ISPE国际制药工程协会制药工程指南(水系统)

国际制药工程协会制药工程指南国际制药工程协会制药工程指南前言多年来，制药行业经历了新设备投入成本的提高，成本的提高一部分是由符合规则的要求的不确定性。

涉及到的某些重要的领域有验证，特别是和自动控制系统有关，还有对源设施的验证。

由于没有统一和被广泛接受的对有些规则要求的解释，导致了FDA高人一等的作风。

构建更多技术先进的设备的做法导致了成本的增加、更长的引导时间、有些情况下会导致新产品推迟上市。

在1994年5月，制药行业的工程代表和国际制药工程协会以及食品和药品管理局展开了探讨。

由于1994年11月的讨论，国际制药工程协会开始致力于9种设备的工程指南的制定。

，就是现在所说的《制药工程基准指南》。

首先是“化学制药指南”在1996年6月出版。

接着是“固体口服剂形态指南，”在1998年2月出版，然后就是“灭菌生产设备指南，”在1999年2月出版。

这是第四个出版的这种指南，包括了制药水系统。

每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。

FDA为这个和先前的指南提出了建议，他们的许多建议都被采纳。

化学制药指南、固体口服剂形态指南，灭菌指南和水系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。

制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。

准备制定水系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的，他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。

工作队的每个人花去大量他们自己的时间在准备和制定阶段制作了水系统指南。

编辑申明：本指南旨在帮助药品生产商使其新的和改装的设备的设计和构造符合食品和药品管理局的要求。

国际制药工程协会不能保证也不会担保设备根据此指南构建就会被食品和药品管理局接受。

此文件为国际制药工程协会所有。

未经国际制药工程协会书面授权，不得复制本文全部或任一部分。

导言1.1背景设计、构造和验证（试运转和确认）制药工业水系统是制造商、工程专业人员和设备供应商要重视的部分。

这些系统需要达到现行药品生产质量管理规范，同时仍然要符合全部其它的政府规范、法律和规则。

由于解释规则要求和极度保守的设计方法使这些系统符合规则的成本是有很大的变数，此指南将对FDA规则提供一个实用的、一致的解释，同时仍然允许灵活和创新。

本指南由国际制药工程协会准备，同时听取了行业代表的反应意见和FDA的规则和建议。

它反映了国际制药工程协会的现行想法和新的水系统工程是有联系的。

众所周知行业标准是发展的，这个文件反映对这些标准的理解。

1.2指南的范围本指南将介绍新的水系统的设计、构造和操作。

它既不是标准也不是详细的设计指导。

水系统的验证包括试运行和确认活动。

这些将不会在这个指南中过多的探讨，但是这也是包括在《试运行和确认基准指南》中的。

本指南的目的主要是工程问题和提供经济的水系统。

如果提到非工程问题（如：微生物话题），这些信息是为了强调这个问题的重要性和它们对水系统的设计有什么影响。

因此这些非工程问题包含的并不全面，还有当需要输入技术时质量保证部门和技术专家的详细建议必须被可以查的到。

本指南将主要讲述符合美国国内市场的规则，遵循了美国的标准及其参考书目。

欧洲和其它非美国标准和其他参考资料将在未来修订时采用。

1.3制药水系统方面一些有可行性的FDA现行规则和指南食品、药品和化妆品管理法美国药典联邦法211部分FDA高度纯化水系统检查指南1.4主要概念下面是包括在本指南主要概念：1）定义需要的水质量的方法论和设置水输送系统2）关键的工艺参数3）工程质量管理规范4）设计选项定义需要的水质量的方法论和设置水输送系统从法规以及技术和财经角度来看，可能一个新的制药水系统最关键的一步是要求的水质量的质量标准。

设定的质量标准对系统的生命周期成本的影响比任何后来的设计方案都要大。

另外，受规则约束的企业必须考虑不符合规则和水系统失灵的支出。

因此在这一过程的早期，设计人员向质量部门和技术专家咨询建议是很重要的。

一旦水和/或水流处理的条件定下来了，系统设计的各项要写下来。

本指南提供了可供选择的基准水系统建设的帮助意见和每个建设意见的优点和缺点。

这些基准建设意见在相关方面如：资金成本；流入水的化学性质；产品用水质量；化学处理；水消耗；能源消耗；外部服务支出；维护需要；化学/微生物/内毒素消除性能方面是合格的。

指南强调基于输入水的质量；预处理和最终处理系统的设计；储存和分发系统的设计；操作/维护的程序怎样来决定系统的设计。

本指南旨在于改进整个行业的制药水质量的一致性，这是系统性能和可靠的改进的结果。

它还将给使用者提供可供选择基本系统建设帮助意见，使得可靠和一致的达到质量要求的水或水流的产出。

2）关键的工艺参数关键的参数是指直接影响产品质量的参数。

例如：由于微生物质量不能实时直接监控，控制微生物增长的参数一般来说被认为是非常关键的。

这些可能不包括温度；紫外线的强度；臭氧浓度；正压下的循环系统等等。

关于化学纯度，本身的质量特性（产出的水的特性），可能在每个工艺步骤进行中或之后监控，那种操作的正确性能就可以直接得到证实。

在官方专论里一个生产COMPENDIAL水的系统，特性也有要求，肯定也会有关键的参数。

关键的仪表是测量关键质量特性的仪表。

这个观念在第二章中讨论了，如果有必要也将用于接下来章节的讨论的基础。

3）工程质量管理规范（GEP）GEP认为所有设施的系统，无论它们是水系统、水流系统、电梯、工艺反应堆、安全阀、或是洗手间都需要某些形式的试运行和/或确认。

几乎所有的系统需要文件记录、检查和实地实验。

工程质量管理规范利用这项惯例建议生产商使股东（工程师、操作工、质保部门、还有其他人员）很早就忙于计划、设计、构建、试运行/确认各个阶段上，从而保证所有系统只做一次文件记录。

4）设计选项指南着重强调水系统可以用很多方法设计，仍然可以达到系统的总的要求。

它鼓励给设计提供一个经过成熟思考、计划的方法，这个方法是来源与于这个组织的许多部门包括质保部门。

1.5指南结构下面图表1-1中是指南结构。

各章的组织是根据逻辑判定步骤决定需要什么标准的水和设计的系统来满足它。

图表1-1制药水和水流基准指南结构图2主要的设计哲学2.1引言制药用水是药品制造中用的最广泛成分，也是设备/系统清洗的主要成分。

因此，在所有生产设施中制药水的系统是一个关键的部分。

生产制药用水是为了减少或消灭潜在的污染源。

本指南考虑这个问题并提出工程师如何设计可以控制污染风险或是怎样确保控制污染风险。

制药用水和水流的质量不仅仅是在法律的角度看起来重要，从财经的角度也是同样的重要。

制药用水和水流的质量标准对这个系统的生命周期成本影响最大。

必须证明所有的制药用水的生产都可以始终如一的达到质量标准。

建立起用于非灭菌产品的制药用水系统的微生物控制水平需要对产品的用途和生产工艺有了解。

生产厂商需要对工艺和系统设备能力很清楚才能得出恰当的水净化要求。

他们必须决定每个工艺步骤的精确的净化能力、每个操作的局限性、关键的参数，这些都会从化学性质上、物理性质上或是生物性质上影响特定的水/水流质量。

在这个重要领域对质保部门的专家的建议力求更加的详细。

美国药典包括了两个COMPENDIAL水质量（美国药典纯化水标准和注射用水标准）。

本指南支持这两种水的质量，另外还有NON-COMPENDIAL水包括“饮用水”。

用于药品生产最后处理的水（即：反渗透水、去离子水等）通常被叫做NON-COMPENDIAL水（不包括“饮用水）。

建立美国药典专论中水的质量标准的指导可以在《美国药典》中就有提供。

另外，FDA高度纯化水系统检查指南（FDA工作人员用书）也可以给使用者提供很多有用的信息。

2.2美国药典（USP）USP是指导生产美国国内消费的药品的指南。

USP详细说明了关于很多水的质量、纯度、包装和贴签的标准，其中包括两种制药用水“纯化水”和“注射用水”，这两种水是用于准备药典用剂形式。

本指南关注的是这两种药典中水的生产，药典专论中提到的其它的“包装完毕水”本指南不涉及。

本指南准备完之后，USP24（及附录）是现行版药典。

2.2.1美国药典纯化水标准官方专论中要求“纯化水”：取自于符合“美国环境保护局国家主要生活饮用水法规，或欧洲或日本相当的法规，接下来称之为“饮用水”。

没有添加物用适合的工艺取得达到水的电导率要求达到总有机碳要求2.2.2美国药典注射用水标准官方专论中要求“注射用水”：达到所有的“纯化水”标准用适合的工艺取得并用蒸馏法或反渗透法纯化达到细菌和内毒素测试要求，每毫升少于0.25美国药典单位的内毒素用合适的方法制作以减少细菌的增长2.2.3非专论但是可以接受的标准要求美国药典的“总说明”提供了背景信息，说明了法规的目的。

下面的信息在“总说明”附录中，在本指南也有纯化水系统需要经常的消毒和微生物监控来确保水在用时适当的微生物质量注意：“要强调的是处置界限不是指所有生产成分用到水的情况都包括在内。

因此，生产厂商有义务在特别的生产情况上补充总说明的方针。

”[USP24，2163页]。

当设计一个制药或医学仪器时，对设计者来说很重要的一点是要于生产商的技术专家咨询要达到一个什么样的纯化水平。

2.2.4美国药典测试和仪表要求UlLF三个阶段的电导率测试第一个阶段，测量方法：在嵌入法或刮取法取样，测量电导率以及操作时水温4"21x验收准则：用最近改版美国药典第一阶段的表格来确定电导率限制第二阶段测量方法：，重新测试第一阶段GRAB取样至少100ml测电导率，要在用力混合和温度正常化到25度之后测量方法：当五分钟以上变化不超过0.1个单位，测量电导率。

当少于2.1个单位，水就达标了第三阶段测量方法：如果第二阶段测试没达标，在保持水温的五分钟内重新测试样品。

每100ml加0.3ml饱和的钾氯化物溶液，测量PH值精确到0.1PH单位MMP嵌入测量表的位置：必须反映所用水的质量。

很多请况下，在分水循环线上最适当的位置是在最后一个阀门之后，在储水箱的水回连接循环线之前仪表类型：上述过程是基于用（17？）。

用于控制美国药典制药用水的电导率读取必须是无温度补偿测量法2.2.5总有机碳和总有机碳的控制要求碳作为一个在高度纯化水中的有机分子，总有机碳是一个间接的方法。

美国药典将美国药典22“可氧化的物质”湿法测试变为嵌入法（？）总有机碳测试。

基于研究结果和对行业中制药用水系统的广泛调查，美国药典将限制线定为0.5ppm或0.5ppb。

测量总有机碳的可用系统从用手从水系统上取的（slipstream）滑流和（grabｓａｍｐｌｅｓ）刮取样品的自动离线样品传入系统可以用来加工大量的（ｇｒａｐ）样品。

美国药典没有禁止使用可以接受的技术，但是对以下仪表所使用的方法有限制，这些仪表能够完全氧化有机分子成为二氧化碳，测量二氧化碳的水平作为的水平，区分非有机碳和氧化的有机分子产生的二氧化碳的水平，维护一个设备每公升０.０５ｍｇ的侦测限制或更低点，周期性的证明设备的“适宜性”。