稳定,能稳定地吸收药物.（4）对皮肤无刺激性,最好能黏附于皮肤上.（5）高温高湿条件下,保持结构与形态(de)完整.（一）聚合物骨架材料大量(de)天然与合成(de)高分子材料都可作聚合物骨架材料,如亲水性聚乙烯醇（详见第七章）和疏水性聚硅氧烷.（二）微孔材料几乎所有(de)合成高分子材料均可作微孔骨架材料,应用较多(de)是醋酸纤维素.三、压敏胶压敏胶在经皮给药制剂中(de)作用是使制剂与皮肤紧密贴合,有时又作为药物(de)贮库或载体材料,可调节药物释放速度.它们应该具有以下特性：（1）良好(de)生物相容性.（2）对皮肤无刺激性,不引起过敏反应.（3）具有足够强(de)黏附力和内聚强度.（4）化学性质稳定,对温度与湿度稳定.（5）有能粘接不同类型皮肤(de)适应性.（6）能容纳一定量(de)药物和吸收促进剂而不影响其化学稳定性与黏附力.（7）在具限速膜(de)经皮给药制剂中,应不影响药物(de)释放速率.（8）在胶黏剂骨架型经皮给药制剂中,应能控制药物(de)释放速度.压敏胶有四个黏合性能,即初始力T、黏合力A、内聚力C和黏基力K,它们之间必须满足：T<A<C<K.T是指涂有压敏胶(de)制品和被粘物以很轻(de)压力接触后立即快速分离所表现出来(de)抗分离能力；A是指用适当(de)压力和时间进行黏贴后,压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来(de)抵抗界面分离(de)能力；C是指黏胶剂层本身(de)内聚力；K是指黏胶剂与背衬材料之间(de)黏合力.经皮给药制剂常用(de)压敏胶有聚异丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷三类.这三类压敏胶与药物配合性能亦不一样,如聚丙烯酸酯类压敏胶能容纳其重量50%(de)硝酸甘油,聚异丁烯类压敏胶能负载可产生治疗作用剂量(de)硝酸甘油,而聚硅氧烷类压敏胶能负载硝酸甘油(de)量小.四、其他材料（一）背衬材料系用于支持药库或压敏胶等(de)薄膜,应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好(de)阻隔性能,同时应柔软舒适,并有一定强度.常用由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等材料复合而成(de)多层复合铝箔,厚度约20～50μm.背衬膜最好有一定(de)透气性,可在背衬膜上打微孔.（二）保护膜材料系指用于TDDS黏胶层(de)保护,常用(de)有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等塑料薄膜.有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过(de)光滑厚纸.（三）药库材料可以使用(de)贮库(de)材料很多,可以用单一材料,也可用多种材料配制(de)软膏、凝胶或溶液,如卡波姆、HPMC、PVA等,各种压敏胶和骨架材料也同时可以是药库材料.第四节TDDS(de)制备方法、实例和质量评价一、TDDS(de)制备方法经皮给药制剂根据其类型与组成有不同(de)制备方法,主要有三种：涂膜复合工艺、充填热合工艺、骨架黏合工艺.（一）涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料如压敏胶溶液中,涂布于背衬膜上,加热烘干使溶解高分子材料(de)有机溶剂蒸发,可以进行第二层或多层膜(de)涂布,最后覆盖上保护膜,亦可以制成含药物(de)高分子材料膜,再与各层膜叠合或黏合.（二）充填热合工艺是在定型机械中,于背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料,热合封闭,覆盖上涂有黏胶层(de)保护膜.（三）骨架黏合工艺是在骨架材料溶液中加入药物,浇铸冷却成型,切割成小圆片,黏贴于背衬上,加保护膜而成.二、TDDS实例（一）硝酸甘油经皮给药制剂硝酸甘油是一种有效(de)心绞痛治疗与预防剂,口服给药首过效应达60%；常用片剂舌下黏膜给药,但由于半衰期小,作用时间短,需频繁给药；当血药浓度高时,会出现头痛、头胀等副作用.所以研究和开发硝酸甘油经皮给药制剂是符合临床医疗需要(de).硝酸甘油经皮给药制剂是应用最多(de)经皮给药制剂,不同(de)厂家有不同结构(de)产品上市,下表列举了三种产品(de)性能和结构.表三种硝酸甘油经皮给药制剂(de)特性（二）双氯芬酸钠经皮给药制剂双氯芬酸钠（DCF）是一种新型(de)非甾体强效消炎镇痛药,临床上用于消炎、镇痛、解热和抗风湿等.双氯芬酸钠口服吸收迅速,血浆半衰期短（）,达峰时间快,但口服易引起胃肠紊乱、头晕、头痛及皮疹等不良反应.以聚丙烯酸酯压敏胶为主要基质,制得了双氯芬酸钠经皮给药制剂（DCF-TDDS）.该制剂能避免首过效应,降低不良反应,且有长效作用.三、质量评价中国药典2010年版制剂通则项下规定透皮贴剂应作含量均匀度、释放度等项目(de)检查,并应符合要求,保证质量.（一）含量均匀度照含量均匀度检查法（附录Ⅹ E）测定,限度为±25%.（二）释放度透皮贴剂(de)释放度是指药物从该制剂在规定(de)溶剂中释放(de)速度和程度.照释放度测定法（2010年版中国药典二部附录Ⅹ D第三法）测定.（三）微生物限度除另有规定外,照微生物限度检查法（2010年版中国药典二部附录Ⅺ J）检查,细菌数每10cm2不得超过100个,霉菌和酵母菌数每10cm2不得超过100个,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每10cm2不得检出.。
经皮给药系统习题及答案
经皮给药系统练习题： 一、 名词解释1 •离子导入技术2 •压敏胶二、 选择题 （一）单项选择题1. 下列因素中，不影响药物经皮吸收的是 A.皮肤因素 B. 经皮吸收促进剂的浓度 D.基质的pHE. 药物相对分子质量2. 药物透皮吸收是指A. 药物通过表皮到达深层组织B. 药物主要作用于毛囊和皮脂腺C. 药物在皮肤用药部位发挥作用D. 药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程E. 药物通过破损的皮肤，进入体内的过程 3. 下列有关药物经皮吸收的叙述中，错误的为 A. 皮肤破损时，药物的吸收增加B. 当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库C. 水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物D. 非解离型药物的穿透能力大于离子型药物E. 同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的 4. 透皮吸收制剂中加入“ Azo ne ”的目的是 A.增加贴剂的柔韧性B. 使皮肤保持润湿C. 促进药物经皮吸收D.增加药物的稳定性E. 使药物分散均匀5. 下列关于透皮给药系统的叙述中，正确的是 A. 药物分子量大，有利于透皮吸收 B. 药物熔点高，有利于透皮吸收C. 透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应D. 剂量大的药物适合透皮给药E. 透皮吸收制剂需要频繁给药6. 以下各项中，不是透皮给药系统组成的是 A.崩解剂 B.背衬层 C. 粘胶剂层（压敏胶）D.防粘层E. 渗透促进剂7 .药剂中TDS 或TDDS 勺含义为 A.药物靶向系统 B. 透皮给药系统C. 多单元给药系统D.主动靶向给药系统E.智能给药系统&适于制备成经皮吸收制剂的药物是A.在水中及油中的溶解度接近的药物B.C.熔点高的药物D.C. 背衬层的厚度离子型药物每日剂量大于10mg 勺药物二甲基亚砜（DMSO ） E.月桂氮旦酮E.相对分子质量大于600的药物9.下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是A.乙醇B. 山梨酸C.表面活性剂D.10.下列各项叙述中，错误的是A. 药物经皮肤给药既能起局部作用又能全身作用B. 药物制成不同剂型可改变药物的作用性质C. 药典是一个国家记载药品规格、标准的法典D. 微囊又称分子囊E. 用吸附法或透过法可测得粉体的比表面积径（二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答 案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。
经皮给药系统.解析
五、药物在皮肤内的扩散动力学
Fick定律
第四节 影响经皮吸收的因素
一、药物性质
１. 药物分子大小 Stokes-Einstein定律 KBT D = ───── 6πηr
２. 熔点 ３. 溶解度与分配系数 4. 分子形式
二、生理因素
种族与个体差异 皮肤渗透性的部位差异（阴囊＞耳后＞腋
脂肪酸及 其酯
渗入角质层脂质，影响其有 油酸，肉豆蔻 序排列；降低角质层脂质双 水杨酸，雌二醇， 酸异丙酯，丙 分子层的相转变温度；引进 芬太尼，硝酸甘油， 角质层脂质固-液相分离和晶 二醇二壬酸酯， 肝素，吲哚美辛 癸二酸二乙酯 型转变；增加药物在角质层 的分配 月桂醇硫酸钠， 氟灭酸，水杨酸 泊洛沙姆 使角质层脂质排列无序化； 乳化皮肤表面脂质，改善药 物在角质层分配 作为溶剂增加药物在角质层 的溶解度；脱去角质层脂质； 渗入角质层脂质，影响其排 列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白 质的氢键结合部位，减少药 物-组织间结合；增加并用的 其他渗透促进剂在角质层的 分配
胺类
尿素，十二烷 基-N，N-二甲 氨基乙酯
5-氟尿嘧啶
促进角质层水化，在角质层 形成亲水性孔道；破坏角质 层脂质结构
酰胺类
二甲基甲酰胺， 咖啡因，正辛醇， 二甲基乙酰胺 氢化可的松
低浓度时分配进入角蛋白区， 高浓度时影响角质层脂质的 流动性 将药物形成包合物，提高溶 解度，并可把药物分子传递 到皮肤表面
铝箔及 纸复合 膜
硝酸甘 油 硝酸异 Frandol 山梨醇 Co. 可乐定 Catapres TTS 芬太尼 Duragesi c
胶粘剂分 聚氯乙 塑化聚氟乙烯 散 烯 胶粘剂分 聚酯 散 膜控 聚酯 含药压敏胶
丙烯酸酯 硅纸 压敏胶 微孔聚丙 烯膜 聚乙烯醋 酸乙烯共 聚物 聚异丁烯 硅纸 压敏胶 硅酮压敏 胶
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ISSN 100020054CN 1122223 N 清华大学学报(自然科学版)J T singhua U niv (Sci &Tech ),2002年第42卷第10期2002,V o l .42,N o .1010 36131721319,1334复合基质型经皮给药控释系统体外释放的传质规律蒋国强1, 陈 军2, 王 勇1, 马建国2, 朱德权2, 丁富新1(1.清华大学化学工程系,北京100084;2.北京中惠药业有限公司,北京100084)收稿日期:2001209205基金项目:清华大学基础研究基金项目(Jc 200134)作者简介:蒋国强(19772),男(汉),河南,博士研究生。
E 2m ail :jgq 01@m ails .tsinghua .edu .cn通讯联系人:丁富新,教授,E 2m ail :dingfx @m ail.tsinghua .edu .cn 摘 要:为研究和改进基质中药物的体外释放特性,以雌二醇为模型药物,制备了具有储库层的复合基质型经皮给药控释系统,进行了体外释放实验,测定了释放曲线,建立了复合基质型药物控释系统在体外分层释放的数学模型。
模型计算结果与实验结果基本吻合,表明模型较好地反映了复合基质型经皮给药制剂的体外释放特征。
药物的初始释放速率和传统经皮给药控释系统相近,释药量与储库层药物含量无关;但平均释放速率大于后者。
复合系统的控释作用优于传统的单层系统。
关键词:经皮给药;复合贴片;基质;体外释放,雌二醇中图分类号:R 969文献标识码:A文章编号:100020054(2002)1021317203In vitro drug relea se of com positema tr ix tran sderma l del ivery systemJ I A NG Guoq ia ng 1,CHEN J un 2,W ANG Yong 1,MA J ia nguo 2,ZHU D e qua n 2,D I N G Fuxin1(1.D epart men t of Che m ical Engi neer i ng ,Tsi nghua Un iversity ,Be ij i ng 100084,Chi na ;2.COWAY Phar maceutical Co .L td .,Be ij i ng 100084,Chi na )Abstract :Compo site m atrix transder m al delivery patches containing estradi o l w ere p repared w ith double m atrix layers .T he delivery rate w as m easured fo r a w ide range of drug concentrati ons .Am athem atic model w as p ropo sed based on the experi m ental results and theo retical analysis of in v itro drug release .T he drug release w as divided into the release th rough superstratum and th rough the underlayer .T he modeling results w ere in good agreem ent w ithexperi m ents .T he release rate of compo site patches w as si m ilar to that of traditi onal patches at the beginning but w as larger on average .Comparison of the compo site m atrix transderm al system w ith the traditi onal single m atrix system show s that the compo site system has mo re advantages in ter m s of suitable drug delivery rate over the desired ti m e peri od .Key words :transder m al;compo site patches;m atrix;in v itro drugrelease;estrado il基质型经皮给药控释系统是一种新发展起来的控缓释系统,药物分散在基质并通过基质扩散给药[1]。
要获得稳定的给药速率,必须维持药库表面的药物浓度恒定[2]。
但随着药物的释放,药库表面药物的浓度不断减小,从而给药速率降低。
为了达到恒定的给药速率,基质型经皮给药系统的药物含量往往远大于实际给药量,以保证药库浓度恒定。
例如法国利博福尼公司的O ESCL I M ○R 50雌二醇经皮给药系统,实际给药量不足制剂中药物总含量的5%[3]。
本文在单层制剂的基础上发展了双层复合制剂,用内层药物的释放作为补充,有效地解决了由于表面浓度降低带来的释药速率的下降,在释放度较大时仍能维持较平稳的给药速率。
目前关于复合制剂和层内药物释放的传质特性的研究较少。
为此,本文以雌二醇为模型药物,制备了双层复合基质型制剂,研究了药物的体外释放特征。
提出并建立了药物体外释放过程的传质模型,进行了单层制剂的体外释放对比实验和不同药物含量复合制剂体外释放实验。
1 实 验1.1 复合制剂的制备将雌二醇(E 2,上海华联制药有限公司,含量大于99.5%)及辅药溶于溶剂,在一定的条件下与经过交联改性的压敏胶基质搅拌混合,制成药物胶体。
调节溶剂中E 2的含量,得到不同药物浓度的药物胶体。
在离型膜上依次涂布两层不同药物浓度药物胶体,一定条件下烘干后,覆以保护膜。
各批号样品对应内层(称为储库层)和外层(称为释放层)中药物的质量分数w i (E 2),w o (E 2)及单位面积制剂中药物的质量m ap 表示在表1中。
表1 各批号样品w i (E 2),w o (E 2)及m ap样 品w i (E 2)×100w o (E 2)×100m apm g c m -2THD T 12.01.50.307THD T 23.01.50.392THD T 34.01.50.485THD T 45.01.50.5981.2 体外溶出的测定溶出度测定采用药典规定的桨网法[4](n =6):RCZ 28A 智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂),选择搅拌速度50r m in ,温度为32.0℃。
以1000mL 纯水为溶剂,在不同时间间隔取样10mL ,并及时补充纯水;E 2含量测定采用R P 2H PL C 法:SH I M AD Z U L C 210A T 高效液相色谱仪,紫外检测器,C 18色谱柱,甲醇2水(Υ(甲醇) Υ(水)=75 25)流动相,流速1mL m in ,检测波长280nm (0～6m in )[5]。
2 药物释放机理与数学模型基质中药物的释放过程本质上是药物在基质内的分子扩散过程[6]。
针对药物在基质中扩散系数小,药物浓度一般较低并且扩散通量非常小的特点,本文提出药物分层扩散释放的传质模型:将药物的释放分为两个部分,一是释放层药物直接向外扩散,扩散系数D o ,其累计释药量为M t ,o ,另一是储库层中的药物通过释放层扩散,扩散系数D i ,其累计释药量为M t ,i 。
图1是释药过程的物理模型图。
1—释放层;2—储库层;3—背衬膜图1 双层制剂体外释放的物理模型为建立药物释放数学模型,提出以下假设:1)储库层药物的释放对释放层药物的传质规律没有影响。
2)释放层传质阻力不随药物浓度变化,可将其看成扩散系数为D o 的膜。
3)层内药物是均一分布的。
当释药量较小时,Mt ,o和时间t 的关系可用H iguch i 公式[7]描述为Mt ,o=(2A D o C s t )1 2,(1)式中:A (m g c m 3)是单位体积基质中药物质量,C s(m g c m 3)是药物在基质中的溶解度。
释药量较大时,式(1)误差大,M t ,o 用Mt ,o=a +k t n (2)计算,其中a ,k ,n 由实验得到。
储库层药物的释放可以看成通过膜的扩散过程。
M t ,i 可由下式给出[8]:M t ,i =D o w i (E 2)L s t -w i (E 2)L s6-2w i (E 2)LsΠ26∞n =1(-1)nn2exp -n 2Π2L 2sD o t .(3)释放过程稳定时,式(3)可简化为M t ,i =D o w i (E 2)L s t -L 2s6D o,(4)式中:D o 是E 2在释放层的扩散系数,L s 是释放层的厚度。
总释药量是两部分的和:M t =M t ,i +M t ,o .(5) 由式(5)得到释放速率d M td t=A D o C s2t1 2,t <L 2s6D o;D o w i (E 2)L s+A D o C s2t1 2,t ≥L 2s6D o.(6)3 结果与讨论图2 复合制剂与单层制剂释药量的对比3.1 药物的初始释放特征式(4),(5)说明储库层药物的释放有一个迟滞时间t 0=L 2s(6D o ),在初始时刻,储库层没有释放,双层制剂的释药量只由释放层决定。
图2是复合制剂T H D T 2与本室开发的单层制剂(样品号T H T 201,w (E 2)=1.5◊,厚度同制剂T H D T 2的释放层)前6h 释药量的比较。
它们是相近的,并且M t 与t 的关系均满足H ig uch i 公式。
表2给出了M t 与t 1 2的线性拟和结果。
表2中k 是拟合直线的斜率,r 是相关系数,SD 是标准差。
结果说明前6h 内,储库层药物基本没有释放,与式(4),(5)给出的结论相同。
8131清华大学学报(自然科学版)2002,42(10)表2 M t 与t 1 2的线性拟合结果制剂k r SD 单层0.020560.9920.00318复合0.020490.9930.00313 式(6)说明药物的释放速率在t 0前仅由释放层决定,t 0后有突然增大的现象,并且随着时间的增长,释放速率趋向于恒定。
图3是复合制剂与单层制剂TH T 201释药速率图。
前6h 内,释药速率相近,但双层制剂的释药速率在6h 前后有一个由下降到上升过程,这是由于储库层药物透过释放层造成的。