RA-301-V01冻干车间风险分析
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点
摘要： 介绍 冻干粉针 剂生产过程 中存在 的质量风 险， 通过控制 生产过程 中的管理要 点 ， 强过程控制 ， 加 将质量 问题 消 除在 生产过程 中， 而提 高非最终灭 菌制 剂的无菌保证 水平和降低其他质量风险 。 从 关 键词 ： 冻干粉针 剂 ； 质量风 险； 管理 细节 中图分类号 ： Ｑ ６ ． 文献标识码 ： 文章编号 ：６ ２－７ ３ ２ １ ０ ０ ４ ０ Ｔ ４ ０７ Ａ １７ ７ ８（０ １）９— ５ ８— ２
ｍａ ａ ｅ ｎ ｎ ｔ ｅ ｐ ｏ ｕ ｔ ｎ ｐ ｏ ｅ ｓａ ｄ ｓｒ ｎ ｔ ｅ ｉ ｇ ｔ ｅ ｐ ｏ ｅ ｓｃ ｎ ｒｌ ｑ ａ ｉ ｒ ｂ ｅ ｏ ｌ ｅ ｅ ｉ ｎ ｔｄ ｉ ｒｄ ｃ ｉｎ ｎ ｇ ｍｅ ｔｉ ｈ ｒ ｄ ｃｉ ｒ ｃ ｓ ｎ ｔ ｇｈ ｎ ｎ ｒ ｃ ｓ ｏ ｔｏ ， ｕ ｌ ｙ ｐ ｏ ｌ ｍｓ ｗ ｕ ｄ ｂ ｌ ｏ ｅ ｈ ｔ ｍｉ ａｅ ｎ ｐ ｏ ｕ ｔ ｏ ｐ ｏ ｅ ｓ Ｓ ｓ ｔ ｍｐ ｏ ｅ ｔ ｅ ｌ ｖ ｌｏ ｔｒｌ ａ ｉｎ ｏ ｎ ｌｐ ｅ ａ ａ ｉｎ ｎ ｏ ｌ ｗ ｒｏｈ ｒｑ ａｉ ｓ ｓ ｒ ｃ ｓ ，Ｏ ａ ｏ ｉ ｒｖ ｅ ｅ ｆｓｅ ｉ ｔ ｆ ａ ｒ ｐ ｒ ｔ ｓ ａ ｄ ｔ ｏ ｅ ｔ ｅ ｕ ｔ ｒ ｋ ． ｈ ｉ ｚ ｏ ｆ ｉ ｏ ｌ ｙｉ
冷冻干燥机风险评估报告
冷冻干燥机风险评估报告1、评估报告的起草与审批
1.1评估报告的起草
1.2 评估报告的审核
1.3 评估报告的批准
2、风险评估目的：
通过风险评估，确定风险等级，明确确认内容，并制定相应的确认方案”。
3.评估方法：
收集相关信息统计汇总，利用失败模式效果分析进行风险评估。
3.1风险发生的严重性(S)
3.2 风险发生的可能性(P)
3.3 风险发生的可识别性(D)
3.4风险评估标准
通过对风险发生严重性、可能性和可识别性的分析，将三者相乘，便得到了问题的风险排序RPN = S x P x D。
冷冻干燥机风险评估表（续4）。
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点摘要：冻干制剂是一种注射用无菌粉末，它是将药物冷冻干燥后形成的无菌块，用适当的无菌溶液配制成透明溶液或均匀悬浮液后再用。
这是一个没有经过消毒的产品。
作为一种十分重要的制剂，在各类药品的生产、加工过程中得到了广泛的应用。
在冻干制剂制备中，要降低其对微生物、内毒素及微粒的污染，其工艺控制是非常复杂的。
关键词：冻干制剂；质量风险；控制要点随着科技的进步，冷冻干燥技术工人们生活中的应用日益广泛，特别是在医药生产中得到了广泛的应用。
由于冻干制剂在加工过程中极易被微生物、内毒素及微粒等物质污染，必须严格保证产品的质量及安全。
本文从质量监控、人员管理和细节管理三个方面，对冻干制剂生产的质量风险和控制点进行了论述，具体包括了工艺用水、原料及辅料、物料过滤、冻干药物处理、制剂过滤系统的清洁和消毒过程中的人员污染，以及无菌洁净室制造过程中的操作员污染。
1冻干制剂生产质量监控1.1工艺用水冻干制剂配制过程中，最普遍使用的就是制程用水，它从装填到最后配制成溶剂等一系列工序都需要。
由于对原材料的溶解、设备的清洁等都有很高的要求，所以在冷冻干燥过程中，如果注入水中有杂质，将会对冻干制剂的品质产生很大的影响。
注射用水的配制比较复杂，通常采用精制水进行蒸馏。
为了确保注射用水的纯度，必须对纯化水的质量进行严格的控制，对蒸馏器的结构要注意，要经常对其进行清洗消毒，并采用滤芯对配料水进行过滤。
1.2原料和辅料原料中若含有某些杂质，则会对产品的品质及纯度产生很大的影响。
所以，必须对原料进行严格的质量控制，才能保证产品的质量。
其中，原料与辅助材料的选择最为关键。
首先，用于制作冻干制剂的原料及辅助材料，应为注射型。
其次，要从大的、正规的厂家中挑选原料，而不是一味地贪图低价。
最后，要注意对原材料的外包装进行严密的封口，不能泄漏，不能破坏，并且要有符合国家有关标准的生产质量证书。
其次，为使原料更好地利用，可在生产过程中加入适量的活性炭，对原料中的部分杂质进行吸收，并对原料中的微粒进行控制。
冻干制剂车间冻干机设备验证风险评估
1概述
1.1冻干机的安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）直接影响产品的质量，通过对该系统产生风险的可能性（P）、严重性(S)、可检测性（D）逐一进行分析评价定值，得出风险优先系数（RPN），然后按RPN结果对照等级范围，最终确定风险等级。
再根据风险等级制定风险防范、规避和控制措施。
确保冻干机在风险可控的状态下使用，从而有效保证产品的质量。
2目的
2.1此评估通过对本车间冻干机使用过程中发生以及潜在的风险进行系统的评估，并提出相应的控制措施以最大限度地降低风险，采取有效的控制措施以确定验证活动的范围及深度。
3范围
3.1适用于冻干制剂车间冻干机验证的全过程。
4工具使用说明
4.1此评估采用了FMEA（失效模式与影响分析）方法对风险进行确认、判定，并对风险的严重程度、可能性程度、可检测性划分等级：
4.1.1严重程度S（severity）：代表风险发生结果的严重程度。
4.1.2可能性P（probability）：代表风险发生的可能性(或概率)。
4.2 RPN是用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施，计算公式：RPN = S (严重性)×P (可能性)×D (可检测性)。
5失效模式和效果分析（FMEA）
6结论
6.1在通过风险评估和对相应等级风险采取风险控制措施，确定了冻干机确认和验证的范围和深度，有效的降低和控制了冻干机在安装确认，运行确认，性能确认和设备的使用的风险。
冻干车间有关染菌情况分析和采取相应控制措施解析
冻干车间有关染菌情况分析和采取相应控制措施一从相应的环境监控数据分析：局部污染的可能最大，具体污染点可能有：1.生产前准备从灭菌柜出大量器具时操作动作幅度特别大，人员走动频繁，产品出箱也一样，这样对无菌环境造成了较大的破坏。
2化验员的培养皿从配制、灭菌、操作及最后的清洗都存在不规范，给培养皿本身造成污染。
给环境监控结果的判断带来疑点。
3、操作员工更衣不规范，口罩进出时未更换、拖鞋消毒不规范等带来的污染。
4、部分员工操作不规范，车间现场管理人员管理力度不够大、不够细，没有采取相应的措施以杜绝不规范行为的发生。
对关键工序、关键设备、关键参数有管理不到位的现象。
二、针对以上问题车间采取以下措施：1、生产前准备出器具最多2人，规范有序的进行，灌装过程中只许刮盘、进箱的人员走动，最多3人，并有序进行。
2、给化验员进行相关知识的培训，特别是无菌知识的培训。
保证环境监测结果的准确无误。
3、加大对环境的监测力度，增加对关键设备、人员、工作服清场的微生物监控。
对监测结果及时总结并加强处理。
4、加强更衣的管理，由班组长或管理人员现场监督，口罩每人备用2个以上，以便于更换。
5、加强现场管理的力度，发现不规范操作及时处理并公布。
6、加强关键工序、关键设备、关键参数的管理，能进入批生产记录的都纳入批生产记录。
7、对相应的岗位SOP进行更详细的修订。
8、对进出无菌区的人员进行严格的控制和管理。
三、车件建议1、每条生产线需配备两个圆盘过滤器（生产过程中滤膜有可能破损，清场用水也需除菌过滤）。
2、新进员工培训问题新进员工应由GMP办进行微生物知识及有关GMP知识培训后再送往各车间，减轻车间压力。
3、相关灭菌记录、起泡点（膜式滤片、圆筒过滤器）打印记录均进入批记录存档保存。
4、建议分析人员归质控部管理，环境监测人员由质保部管理5、现场管理：对进入车间人员的数量进行严格控制，建议在灌装区安装摄像头，并将录下来的影像资料刻盘并与批记录一起存档保存，便于查找问题。
冷冻干燥机风险评估报告
冷冻干燥机风险评估报告
1、评估报告的起草与审批
1.1评估报告的起草
1.2 评估报告的审核
1.3 评估报告的批准
2、风险评估目的：
通过风险评估，确定风险等级，明确确认内容，并制定相应的确认方案”。
3.评估方法：
收集相关信息统计汇总，利用失败模式效果分析进行风险评估。
3.1风险发生的严重性(S)
3.2 风险发生的可能性(P)
3.3 风险发生的可识别性(D)
3.4风险评估标准
通过对风险发生严重性、可能性和可识别性的分析，将三者相乘，便得到了问题的风险排序RPN = S x P x D。
冷冻干燥机风险评估表。
RA-风险分析
RA-风险分析Draft起草人灰太狼工程部公用signature Date日期系统主管签名（dd/mm/yyyy）Review审核人喜洋洋工程部经理signature签名Date日期（dd/mm /yyyy）Review审核人美洋洋生产部经理signature签名Date日期（dd/mm /yyyy）Review审核人懒洋洋QA经理signature签名Date日期（dd/mm /yyyy）Approve批准人红太狼质量总监signature签名Date日期（dd/mm /yyyy）颁布日期颁布原因20XX年XX月XX日首次颁发1 目的建立在SIA和CCA的基础上，通过对设备的关键部件及功能的失败模式和潜在影响风险，评估可能存在的系统故障和影响，采取相应的措施，确认在各阶段设备验证的项目和程度。
2 范围This document is confidential. Any unauthorized use and copy is forbidden.仅限XXXXXXXX制药有限公司内部使用。
未经授权，不得使用或拷贝。
本文档适用于为XXX制药有限公司XXX车间购置的洗烘灌联动线（XXXXX）。
3 定义和缩写URS：用户需求DQ：设计确认IQ：安装确认OQ：运行确认PQ：性能确认PV：工艺验证CV：清洁验证CVS：计算机系统验证4 系统/设备描述4.1 用途：将安瓿瓶经立式洗瓶机清洗至无可见异物后，经过隧道式灭菌烘箱烘干、灭菌后传输至药液灌装工位。
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未经授权，不得使用或拷贝。
附件1.XXX超声波洗瓶机设备质量风险（RA）。
冷冻干燥机风险评估报告
冷冻干燥机风险评估报告1、评估报告的起草与审批1.1 评估报告的起草起草部门职务签名日期冻干粉针剂车间1.2评估报告的审核审核部门职务签名日期生产部工程部质量控制中心1.3评估报告的批准批准部门签名日期生产副总经理2、风险评估目的：通过风险评估，确定风险等级，明确确认内容，并制定相应的确认方案”。
3.评估方法：收集相关信息统计汇总，利用失败模式效果分析进行风险评估。
3.1 风险发生的严重性 (S)发生严重性1可忽略2微小3中等4严重5毁灭性3.2 风险发生的可能性 (P)发生可能性1基本不可能出现2非常少出现3偶尔会出现4经常会出现5几乎不能避免3.3风险发生的可识别性 (D)可识别性1随时能够发现2很快能够发现3加强检查就能发现4必须采取一定方法才能发现5不易发现3.4 风险评估标准通过对风险发生严重性、可能性和可识别性的分析，将三者相乘，便得到了问题的风险排序 RPN = S x P x D 。
RPN风险等级处理措施1～23低为可接受风险24～59中不可接受，需立即采取有效措施控制解决不可接受，应立即采取有效措施控制解决，60～125高在得不到有效解决之前不得继续操作。
冷冻干燥机风险评估表编号项目子项目可能的风险可能产生的影响S可能的原因P控制措施D RPN 风险确认活动水平设备的①装箱遗忘；参照设备外观、图01设备无法完整安装生产延迟33纸和 URS 检查设218低确认设备的完整性完整性②运输遗失。
备的完整性设备安①安装环境不当；①产品受到污染；未按设备平面布按设备平面布置确认设备的安装环02②不能满足生产需4置图正确安装设2图安装设备，误差216低境，周边空间与设计装环境②安装空间不足。
要，不便设备维护。
备不得超过 20cm。
的一致性。
①线径、电源频率与①检查电源线的①确认外接电源线①线径不足、电源径、频率与设计指标外接设计不符；线径，电源频率，03跳闸、人身安全4频率不匹配；3224中相符；电源②未进行接地保护②检查安全接地②未安全接地。
速冻车间异物风险识别分析
每日卫生、领导次/周 时时检查
人员 /
纠偏行动
验证
卫生员 不合格处车间重新更衣
班组长、化验 员
水质不合格禁止生产
成品检验
库管 库管、科长 库管、科长
库管
添加剂报废处理 不合格及时清理 不合格及时清理
报废处理
序号 1
工艺流程 原料验收
2
原料预处理
3
速冻
因素 / 引入异物风险小；
异物引入渠道
人 人员在去皮、去把、挖核、修整操作过程引入纤维、毛发
设备点检不到位易脱落金属零件，引入金属； 设备漏油； 机 设备维修后清洗不到位，引入金属、纤维；
设备、工器具卫生清洁不到位，引入果屑、纤维等；
周转框清理不到位，引入黑渣、果屑等； 环
增加备件灯，在损坏时保证灯光充足 1卫生员入车间粘取毛发纤维，检查人员穿衣戴帽、“异物 ”情况、如实纠偏；2卫生员小时/次巡检粘取员工毛发纤 维；3创口贴使用记录，戴手套操作；4手套选用色差鲜艳 色，区别原料，手套破损有记录可查。 包材使用前有专人挑拣内包材
/
小时/次现场监控设备校准
/
装车前检查车辆，做记录可查
库房每日卫生检查，科长周检查
捕鼠器、粘鼠板及时更换，挡鼠板在位
库房每日卫生检查，科长周检查
库房每日卫生检查，科长周检查
捕鼠器、粘鼠板及时更换，挡鼠板在位
异物 异物 异物
异物
异物 异物 异物 异物 异物 异物 虫鼠害 异物 异物 虫鼠害
捕鼠、灭 虫
目视检查
时时检查 每日卫生、领导次/周
目视检查
捕鼠、灭 虫
虫鼠害尸体、粪便引入
速冻车间异物风险识别分析
控制措施
/ 1全员定期培训更衣标准；2卫生员入车间粘取毛发纤维，检 查人员穿衣戴帽、“异物”情况、如实纠偏；3卫生员小时/ 次巡检粘取员工毛发纤维。 设备科按计划点检设备，同时各班组长开工前点检各自工序 设备，双保险设置
药品车间冻干生产线共线产品风险评估报告
文件制修订记录一、前言我公司综合车间建于2019年，为了降低污染和交叉污染的风险，并根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求，对厂房、生产设施和设备进行了合理设计、选型和布局，于2020年3月取得药品GMP证书。
本报告拟对生产共线产品安全进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险预见的控制措施，使生产质量的风险降低到可以接受的水平。
二、目的本报告是对公司多品种共线生产的安全性进行风险管理的报告，报告对多品种共线生产过程中可能产生混淆和交叉污染的风险要素进行分析判定。
对于每种风险可能产生损害的严重度（S）和危害的发生概率（P）进行估计。
在某一风险水平不可接受时，提出降低风险预见的控制措施，以期将剩余风险降低到可以接受的水平。
三、适用范围本报告适用于综合生产车间冻干线的产品生产四、引用资料药品生产质量管理规范2010（国家食品药品监督管理局）五、共线产品说明1、共线产品情况本公司生产厂房—综合车间，车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洗的彩钢板防火材料，为青霉素专用生产车间。
内设的两条生产线，分别为冻干粉针剂生产线和粉针剂生产线，所有产品均为青霉素类。
空调系统两条生产线，共有5条HVAC系统，相互独立的送风系统，每条系统均有一台独立的中央空调箱，初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋。
回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿度调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独立的高效送风口，为生产区提供净化空气。
其中冻干生产线有组空气净化系统：JK1-1，额定风量31000m3/h，为冻干十万级与万级有菌区域提供净化空气；JK1-2，额定风量28000m3/h，为冻干万级无菌区域提供净化空气；JK2-1额定风量30000m3/h，为粉针十万级与万级有菌区域提供净化空气；JK2-3额定风量3500 m3/h，为粉针万级无菌区域（分装室）提供净化空气；JK2-2额定风量30000 m3/h，为粉针万级无菌区域（混合、称量、辅助等）提供净化空气新风风口位于本综合车间南侧，冻干线排风位于厂房东侧，粉针线排风位于厂房西侧，排风均经过NaOH及高效过滤排放；各生产线、空调系统互不干扰。
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冻干车间风险评估报告
RA-301-V01
质量风险评估会签确认单
冻干车间风险评估
1.目的
本文件目的是描述本公司为冻干车间进行风险评估所使用的方法及所获结果。
风险评估所获结果能够确认车间相关潜在风险及其评估，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。
因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。
2.范围
本文件包括冻干车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。
根据风险分析确定验证范围。
分析范围如下：
(1)安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。
(2)多产品共用风险评估及工艺设备清洁。
(3)生产工艺
(4)人流与物流
(5))生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、空调系统。
质量风险管理流程图：
3. 方法
进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：
(1)风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
(2)风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测
性上。
(3)严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。
严重程度分为三个等级，如下：
可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。
根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。
为建立统一基线，建立以下等级：
可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：
RPN（风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN = S*P*D）
高风险水平：此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
RPN≥12
中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
9≥RPN ≥6
低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
RPN≤6
下面风险分析表内的控制措施及验证活动在验证活动中体现、应用及追踪。
4 风险分析：
4.1 验证范围分析： SIA 4.1.1 公用系统
4.1.2 设备
4.1.3 设备清洁
4.1.4 方法学
4.2 验证项目分析
4.2.2 工艺设备循环设施
4.2.3 清洁工艺
4.2.3.1 全自动湿法超声波胶塞清洗机
4.2.3.2 立式洗瓶机
4.2.3.3 隧道式灭菌干燥机
4.2.3.4 对开门干热灭菌柜
4.2.3.5 脉动真空蒸汽灭菌柜
4.2.3.6 灌装加塞机
4.2.3.7 冷冻干燥机
4.2.3.8 铝盖灭菌烘箱
4.2.3.9 抗生素瓶轧盖机
4.2.4 生产工艺
4.2.5 关键设备4.2.
5.1 纯化水
4.2.
5.2 注射用水
4.2.
5.3 压缩空气
4.2.
5.4 纯蒸汽
4.2.
5.5 空调系统
5 总结
通过对人流物流、厂房设施、生产用设备使用、清洗、物料、方法学的风险评估分析，可确定验证范围及验证项目，如果经过各种控制措施及验证活动后，可以将风险控制在可接受范围内。
对以上风险分析所得的验证项目应进行风险追踪确认，直至风险可接受。
关键人员、操作规程、作业环境、设备发生变动，生产工艺发生重大变更的情况下，应进行措施的追踪确认及回顾评估，确定风险的可接受程度；风险回顾的人员组成可以与原组成人员一致，或为相同岗位人员。