蛋白质修饰与自身免疫
蛋白质泛素化研究进展—探索蛋白修饰的秘密
蛋白质泛素化研究进展——探索蛋白修饰的秘密泛素是一种含76个氨基酸的多肽，存在于除细菌外的许多不同组织和器官中，具有标记待降解蛋白质的功能。
被泛素标记的蛋白质在蛋白酶体中被降解。
由泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义，它不仅能够清除错误的蛋白质，还对细胞周期调控、DNA修复、细胞生长、免疫功能等都有重要的调控作用。
2004年，以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose就因发现泛素调节的蛋白质降解而被授予2004年诺贝尔化学奖。
正是因为泛素调节的蛋白质降解在生物体中如此重要，因而对它的开创性研究也就具有了特殊意义。
目前，在世界各地的很多实验室中，科学家不断发现和研究与这一降解过程相关的细胞新功能。
现在，研究人员已发现泛素具有多种非蛋白水解功能，包括参与囊泡转运通路、调控组蛋白修饰以及参与病毒的出芽过程等。
鉴于蛋白质降解异常与许多疾病，例如癌症、神经退行性病变以及免疫功能紊乱的发生密切相关，而基因的功能是通过蛋白质的表达实现的，因此，泛素在蛋白质降解中的作用机制如能被阐明将对解释多种疾病的发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义。
《生命奥秘》本月专题将介绍泛素系统的来源、研究进展，并重点介绍以“泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌疗法，希望能给相关领域的研究人员带来崭新的思路。
一、泛素样蛋白的来源及功能1. 泛素样蛋白及其相关蛋白结构域2. 泛素样蛋白连接后的结果3. 泛素样蛋白修饰途径的起源4. 前景展望二、泛素化途径与人体免疫系统调节1. 泛素修饰途径与NF-κB信号通路的关系2. 泛素蛋白在天然免疫中的作用3. 泛素化修饰途径在获得性免疫机制中的作用4. 泛素修饰系统在自身免疫机制中的作用5. 研究展望三、针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案1. 泛素连接系统是致癌信号通路的重要治疗靶标2. 针对泛素连接酶的治疗方法3. E3连接酶与肿瘤血管形成之间的关系4. 针对抗凋亡蛋白5. 去泛素化酶在肿瘤进展中的作用6. 针对肿瘤细胞的蛋白酶体7. 非降解途径的泛素化修饰作用与肿瘤发生之间的关系8. 干扰泛素蛋白识别过程9. SUMO修饰过程与癌症的关系10. 未来还将面临的挑战四、扩展阅读一种新型抗癌药物——NEDD8活化酶抑制剂五、其它1. 内体ESCRT装置能分选泛素化修饰的膜蛋白2. 内质网的泛素化机制3. DNA修复过程中的泛素以及SUMO修饰机制下一期预告：生物信息学在癌症研究中的应用癌症是一种由遗传和表观遗传改变而引起的疾病。
植物自身免疫机制的研究
植物自身免疫机制的研究植物是最早出现的生命体，而且慢慢地演化成为了最为庞大和多样的生命体群体之一。
植物在自然界中扮演着至关重要的角色，它们不仅为动物提供食物和生存的空间，还能够吸收二氧化碳，释放氧气，对空气质量的改善起到了重要作用。
与此同时，植物还需要在自然环境中承受无数种病原体和生物的攻击。
因此，研究植物的自身免疫机制对于保证植物的生存、向病害的抵抗，以及提高农业生产力有着重要意义。
一、植物的自身免疫机制植物通过许多先进的机制，保障了自身的免疫力。
比如，植物通过化学信号、细胞成分和转录后修饰等多种方式来响应病原体的入侵。
当植物检测到病原体的存在，它会释放出特定的信号分子，这些信号分子也会引导周围的组织响应病原体的攻击。
同时，植物细胞会释放抗菌肽、无水酶等捕捉和杀灭入侵者的抗菌物质。
植物也会调节激素的水平，激活或抑制免疫应答，增强对抗病原体的能力。
二、植物的免疫应答途径植物的免疫应答途径可分为基于表型的免疫应答和基于基因的免疫应答。
基于表型的免疫应答是指植物在病原菌侵袭时产生的表现为可见症状的响应。
比如，植物叶片变黄、摆动或脱叶都是免疫应答的表现。
基于基因的免疫应答则是指植物通过基因调控、信号转导和蛋白质修饰等内在机制来对病原体攻击作出反应。
基因调控是植物的免疫系统中最为重要的反应类型，包括激活或抑制基因转录和后转录修饰等过程。
三、植物的免疫系统和抗生素的根源植物的免疫系统中会涉及到各种各样的抗生素，这些抗生素不仅可在植物体内起到杀菌作用，也可通过其他途径对其他生物体产生影响。
比如，叶酸就是一种著名的抗生素，其最早是从黄瓜中发现的，后来被发现可以用于治疗人类的细菌感染。
植物的抗生素研制可以为人类提供重要启示，这些已经发现的抗生素成分，可能只是众多未知物质中的一小部分，研究植物生物学就是在寻找抗生素新的根源。
四、现代分子生物学在植物自身免疫机制研究中的应用通过对植物免疫系统的研究和分析，现代分子生物学不断提高对植物免疫机制的理解和认识。
蛋白质的糖基化修饰与功能调控
蛋白质的糖基化修饰与功能调控蛋白质是生物体内的重要组成部分，它们参与了几乎所有的细胞生理过程。
除了其氨基酸序列的特殊性质之外，蛋白质还通过多种特殊的修饰方式来调控其功能。
其中，糖基化修饰是一种广泛存在于蛋白质上的修饰方式，它参与了许多细胞过程的调节，对生物体的发育、免疫和疾病的发生发展起着重要作用。
一、糖基化修饰的基本概念糖基化修饰是指在蛋白质的氨基酸残基上结合糖分子的修饰方式。
它通常发生在蛋白质的氨基末端或侧链上。
糖基化修饰可以分为N-糖基化和O-糖基化两种类型。
N-糖基化是指糖基与氨基末端结合，最典型的例子是蛋白质去甲基化。
O-糖基化则是指糖基与蛋白质侧链氨基酸残基结合，包括好几种类型，如糖基化的丝氨酸、苏氨酸等。
二、糖基化修饰的功能调控糖基化修饰通过改变蛋白质的性质和结构，从而影响其功能和相互作用。
具体来说，糖基化修饰在细胞信号传导、分泌、免疫、发育等方面发挥了极为重要的作用。
1.细胞信号传导糖基化修饰对细胞信号传导起到了关键作用。
在胞外信号分子与细胞表面受体结合后，糖基化修饰会改变蛋白质的空间构象和活性，进而影响下游信号传导的进行。
2.蛋白质分泌糖基化修饰参与了蛋白质的分泌过程。
糖基化修饰可以辅助蛋白质的折叠、稳定和包装，从而促进其在细胞内的受体、途径和器官之间的传递。
3.免疫调节糖基化修饰对免疫系统起到了调节作用。
它在参与免疫细胞的识别和分化、抗原显示和免疫应答等方面发挥了重要作用。
4.发育调控糖基化修饰对生物体的发育起到了重要作用。
在生物体的正常发育过程中，糖基化修饰在细胞分化、器官形成和胚胎发育等方面发挥了重要作用。
三、糖基化修饰与疾病的关联糖基化修饰的异常调控与多种疾病的发生发展密切相关。
例如，某些糖基化修饰异常会导致蛋白质聚集和堆积，引发神经退行性疾病的发生。
糖基化修饰的变化还与肿瘤、炎症和自身免疫性疾病等疾病的发生发展有关。
四、总结与展望糖基化修饰作为一种重要的蛋白质修饰方式，参与了多种细胞过程的调控，对生物体的发育、免疫和疾病的发生发展起着重要作用。
蛋白翻译后修饰及其与疾病之间的关系
蛋白翻译后修饰及其与疾病之间的关系蛋白翻译是生物学中的一个重要过程，它使得基因信息被转化成为蛋白质。
而在蛋白翻译之后，还需要进行一系列的修饰，这些修饰过程对于蛋白质的结构和功能起着至关重要的作用。
本文将着重探讨蛋白翻译后的修饰过程及其对于疾病的影响。
一、什么是蛋白翻译后修饰蛋白翻译后修饰，是指在蛋白翻译完成之后，通过化学反应对蛋白质进行一系列的功能改变。
这些修饰作用通常从分子层面上改变蛋白质的活性、定位和耐受性。
其中最常见的修饰方式包括：磷酸化、甲基化、酰化、脱乙酰化、泛素化等。
不同的修饰方式可以使得蛋白质在不同的生物学环境下拥有不同的功能，因此对于蛋白质的功能和结构来说，这些修饰是非常重要的。
二、重要的蛋白翻译后修饰1. 磷酸化修饰磷酸化修饰是最常见的一种蛋白质修饰方式，它是指通过酶催化方式在蛋白质上引入一个磷酸基团。
这种修饰方式对于蛋白质的功能调控起着重要的作用，因为磷酸基团的引入往往会改变蛋白质在细胞中的位置、互作以及其自我调控的能力。
例如，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化模式会影响脂肪的代谢和糖原的合成，进而影响能量代谢。
2. 甲基化修饰甲基化修饰是指在蛋白质上引入一个甲基基团，这种修饰方式也是非常重要的一种。
因为它能够改变蛋白质的空间结构和功能，从而影响蛋白质的作用。
例如，在某些情况下，甲基化修饰可以增强某种蛋白质与DNA的亲和性，从而使得该蛋白对于转录和转录后的调控起着关键作用。
3. 泛素化修饰泛素化修饰是指在蛋白质上引入一个小分子的泛素，这种修饰方式能够使得蛋白质拥有不同的命运，例如被分解、自我调控等。
因此，泛素化修饰对于蛋白质的调控及其在疾病中的作用具有重要的意义。
例如，在神经退行性疾病中，蛋白质的异常泛素化过程常常会导致脑细胞的死亡。
三、蛋白翻译后的修饰和疾病蛋白翻译后修饰与疾病之间的关系是非常密切的。
在某些情况下，蛋白质的异常修饰会导致蛋白质的碎片产生，而这些碎片可能会被人体免疫系统误认为是有害物质，从而引发免疫反应和自身免疫疾病。
蛋白质翻译后修饰及其功能
蛋白质翻译后修饰及其功能
蛋白质的修饰指的是对蛋白质分子的化学结构进行改变，从而影响蛋白质的功能和活性。
蛋白质修饰通常可以分为两大类：翻译后修饰和转录后修饰。
1.翻译后修饰：指的是在蛋白质合成完成后，通过一系列酶催化反应对蛋白质分子的氨基酸残基进行的化学修饰。
常见的翻译后修饰包括：-磷酸化：将磷酸基团（PO4）添加到蛋白质分子上，通过调节蛋白质的构象和活性，参与细胞信号转导、基因表达等过程。
-甲基化：在蛋白质的赖氨酸残基上添加甲基基团（CH3），参与DNA 修复、转录调控等生物学过程。
-乙酰化：在蛋白质的赖氨酸残基上添加乙酰基团（CH3CO），参与细胞代谢、染色体结构的调控等过程。
-泛素化：在蛋白质分子上附加小型蛋白物质泛素，参与蛋白质的降解、DNA修复等过程。
2.转录后修饰：指的是在蛋白质合成后，由酶催化将其他化学分子如糖类、脂类等与蛋白质分子非共价地连接起来，从而改变蛋白质的结构和性质。
常见的转录后修饰包括：
-糖基化：将糖类分子附加到蛋白质分子上，形成糖蛋白；参与细胞信号传导、免疫应答等过程。
-脂基化：将脂类分子如脂肪酸、胆固醇等附加到蛋白质分子上，形成脂蛋白；参与细胞信号传导、细胞膜的结构和功能调节等过程。
-辅酶修饰：将辅酶分子如辅酶A、辅酶FAD等与蛋白质分子结合，
参与能量代谢、酶催化等生物过程。
这些修饰能够调节蛋白质的稳定性、活性和功能，在细胞过程中起着
重要的调控作用。
不同的修饰方式和位置会导致蛋白质的不同功能和亚型，从而在生物体内发挥不同的生理作用。
蛋白质表达的异常还可能与免疫疾病和自身免疫疾病的发生有关例如类风湿性关节炎和糖病等
蛋白质表达的异常还可能与免疫疾病和自身免疫疾病的发生有关例如类风湿性关节炎和糖病等蛋白质表达的异常还可能与免疫疾病和自身免疫疾病的发生有关蛋白质是生物体内最为重要的分子之一，参与了很多生物过程，包括细胞信号传导、酶催化、结构支持等。
蛋白质的表达异常与许多疾病的发生密切相关，特别是免疫疾病和自身免疫疾病。
本文将探讨蛋白质表达异常与类风湿性关节炎和糖尿病等免疫疾病的关系。
一、蛋白质表达异常与类风湿性关节炎类风湿性关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是慢性关节炎和关节周围组织炎症。
免疫系统异常激活和炎症反应在类风湿性关节炎的发展中起着重要作用。
蛋白质表达异常与类风湿性关节炎的发生和病情进展密切相关。
研究表明，类风湿性关节炎患者的血浆和关节滑膜中存在许多蛋白质的异常表达。
例如，抗体和炎症介质的产生增加，调控细胞因子的平衡失调等。
这些异常表达的蛋白质直接参与了类风湿性关节炎的发病机制，影响了免疫系统的平衡和关节的炎症反应。
此外，研究还表明，一些蛋白质的表达变化与类风湿性关节炎的病情严重程度相关。
例如，炎症介质IL-6、IL-17等的高水平表达与类风湿性关节炎的炎症反应和关节损害程度密切相关。
因此，通过检测相关蛋白质的表达可以评估类风湿性关节炎的严重程度和预后。
二、蛋白质表达异常与糖尿病糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是血糖水平升高和胰岛功能异常。
研究表明，蛋白质异常表达与糖尿病的发生和进展密切相关，涉及胰岛素的分泌、胰岛素受体的信号传导、糖代谢等多个方面。
在1型糖尿病中，胰岛β细胞受到自身免疫攻击导致胰岛素分泌减少或中断。
研究发现，一些抗原蛋白的异常表达与1型糖尿病的发生有关。
例如，自身抗体对胰岛β细胞表面的蛋白质GAD65的异常产生，导致胰岛β细胞受损。
而在2型糖尿病中，胰岛素抵抗是主要机制。
研究发现，一些蛋白质的异常表达与糖尿病的胰岛素抵抗有关。
例如，肥胖患者往往存在炎症介质和脂肪组织分泌物的异常表达，这些蛋白质直接影响胰岛素受体的信号传导通路，从而导致胰岛素抵抗的发生。
二、泛素化途径与人体免疫系统调节生命奥秘
⼆、泛素化途径与⼈体免疫系统调节⽣命奥秘蛋⽩质泛素化修饰过程在⼈体免疫系统调节过程中也起到了关键性的作⽤。
与磷酸化修饰过程⼀样，泛素化修饰过程也是⼀种可逆的共价修饰过程，它能够调节被修饰蛋⽩的稳定性、功能活性状态以及细胞内定位等情况。
因此，泛素化修饰作⽤也在⼈体免疫系统的发育以及免疫反应的各个阶段，⽐如免疫反应的起始、发展和结束等过程中发挥了重要作⽤。
最近的研究结果显⽰，有好⼏种泛素连接酶都参与了防⽌免疫系统攻击⾃体组织的过程。
这些泛素连接酶的功能失调都与⾃⾝免疫性疾病有关。
⼀个安全、有效的机体免疫系统应该是能够在有效的清除或限制各种⼊侵机体的病原微⽣物的同时⼜不会对⾃⾝组织发动攻击。
要达到这⼀⽬标就必须对免疫系统进⾏⾮常精细的调控。
作为⽣物体内⾮常重要的⼀种调控⼿段——泛素化修饰途径，毫⽆疑问地也在免疫系统调控过程中起到了重要作⽤。
早期对这⼀课题的研究主要都集中在NF-κB途径上。
最近⼏年的研究发现，泛素化修饰途径能够通过好⼏条信号通路激活NF-κB途径，它在NF-κB激活过程中起到了调控中枢的作⽤。
NF-κB途径在先天免疫和获得性免疫中都起到了关键性作⽤，因此我们也开始逐渐认识到泛素化修饰途径对于免疫系统的调控作⽤。
泛素蛋⽩是⼀个由76个氨基酸残基组成的⾮常保守的多肽，它能在E1、E2、E3酶等⼀系列酶促反应催化下与细胞内靶蛋⽩上的⼀个或多个赖氨酸残基发⽣共价连接。
泛素蛋⽩本⾝也含有7个赖氨酸残基，因此它们之间也可以通过这些位点互相连接，形成多泛素蛋⽩链（polyubiquitin chain）。
⽬前研究显⽰，如果多泛素蛋⽩链与被修饰蛋⽩上的第48位赖氨酸残基相连，会介导靶蛋⽩进⼊蛋⽩酶体⽽被降解；如果与被修饰蛋⽩上其它位点，⽐如第63位赖氨酸残基相连，则靶蛋⽩可以发挥信号通路功能⽽不会被降解。
此外，还有⼀些蛋⽩质，⽐如组蛋⽩H2A和H2B等经单泛素蛋⽩修饰后也可以发挥调控作⽤⽽不会被降解。
蛋白质修饰与生物活性
蛋白质修饰与生物活性蛋白质修饰是生物体内维持生命和正常生理功能所必需的一种生化反应。
蛋白质代表了生命体内最基本的结构和功能单位，而它的功能又与它的化学性质有着密切的关系。
蛋白质含有的氨基酸残基可以通过多种方式发生改变，从而产生各种蛋白质修饰。
这些修饰可以影响蛋白质的生物活性、细胞信号转导、细胞间通讯和免疫反应等多个方面。
以下将从几个角度来探讨蛋白质修饰与生物活性的关系。
1. 糖基化修饰与免疫反应糖基化修饰是一种非酶促反应，即糖元与蛋白质残基之间的共价键，它可以改变蛋白质的性质和结构。
糖基化修饰的蛋白质被称为糖化蛋白，它们与机体免疫反应有着密切的关系。
糖化蛋白可以通过多种方式刺激免疫系统，引发机体的免疫反应，从而导致多种疾病的发生和发展。
例如，糖化蛋白可以结合到T细胞受体上，从而刺激免疫系统产生自身免疫反应，导致自身免疫性疾病的发生。
此外，糖化蛋白还可以通过结合到抗体上，影响抗体的结构和功能，导致抗体的作用失调，使机体容易感染病原体。
因此，糖基化修饰是导致多种疾病发生的一个重要因素，包括糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病等。
2. 磷酸化修饰与细胞信号转导磷酸化修饰是一种常见的蛋白质修饰方式，它能够快速改变蛋白质的功能和参与信号转导。
磷酸化修饰的蛋白质在细胞内可以传导真核细胞信号，调控细胞的代谢进程，从而调节细胞和组织的生物活性。
例如，细胞内的MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）信号通路就是通过磷酸化修饰的方式来调节细胞增殖、分化、凋亡和变异等重要生物过程。
另外，磷酸化修饰的蛋白质还参与了细胞的核糖体生物合成、蛋白质合成和代谢调控等过程，对细胞的正常生命活动和机能具有重要的影响。
3. 乙酰化修饰与基因转录乙酰化修饰是一种将乙酰基（Ac）添加到蛋白质氨基酸残基上的化学反应。
乙酰化修饰可以通过改变蛋白质的电荷性质、空间构象和分子亲和性而影响蛋白质的生物活性和参与基因转录。
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收稿日期:2001-12-25;修回日期:2002-04-24作者简介:何成强(1969-),男,湖南宁乡人,讲师,博士,主要从事分子免疫学研究。
蛋白质修饰与自身免疫何成强1,2,丁乃峥1 (综述) 李景鹏1 (审阅)(1 东北农业大学生命科学学院,哈尔滨 150030;2 山东师范大学生命科学学院,济南 250014)提要:细胞内蛋白质翻译后需经多种修饰,以维持蛋白质正常的结构和生理活动。
蛋白质的修饰受到严格的调节,即使对异常修饰的蛋白质,细胞可通过各种蛋白酶加以降解,因此不会对人自身造成损伤。
有些蛋白经异常的翻译后修饰作用,可出现新的抗原表位而形成新的自身抗原,引致人体针对这些抗原的异常免疫应答,出现各种自身免疫病。
文章列举与蛋白修饰有关的常见自身免疫病,及每种抗原的修饰方式。
并以EAE 、SLE 和CIA 等典型的自身免疫病为例,阐述蛋白修饰与自身抗原形成的关系,还初步探讨蛋白修饰诱导自身免疫的可能机制。
关键词:自身免疫;蛋白修饰;抗原决定簇中图分类号:R392 1 文献标识码:A 文章编号:1001-2478(2003)01-0066-04区分自身成分与非自身成分是免疫识别的主要功能之一。
免疫系统不仅能有效地清除病原体,而且维持对自身成分的免疫耐受。
然而,在自身免疫疾病中,由于T 细胞和B 细胞等免疫细胞自我耐受状态的破坏和自身抗体的大量产生,造成全身性或局部的组织损伤和坏死。
因此,了解自我耐受状态被破坏和自身抗体产生的机制是近年来研究的焦点。
研究机体打破免疫耐受的一个重要环节是寻找自身抗原及自身抗原产生的原因。
很明显,自身蛋白及DNA 等生物大分子是自身抗原的重要来源。
哺乳动物体内,DNA 密码仅指导编码20种基本氨基酸的生物合成,经过修饰,蛋白质内至少含有140种氨基酸或氨基酸的衍生物。
常见的修饰方式有:糖基化,包括Asn 的侧链氨基处的N -糖基化、Ser 的侧链羟基的O -糖基化和GPI 锚连接的糖链;磷酸化,一般于Ser 、Thr 和Tyr 的侧链羟基处发生;甲基化,常发生于Arg 的胍基的亚氨基;乙酰化,常见于Ala 的氨基;氨基酸间的转换,如脱氨基后Asn 与Asp 之间的转换、异天冬氨酸与天冬氨酸的转换、Arg 脱氨后与Cit (胍氨酸)之间的转换。
所有这些翻译后修饰方式均可能影响淋巴细胞的免疫耐受并与诱导自身免疫有关。
1 自身免疫相关蛋白修饰的产生和影响因素翻译后修饰既可以在生理条件下自发发生(例如异天冬酰基化和半胱氨酰化),也可以通过酶促反应进行(如糖基化和磷酸化)。
动物体内的这些修饰作用处于严格的调节之中,当蛋白修饰作用发生紊乱,对免疫系统的影响很大。
多种细胞应激,如自身疾病、创伤和感染可以释放许多细胞产物,包括活性氧和一些酶,它们促进蛋白质内的氨基酸残基的修饰[1]。
例如,T 、B 淋巴细胞在抗原或有丝分裂原的作用下导致细胞的异天冬酰基化增加。
细胞凋亡与蛋白翻译后修饰关系非常密切[2,3]。
凋亡细胞释放的许多蛋白也都经过许多修饰,包括磷酸化、泛素化、胍氨酸化和转谷氨酰氨化等。
例如,半胱天门蛋白酶(caspases )在凋亡过程中被激活并裂解细胞中的许多激酶,最终导致细胞中多种蛋白磷酸化。
有人认为,凋亡细胞释放的蛋白是系统性红斑狼疮(SLE )中自身抗原的主要根源。
因为在其表面的分泌泡中可以发现与SLE 临床症状相关的经修饰的自身抗原如snRNP 。
来自于SLE 患者的血清与凋亡细胞来源的某些磷酸化蛋白产生免疫沉淀[4]。
因此,可以假设在凋亡细胞中许多蛋白经历了多种翻译后修饰,这些修饰有可能作用于抗原的识别和加工,最终诱发针对自身抗原的免疫应答。
2 翻译后修饰与自身免疫病研究免疫应答的一个重要方面是机体如何打破对自身蛋白的正常耐受而出现自身免疫的。
自身免疫过程可能受抗原翻译后修饰而调节,异常的修饰作用可能是导致自身免疫的重要原因之一。
表1列举了几种常见的自身免疫病及它们出现的翻译后修饰方式。
我们以实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE )、S LE 、胶原诱导的关节炎(CIA )为例说明翻译后修饰是如何在自身免疫中起作用的。
2 1 实验性自身免疫脑脊髓炎EAE 是一种主要由CD4+T 淋巴细胞介导的自身免疫病,这种免疫反应主要针对脑内抗原,如 B -晶体蛋白和髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein,MBP )等。
B -晶体蛋白是一种小分子热休克蛋白,也是一种重要的应激蛋白。
它可以诱导CD4+T 淋巴细胞增殖和分泌IFN - 并被认为是EAE 和多发性硬化症(MS )的主要候选抗原。
蛋白上有三个T 细胞识别的抗原表位:分别为49-64、73-88和153-168三处肽段。
正常状态下,这三个抗原表位虽然可以诱导T细胞免疫应答,但均不能诱导EAE。
因为年龄或感染的作用,这种蛋白可出现多种磷酸化形式[9],在Ser45残基磷酸化后, B-晶体蛋白可以引起自身免疫病。
E AE特异的T细胞不能识别Ser45未经磷酸化的该抗原表位。
计算机模拟分析发现,Ser45远离MHC I裂隙,但却为EAE特异的T细胞识别所必需。
看来,这种磷酸化作用可以形成 B-晶体蛋白新的T细胞表位,打破外周免疫耐受,出现自身免疫病。
表1 典型自身免疫病的蛋白抗原及其修饰方式疾病类型修饰方式抗原种类 参考文献实验性自身免疫脑脊髓磷酸化作用 B-晶体蛋白5炎及多发性硬化症脱亚氨基作用髓磷脂碱性蛋白(MBP)10乙酰化作用MBP12系统性红斑狼疮磷酸化作用多种抗原17异天冬酰化s nRN P D15甘露糖修饰多种抗原18甲基化修饰SmD1D316胶原诱导的关节炎糖基化作用II型胶原22羟基化作用II型胶原22类风湿性关节炎脱亚氨基作用纤维蛋白6乳糜泻脱氨基作用麦醇溶蛋白(gliadi n)7动脉粥样硬化脂过氧化作用低密度脂蛋白(LDL)8EAE的另一个重要抗原是MBP,其N-末端的9个氨基酸残基与MHC II类分子结合并可以诱导EAE特异的T细胞产生免疫应答,而且其N-末端的酰基是T细胞识别MHC-抗原复合物所必需的。
在体内只有EAE患者才有经这种酰基修饰的MBP。
构建人E AE动物模型要求MBP的N末端酰基化,不经过这种酰基化的多肽不能激活EAE特异的T细胞,也不能诱发EAE[10]。
MBP-C8(MBP的胍氨酸化形式[11])是MBP在体内的存在形式之一,它的6个Arg残基被脱去亚氨基成Cit。
用豚鼠来源的MBP-C8免疫大鼠后发现可以诱导EAE,被免疫鼠仅对MBP-C8产生应答,对未经修饰的MBP不反应[12]。
MS患者的MBP-C8占MBP的比例要比正常人高。
与EAE模型类似,MS患者的MBP的Arg 转化成Cit会产生新抗原,引起位点特异性T细胞应答,而用E AE特异的T细胞应答修饰过的MBP要比应答未经修饰的MBP强的多[13]。
2 2 系统性红斑狼疮SLE的标志是出现抗Sm、核内小核糖核蛋白(snRNP)和dsDNA的IgG。
目前,该病的病因尚不清楚,可能与环境因素及感染了某些病毒如巨细胞病毒(CMV)[14] 和EB病毒有关。
除在表1列举的抗原外,自身活化的组蛋白也可能是S LE的抗原来源之一。
至少有四种翻译后修饰在SLE 的多肽抗原中起作用,即异天冬酰化[15]、甲基化[16]、磷酸化[17]和糖基化作用[18]。
SLE的鼠模型可因某些异天冬酰基化的自身抗原引起。
野生型小鼠用异天冬酰化的小鼠snRNP肽段(65-79,该肽段的第8位Asp残基被异构为异天冬氨酸)免疫后,出现特异应答异天冬酰基多肽的T细胞和B细胞,而且这些T细胞对正常未经异天冬酰化的snRNP有耐受性[15]。
因为年龄和细胞压力可以诱发异天冬酰基形成,因此,这些经翻译后修饰的蛋白可能作为自身免疫的早期免疫原。
SmD1和D3是SLE患者血清中Sm抗体识别的常见抗原。
从HeLa细胞中分离的D1和D3的C-端各含有Arg-Gly 的双肽重复区,用质谱分析发现其上的Arg均含有对称双甲基,但昆虫杆状病毒表达系统中表达的D1含不对称双甲基,看来,体内D1和D3对称双甲基的形成依靠翻译后的组装状态。
SLE患者血清中的自身抗体仅与含对称双甲基Arg的D1的C-末端肽反应,而与未修饰的或经不对称修饰多肽的不反应,表明Sm的这一改变可能成为人SLE的一个免疫原[16]。
甘露糖苷酶II是调节细胞外蛋白的Asp残基上N-糖基化的酶,该基因突变后,会导致SLE自身免疫病,这可能是因为多种蛋白不能正常糖基化所致。
虽然没有发现淋巴细胞过度增殖,但血清中免疫球蛋白增加,病人血清中出现抗组蛋白、snRNP和DNA的抗体。
这种异常糖基化修饰作用可能通过体液免疫诱导机体的自身免疫[18]。
高度磷酸化的Ser-Arg丰富蛋白(Ser-Arg rich protein, SR)是最近确定的SLE自身抗原[17],其SR结构域有富含Arg和磷酸化的Ser的肽段。
SLE患者的血清中常出现抗SR 的抗体,但去磷酸化SR结构域相关多肽不能与抗SR的自身抗血清结合。
而且,SR蛋白是否磷酸化将影响蛋白的多个表位。
免疫印迹试验发现许多SLE患者的血清不能和去磷酸化的SR蛋白反应,然而也有一些病人血清维持这种反应性[17]。
造成这种矛盾结果的原因尚不清楚,可能是因为诱导抗体形成的表位不同所致。
有些表位在诱导抗体形成时,起作用的主要是因为表位上经修饰的氨基酸两侧氨基酸残基。
因此形成的抗体既可与经修饰的抗原反应,又可以与未修饰的抗原反应。
在研究SLE自身抗原过程中,吴厚生等发现用Con A活化的BALB/c小鼠淋巴细胞染色质可以诱导同系小鼠产生ANA、抗组蛋白抗体[19],单独用活化的淋巴细胞的组蛋白和DNA均有类似效果,并且被免疫的小鼠表现S LE的病理变化,表明活化的淋巴细胞的组蛋白和DNA均可能作为SLE的自身抗原[20,21]。
是否组蛋白在淋巴细胞活化过程中经历了修饰还有待进一步研究。
2 3 II型胶原诱导的关节炎(CIA)CIA是一种慢性自身免疫病,类似人的类风湿关节炎。
T、B细胞均参与该炎症反应,CD4+ T细胞在CIA中起重要作用。
它辅助B细胞产生抗体,并可与其他一些成分如巨噬细胞协同作用。
一般认为II型胶原是该病的主要抗原。
构建该病的动物模型时,用小鼠II型胶原免疫的小鼠可出现CIA这种自身免疫病。
在H-2Q小鼠体内分离的II型胶原特异的T细胞,一般均可识别由MHC II递呈的II型胶原的256-270肽段,在CIA中,该肽段是II型胶原的抗原表位。
在这段多肽的264位Lys残基上,至少可出现羟基化或糖基化两种修饰方式。
这些修饰作用产生四种由不同亚型T细胞识别的抗原决定簇。
绝大多数胶原特异的T细胞识别该肽段时,要求肽段的Lys上连有半乳糖寡糖。