华法林治疗中的药物遗传学因素回顾性分析及其研究进展
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华法林基因检测
避免药物相互作用
对于同时使用其他药物的患者，基 因检测可以避免药物之间的相互作 用，确保用药安全。
检测方法及流程
采集样本
通常采集患者的口腔黏膜细胞 或血液样本进行基因检测。
实验室检测
将采集的样本送至实验室，采 用聚合酶链反应（PCR）等技术
对样本进行基因分析。
结果解读
医生根据基因检测结果，结合 患者的临床资料和其他检查结 果，综合评估患者的用药方案
THANKS
谢谢您的观看
通过基因检测，可以了解患者的基因变异情况，如是否存 在与华法林代谢相关的基因变异等，预测患者的不良反应 风险，从而让医生更加谨慎地制定个体化用药方案。
评估患者预后情况
华法林的治疗效果和预后情况与患者的基因型和个体差异密切相关。基因检测可 以评估患者的预后情况，预测患者对华法林的疗效和长期健康状况的影响。
02
03
检测范围广
全基因组测序可以检测整 个基因组范围内的变异， 包括单核苷酸变异、插入 缺失、倒位和易位等。
更全面的遗传信息
全基因组测序可以检测到 更多的基因变异信息，有 利于更准确地评估个体的 遗传背景和风险。
高分辨率
全基因组测序可以检测到 低频变异和罕见变异，有 助于揭示疾病的遗传基础 和药物反应差异。
现有技术难以完全避免检测过程 中的误差和假阳性结果，可能影 响后续治疗和决策。
标准化程度不足
不同实验室和医疗机构之间的检测 方法和标准可能存在差异，导致检 测结果的可比性受到限制。
未来发展方向和前景
技术创新降低成本
随着基因检测技术的不断创新 和改进，预计未来华法林基因 检测的成本将逐渐降低，提高 其在临床实践中的应用普及率
基于目标区域测序的方法
对于同时使用其他药物的患者，基 因检测可以避免药物之间的相互作 用，确保用药安全。
检测方法及流程
采集样本
通常采集患者的口腔黏膜细胞 或血液样本进行基因检测。
实验室检测
将采集的样本送至实验室，采 用聚合酶链反应（PCR）等技术
对样本进行基因分析。
结果解读
医生根据基因检测结果，结合 患者的临床资料和其他检查结 果，综合评估患者的用药方案
THANKS
谢谢您的观看
通过基因检测，可以了解患者的基因变异情况，如是否存 在与华法林代谢相关的基因变异等，预测患者的不良反应 风险，从而让医生更加谨慎地制定个体化用药方案。
评估患者预后情况
华法林的治疗效果和预后情况与患者的基因型和个体差异密切相关。基因检测可 以评估患者的预后情况，预测患者对华法林的疗效和长期健康状况的影响。
02
03
检测范围广
全基因组测序可以检测整 个基因组范围内的变异， 包括单核苷酸变异、插入 缺失、倒位和易位等。
更全面的遗传信息
全基因组测序可以检测到 更多的基因变异信息，有 利于更准确地评估个体的 遗传背景和风险。
高分辨率
全基因组测序可以检测到 低频变异和罕见变异，有 助于揭示疾病的遗传基础 和药物反应差异。
现有技术难以完全避免检测过程 中的误差和假阳性结果，可能影 响后续治疗和决策。
标准化程度不足
不同实验室和医疗机构之间的检测 方法和标准可能存在差异，导致检 测结果的可比性受到限制。
未来发展方向和前景
技术创新降低成本
随着基因检测技术的不断创新 和改进，预计未来华法林基因 检测的成本将逐渐降低，提高 其在临床实践中的应用普及率
基于目标区域测序的方法
华法林致出血病例分析
随访结果
患者出院后定期随访，PT、INR均恢复正常范围。
02 华法林概述
药物作用机制
抑制维生素K在肝脏细胞内还原 为凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，抑 制肝脏细胞的合成凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，延长凝血酶原时间
。
通过抑制维生素K的吸收和还原 ，阻断参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 、Ⅹ的谷氨酸残基在羧化酶的羧 化，使这些凝血因子缺乏活性。
华法林致出血病例分析
2023-11-10
目录
• 病例介绍 • 华法林概述 • 病例分析 • 华法林使用建议 • 相关文献综述
01 病例介绍
患者基本信息
患者姓名：张三
01
02
年龄：65岁
性别：男
03
04
身高：170cm
体重：70kg
05
06
既往病史：二尖瓣置换术后，长期服用华法林抗凝治疗
诊疗过程
出血处理措施
停药观察
一旦发现患者有出血倾向，立即暂停华法林 使用，观察出血情况。
补充凝血因子
对于严重出血的患者，可补充凝血因子，以 帮助止血。
压迫止血
对于轻微出血，可采用压迫止血的方法，如 局部加压包扎或冰敷等。
就医建议
若出血严重或持续时间较长，建议立即就医 ，接受专业医生的诊断和治疗。
05 相关文献综述
增加维生素K依赖性蛋白C、蛋白 S、蛋白A的半衰期，并降低其活
性。
华法林的应用范围
预防血栓形成
用于预防心脏瓣膜置换术后血栓形成，以及预防或治疗深静 脉血栓形成。
抗凝治疗
用于治疗血栓栓塞性疾病，如肺栓塞、深静脉血栓等。
华法林的副作用
出血
华法林最常见的副作用是出血，可能 表现为皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻出血 等。
患者出院后定期随访，PT、INR均恢复正常范围。
02 华法林概述
药物作用机制
抑制维生素K在肝脏细胞内还原 为凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，抑 制肝脏细胞的合成凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，延长凝血酶原时间
。
通过抑制维生素K的吸收和还原 ，阻断参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 、Ⅹ的谷氨酸残基在羧化酶的羧 化，使这些凝血因子缺乏活性。
华法林致出血病例分析
2023-11-10
目录
• 病例介绍 • 华法林概述 • 病例分析 • 华法林使用建议 • 相关文献综述
01 病例介绍
患者基本信息
患者姓名：张三
01
02
年龄：65岁
性别：男
03
04
身高：170cm
体重：70kg
05
06
既往病史：二尖瓣置换术后，长期服用华法林抗凝治疗
诊疗过程
出血处理措施
停药观察
一旦发现患者有出血倾向，立即暂停华法林 使用，观察出血情况。
补充凝血因子
对于严重出血的患者，可补充凝血因子，以 帮助止血。
压迫止血
对于轻微出血，可采用压迫止血的方法，如 局部加压包扎或冰敷等。
就医建议
若出血严重或持续时间较长，建议立即就医 ，接受专业医生的诊断和治疗。
05 相关文献综述
增加维生素K依赖性蛋白C、蛋白 S、蛋白A的半衰期，并降低其活
性。
华法林的应用范围
预防血栓形成
用于预防心脏瓣膜置换术后血栓形成，以及预防或治疗深静 脉血栓形成。
抗凝治疗
用于治疗血栓栓塞性疾病，如肺栓塞、深静脉血栓等。
华法林的副作用
出血
华法林最常见的副作用是出血，可能 表现为皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻出血 等。
华法林基因检测全解
第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量
BaiO
BaiO
D=5.478-0.010×年龄+0.017×体重+0.776×CYP2C93.406×VKORC1_x1-4.826×VKORCl_x2
在方程中年龄项输入岁数，体重输入公斤数，CYP2C9基因型如果为*1/*3型 输入0，如果为*1/*1型输入1，VKORCl基因型如果为AA型，在VKORC1_x1 中输入0，在VKORC1_x2中输入1，如果为GA型，在VKORCl_x1中输入1， 在VKORC1_x2中输入0，如果为GG型，VKORCl_x1和VKORCl_x2均输入0。 y变量为华法林剂量(D)。 本研究提示患者的年龄、体重、CYP2C9和VKORCl基因多态性解释了约64％ 的华法林剂量差异。
CYP2C9
华法林体内代谢的关键酶
CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。
BaiO
CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因 型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。
共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的 用于本研究的数据分析
Legend for use of algorithms: • Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc…
BaiO
• VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero • VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero • VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or un known, otherwise zero • CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero • CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero • CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero • CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero • CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero • CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, other wise zero
华法林治疗的药物遗传学
药 。按服用剂量不同给予华法 林后需 ｌ —２ 可发挥作 ２ ４ｈ方 用 ，６ ７ 达高峰 。急症患者初剂 量可达 １ ｓｄ 每 天监 ３ — ２ｈ ０ｍ ／ ，
测凝血酶原时间（ ｒ ， —３ｄ内达到治 疗范 围 ， 后调整 剂 Ｐ ）２ 其
异基 因不能被 Ａ ａ Ｉ酶切［３ Ｙ ２ ９＊３ 在外显 子 ７上 ｖ Ｉ １ 。Ｃ Ｐ Ｃ ｏ 是 发生 Ａ ０５ １７ Ｃ转变 ， 应氨基酸残基发生 ｌ ５ ｕ 相 ｌ ３９Ｉ 替换 。与 ｅ ｅ 普通型 比较 ， 变异 引起 一个 Ｎ ｉ 此 ｓＩ限制性位点 的丢失 ， 同时
卡罗莱那医科大学病理和检验 医学系， 美国２４５ ９２ ）
【 关键词】 华法林 基因多态性 药物遗传学 【 中国图书分类号】 ．３ ２ Ｒ ７ ９ ．
色体 的 １ｑ４ ２ ， ０ ２ ． 上 包括 ９ 个外显子和 ８ 内含子 【７ 个 ６Ｊ ．。大量 研究表 明 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９基因开放读码 区存在着 多态性 ， 为普通 分
药效 的变化 、 个体对药物的依从性 、 并用药 的影 响、 合 种族 及 遗传 因素等 。由于 ＩＲ的有效范 围较窄 ， Ｎ 患者对华法林 的剂 量要求个 体差异较大 ， 剂量调整 非常 困难 ， 其 剂量过 高可 导 致严重 的出血 ， 而剂量不足则达不 到治疗效果 。随着华法 林 药物遗传学和药物基因组学的不断发展 ， 传因素对华法 林 遗
的是 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９＊２型和 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２９＊３型 变异体 。Ｃ ｔ Ｃ Ｙ ｒ ９＊２变 ２ 异体 由于外显子 ３上发生 Ｃ ３Ｔ转变 ，ｒ１４ Ａ０ ＡＳ４ 代替 了 Ｃｓ４ 。 ｙ１４
普通 型 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９＊１ 等位 基 因编码存 在 Ａ ａ Ｈ限制性 部位 ， ｖ Ｃ Ｐ Ｃ ２型消除 了 Ａ ａ Ｉ识 别部 位 ， Ｙ ２＇ ９＊ ｖ Ｉ 因此 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９＊２型变
华法林定量药理学的研究进展
·816·
Chin J Clin Pharmacol Ther 2015 Jul； 20（ 7）
代谢，并使 INＲ 升高［27］。 合并用药情况对于华法林剂量影响也较大。
其中广泛被研究的药物胺碘酮可以使肝内代谢的 立体选择性改变，抑制 CYP2C9 和 CYP1A2 的活 性，减弱华法林的代谢［28］。广谱抗生素会改变体 内肠道菌群的平衡，从而增加华法林的作用。非 甾体抗炎药不直接抑制或诱导华法林的代谢，但 会增加华法林引起出血的风险。合并用抗血小板 药 物 如 阿 司 匹 林、氯 吡 格 雷 等 会 增 加 出 血 风 险。 对乙酰氨基酚的代谢产物也影响维生素 K 循环， 进而影响 华 法 林 的 效 应［29］。 有 研 究 表 明 肾 损 伤 的情况也会影响华法林剂量，与无或轻度肾损伤 患者比较，中度患者剂量需低 9． 5% ，重度患者需 低 19% 。 ［30-31］
2 定量药理模型的建立
2． 1 国外模型的建立 2008 年 Gage 等［32］在混 合种族间回顾性收集 1 015 名患者，建立了迄今 为止纳入非遗传因素最多的模型公式，模型中非 遗传因 素 包 括 种 族、年 龄、BSA、目 标 INＲ、胺 碘 酮、吸烟状况、静脉血栓。可解释华法林剂量差异 百分比（ Ｒ2） 为 53． 1% 。随后前瞻性的收集 292 名患者进行验证。根据此给药模型建立了免费预 测 剂 量 网 站： http： / / www． warfarindosing． org 。 2009 年国际华法林药物遗传学协会（ The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium，IWPC） ［33］根据 4 043 名来自不同种族和国家患者资 料构建的模型是目前样本量最大的模型。模型纳 入了 CYP2C9 和 VKOＲC1 基因型、年龄、身高、体 重、种族及酶诱导剂、胺碘酮使用情况。该模型对 华法林稳定剂量个体差异的解释程度为 59． 3% 。 IWPC 利用 1 009 名患者的信息进行回顾性的验 证，通过计算华法林的预测稳定剂量在实际稳定 剂量 20% 内的患者数，从而评估模型的临床应用 价值。结果显示，遗传药理学算法与临床因素算 法相比，对 于 华 法 林 稳 定 周 剂 量 ≥ 49 mg 和 ≤ 21 mg 的患者具有较好的准确预测性。该模型现 得到广泛的认可，但是预测的华法林初始剂量是 否会带来临床获益还未确证。随后，日本大阪大 学［34］在 125 名进行了模型的建立，Ｒ2 为 58． 7% 。 韩国建阳大 学［35］ 在 130 名 房 颤 患 者 中 建 模，Ｒ2 为 62% 。但是以上公式存在一定的局限性，计算
药理学与遗传学的结合在个体化药物治疗中的应用
药理学与遗传学的结合在个体化药物治疗中的应用随着医学科技的不断进步和人们对疾病治疗的追求，个体化药物治疗逐渐成为治疗手段的重要发展方向。
而药理学与遗传学的结合在这一领域发挥了重要作用。
本文将探讨药理学与遗传学的结合在个体化药物治疗中的应用，并分析其在各个疾病领域的潜在影响。
一、药理学与遗传学的交叉点药理学是研究药物在体内的作用机制、效应以及药物的代谢和排泄等方面的学科。
遗传学则关注基因的遗传和表达，研究基因与性状之间的关系。
药理学和遗传学在不同层面上对个体化药物治疗起到了决定性作用。
药理学通过了解个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面的差异，帮助医生根据个体特征制定个性化的药物治疗方案。
而遗传学则通过研究个体基因型和表型的关系，为个体化药物治疗提供了基因层面的指导。
二、药理学与遗传学在肿瘤治疗中的应用肿瘤治疗是个体化药物治疗中最为重要的领域之一。
药理学与遗传学的结合在肿瘤治疗中发挥了重要作用。
首先，药物的代谢和排泄对药物疗效和不良反应有着重要影响。
遗传学研究发现，某些基因突变会导致一些肿瘤患者的药物代谢能力降低，从而使其对某些药物有更高的敏感性或更严重的不良反应。
通过了解患者的基因信息，可以针对其个体化特征选择合适的药物、药物剂量和给药方案，提高治疗效果和减少不良反应。
另外，肿瘤的遗传变异也对个体化治疗起到重要作用。
不同肿瘤类型和不同个体的基因组变异会决定其对特定药物的敏感性。
药理学和遗传学的结合可以帮助医生了解患者肿瘤的分子特征和遗传变异情况，从而制定个体化的靶向治疗方案。
例如，HER2阳性乳腺癌患者常采用曲妥珠单抗作为靶向治疗药物，而EGFR突变的非小细胞肺癌患者常采用吉西他滨和厄洛替尼作为治疗药物。
三、药理学与遗传学在心血管疾病治疗中的应用心血管疾病是全球范围内最常见的疾病之一，而药理学与遗传学的结合在心血管疾病治疗中同样具有重要的应用价值。
某些基因变异与心血管药物的疗效和不良反应密切相关。
_华法林抗凝个体化治疗研究进展
中国临床药理学与治疗学 ２０１４ Ｍａｙ；１９（５）
· ５９３ ·
０．０３），在 次 要 临 床 终 点 中 预 测 模 型 的 剂 量 调 整 量 少 于 常 规 给 药 组 （３．０ ｖｓ ３．６；Ｐ＝０．０３５）［１５］。 而 Ｃａｒａｃｏ在其研 究 中 却 得 到 基 于 基 因 的 给 药 方 式 可以使患 更 快 到 达 目 标 ＩＮＲ。Ｈｕａｎｇ 在 其 经 回 顾性分析得到的 多 元 线 性 回 归 方 程 后，经 前 瞻 性 研 究 验 证 后 ，结 果 显 示 ，基 于 基 因 模 型 给 药 可 有 效 缩 短 达 到 稳 定 剂 量 的 时 间 ［（２７．４±１．８）ｖｓ （３４．８ ±１．９）ｄ，Ｐ＝０．０１１的发生率，研 究 结 果 与 Ｘｕｅ的 研 究 较 为 一 致 。 ［１６－１７］ Ｈｉｌｌｍａｎ 纳 入 了 ３８ 例 服 用 华 法 林 患 者 ，考 察 了 基 因 导 向 给 药 公 式 的 可 行 性 ：患 者 及 医师是否有意愿 参 与 基 因 导 向 给 药、基 因 检 测 的 必要时间及患者 基 因 导 向 给 药 后 的 随 访 率，研 究 表明这些因素在试验组和常规给药组中发生率相 当，基于基因的给药公 式 具 有 可 行 性 。 ［１８］ 此 外 谭 胜兰［１９］、张 晶 及 ［２０］ 余 靓 平 对 ［２１］ 已 建 立 的 华 法 林
的效果。 ２００７年，Ｃａｒａｃｏ在以往的发表的电脑产生 的
给药系统基础上［８］，结 合 ＣＹＰ２Ｃ９ 各 基 因 型 清 除 率的差异构建的 给 药 模 型，经 其 验 证 基 因 给 药 模 型组首次到达ＩＮＲ 靶标时间为２．７３ｄ，明显高于 对照组。此外基因型给药组到达稳定状态的时间 明 显 早 于 对 照 组 ［（２２．１±６．９）ｄ ｖｓ （４０．２± ２１．１）ｄ］，对照 组 出 血 的 发 生 率 明 显 高 于 基 因 给 药模型（１２．５ ｖｓ ３．２％）［９］。Ｚｈｕ 根 据 ６５ 例 高 加 索人临 床 资 料，纳 入 年 龄、性 别、体 重、ＶＫＯＲＣ１－ １６３９Ｇ＞Ａ、ＣＹＰ２Ｃ９＊２／＊３因 素 构 建 了 多 元 线 性 回归方程，该 方 程 可 解 释 ６１％ 的 个 体 化 差 异 。 ［１０］ 此后多项研究针对华法林个体化给药提出的多元 线性回归方程可解释 ４０％ ～６０％ 的 个 体 化 差 异。 Ｇａｇｅ等人构建的 剂 量 预 测 模 型 也 来 源 于 大 样 本 多种族人群 （高 加 索 人 和 非 裔 美 国 人 ），纳 入 较 为全面的非遗传因素，构 建 的 模 型 能 解 释 ５３％ 华 法林 剂 量 的 个 体 差 异，并 可 在 网 站 ｗｗｗ．Ｗａｒ－ ｆａｒｉｎＤｏｓｉｎｇ．ｏｒｇ免 费 使 用 。 ［１１］ 国 际 华 法 林 药 物 基 因 组 协 会 （ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｗａｒｆａｒｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅ－ ｎｅｔｉｃｓ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＩＷＰＣ）根据４０４３ 名来自不同 种族和国家患者资料构建的模型为迄今构建样本 量最 大 的 模 型，该 组 织 将 所 有 数 据 都 上 传 于 ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｇｋｂ．ｏｒｇ 网站，并通过 验 证 得 出 该 模 型对周剂量低于 ２１ｍｇ 和 高 于 ４９ｍｇ 的 患 者 有 更准确的预测能 力，并 且 比 单 纯 的 临 床 因 素 计 算 公式及 固 定 剂 量 法 更 显 著 的 接 近 稳 定 剂 量 。 ［１２］ 近年来，我国学者 针 对 我 国 中 国 人 群 华 法 林 个 体 化给药也构建了多项预测剂量模型。都丽萍纳入 ２０６例中国汉 族 患 者 资 料，研 究 了 年 龄、体 质 量、 ＣＹＰ２Ｃ９及 ＶＫＯＲＣ１对华法林剂量的影响，建立 的多元线性 回 归 方 程 解 释 了 华 法 林 ５５％ 剂 量 个 体化差异 。 ［１３］ 谢 爽 纳 入 较 为 全 面 的 临 床 因 素 建 立的“阜 华 模 型”能 解 释 高 达 ７３．３％ 的 个 体 化 差 异［１４］。Ｗｅｉ等对 中 国 非 瓣 膜 房 颤 患 者 的 多 元 线 性回归方 程 中 纳 入 了 ＣＹＰ４Ｆ２ 首 次 得 出 了 基 于 ＣＹＰ２Ｃ９、ＶＫＯＲＣ１及 ＣＹＰ４Ｆ２的给药模型 。 ［７］
华法林
CYP2C19&VKORC1基因检测的临床价值：
提高华法林使用的安全有效性：
1.初始剂量更加准确
2.可以使剂量调整周期缩短，风险窗口期缩短
关注基因 改善健康
18
BaiO
4.用药指导的分子生物学检验
• • • •
化学药物用药指导的基因检测 CYP2C19基因多态性检测
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测
使用已超过50年！
3
华法林的前世今生
三叶草剧毒之谜
双香豆素的发现与合成
鼠药领域的鳌头-华法林 抗凝药的华丽转身
华法林-经典的口服抗凝药物
华法林服药后起效和停药后失效都很慢 个体化差异大
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL
需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）
取值方法
基因型对华法林剂量的影响很大
UKPMC Funders Group, N Engl J Med. 2009, 360(8): 753–764.
华法林剂量估算网站
根据基因检测结果和已有的华法林用药指导方法，可以指导医生正确给出华法林用药剂量
举例：使用IWPC公式模拟计算
基因芯片 基因芯片 基因芯片 电传感器
采用信号放大，样本 不需PCR 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增
/
小结
1. 华法林作为经典的口服抗凝药物，存在个体差异性：
基因多态性，体表面积，肝肾功能，合并用药等。 2. 华法林说明书建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9 和VKORC1基因检测。 3. 基因检测可以提示基因类型，指导临床医生确定华法 林给药剂量，大幅降低华法林个体差异造成的不良反 应，减少达到稳定INR值时调试华法林剂量的时间。
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ｏ ｆ ｂ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｙ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ Ｃ ｎＣ ａ ｅ ｌ Ｓ ｎｄ ａ ｓ ｔ ｏ ｎ ｅ ｓ ： ａ ｐ ｏ ｐ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ — ｂ ａ ｓ ｅ ｄ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｉ ｎ
Ｓ ｈ ｎｇ ａ ｈ ａ ｉ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ． Ｂ ｒ Ｊ ｏ ｆ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ２ ０ １ ０ ， １ ０ ２ （ ７ ） ： １ １ ８ ５ — １ １ ８ ９ ．
ｅ ｖ ａ Ｉ ｕ Ｉ ｕ ．Ｅ ｋ ｓ ｐ ｌ Ｏｉ ｎ Ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ， ２ ０ １ ２， （ ４ ） ： ８ ０ － ９ ０ ．Ｒ ｕ ｓ ｓ ｉ ａ ｎ ．
张学宏等 对 １ ９ ９ ７～ ２ ０ ０ １ 年之 间确诊 的上海市 ２ ６ ９例女性
［ ９ ］ Ｎｉ ｓ ｈ ｉ ｍ ｕ ｒ ａ Ａ， Ｓ ｈ ｉ ｒ ａ ｉ Ｙ， Ｈａ ｔ ａ ｋ ｅ ｙ ａ ｍ ａ Ｋ． Ｓ ｅ ｍｅ ｇ ｎ ｔ ｌ ａ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｍ ｙ ｏ ｍａ ｔ ｏ －
ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｈｅ ｔ ｇ ａ ｌ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ｐ ｒ ｅ ｄ ｉ ｓ ｐ ｏ ｓ ｅ ｓ ｔ ｏ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｃ ｙ ｓ ｔ ｏ ｌ ｉ ｔ ｈ ｉ ａ ｓ ｉ ｓ ． Ｊ ｏ ｕ ｎａ ｒ ｌ ｏ ｆ
群， 而且也能实现对其的早期预 防 ， 诊断 和治疗。 同时 ， 纠正 平 时的不 良生 活习惯 ， 远 离有害 环境 ， 并且 及时 地对各 种胆 囊 癌前病 变进行诊治 ， 监控 和 随访 ， 从而有 效地 预防胆 囊癌 的发生 ， 改善胆囊癌 诊治 的预后 ， 提 高胆囊 癌患 者 的生活治 疗， 具有重要 的临床意义 。
ｄ ｅ ｒ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｎｄ ａ ｔ ｈ ｅ ｓ ｅ ｇ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｙ ｐｅ ｏ ｆ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｍｙ ｏ ｍａ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ
发病密切相关 。其 机 制可 能是 ： 妊娠通 过胆 石症及 雌 、 孕激 素水平 的升高影响胆囊 癌的发病。 通过 对胆囊癌 病 因及 危 险 因素 的研究 ， 了解 其 作用 机 制、 癌 变过 程 、 影 响因素 ， 不仅有 助 于确定 胆囊 癌 的高 危人
性研究． 中 国肿瘤临床 ， ２ ０ １ ０ ， ３ ７ （ １ ５ ） ： ８ ７ ９ － ８ ８ １ ．
［ １ １ ］ Ｓ ｔ ｅ ｐ ｈ ｅ ｎ Ａ Ｅ， Ｂ ｅ ｒ ｇ ｅ ｒ Ｄ Ｌ ． Ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｐ ｏ ｒ ｃ ｅ ｌ ａ ｉ ｎ ｇ ｌ ａ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ： ａ
［ １ ３ ］ Ｒ ｏ ａ ｌ ， Ａ ｒ ａ ｙ ａ Ｊ １ ， ｖ ｉ ｌ ｌ ａ ｓ ｅ ｃ ａ Ｍ， ｅ ｔ ａ １ ．Ｇ ａ ｌ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｉ ｍｍ ｕ ｎ ｏ ｈ －
ｔ ｏ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ｌ ａ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ ｅ ｓ ｔ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｒ ｃ ｃ ｅ ｐ ｔ ｅ ｒ ｉ
胆囊癌及按年龄频数 配对 的人群 对照 ， 提示 妊娠 与胆 囊癌的
［ ８ ］ Ｏ ｏ ｔ ａ ｎ ｉ Ｔ ， Ｓ ｈ ｉ ｒ ａ ｉ Ｙ， Ｔ ｓ ｕ ｋ ａ ｄ ａ Ｋ ， ｅ ｔ １ ａ ． Ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｇ ｌ ａ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ・
・
２ ２ ０・
中 国 现代 药物 应 用 ２ ０ １ ３年 ｌ １ 月 第 ７卷 第 ２ １ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｍ ０ ｄ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ａ ｐ ｐ ｌ ， Ｎ ｏ ｖ ２ ０ １ ３． Ｖ ｏ １ ． ７ ， Ｎ ｏ ． ２ １
一
。
近年来发 现妊娠 也是 胆囊 癌发病 的影 响因素 之一 。据
（ Ｐ ２ ９ ）ａ ｎ ｄ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｙ ｅ ｓ ｔ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ（ ｐ Ｓ ２） ． Ｒ ｅ ｖ Ｍｅ ｄ Ｃ ｈ ｉ ｌ ， １ ９ ９ ５， １ ２ ３ （ Ｉ Ｉ ）： １ ３ ３ ３ ．
ｅｌ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｒ ｅ ｖ ｉ ｓ ｉ ｔ ｅ ｄ ． Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， ２ ０ ０ １ ， １ ２ ９ （ ６ ） ： ６ ９ ９ － ７ ０ ３ ．
［ １ ２ ］ Ａ ｎ ｄ ｅｏ ｒ ｔ ｔ ｉ Ｇ， Ｈ ｏ ｕ Ｌ， Ｇ ａ ｏ Ｙ Ｔ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｒ ｅ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ｎｄ ａ ｉ ｒ ｓ ｋ ｓ
ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ — ｂ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｙ — ｐ ｎｃ ａ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃ ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， ２ ０ ０ ４， １ １ （ ５ ） ： ３ ４ ２－ ３ ４ ７ ．
［ １ Ｏ ］ 周进 学 ， 李臻 ， 韩 新巍 ， 等． 胆胰 管汇合异 常与胆道 癌的相关
参 考 文 献
［ １ ］ 石 景 森． 胆 囊 结 石 与胆 囊 癌 ． 中 国实 用 外 科 杂 志 ， １ ９ ９ ５ ， １ ５
（ １ ） ： １ ２ ．
ｇ ａ ｌ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ Nhomakorabeaｅ ｒ ． Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， １ ９ ９ ２ ， ６ ９ （ １ １ ） ： ２ ６ ４ ７ － ２ ６ ５ ２ ．
Ｓ ｈ ｎｇ ａ ｈ ａ ｉ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ． Ｂ ｒ Ｊ ｏ ｆ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ２ ０ １ ０ ， １ ０ ２ （ ７ ） ： １ １ ８ ５ — １ １ ８ ９ ．
ｅ ｖ ａ Ｉ ｕ Ｉ ｕ ．Ｅ ｋ ｓ ｐ ｌ Ｏｉ ｎ Ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ， ２ ０ １ ２， （ ４ ） ： ８ ０ － ９ ０ ．Ｒ ｕ ｓ ｓ ｉ ａ ｎ ．
张学宏等 对 １ ９ ９ ７～ ２ ０ ０ １ 年之 间确诊 的上海市 ２ ６ ９例女性
［ ９ ］ Ｎｉ ｓ ｈ ｉ ｍ ｕ ｒ ａ Ａ， Ｓ ｈ ｉ ｒ ａ ｉ Ｙ， Ｈａ ｔ ａ ｋ ｅ ｙ ａ ｍ ａ Ｋ． Ｓ ｅ ｍｅ ｇ ｎ ｔ ｌ ａ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｍ ｙ ｏ ｍａ ｔ ｏ －
ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｈｅ ｔ ｇ ａ ｌ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ｐ ｒ ｅ ｄ ｉ ｓ ｐ ｏ ｓ ｅ ｓ ｔ ｏ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｃ ｙ ｓ ｔ ｏ ｌ ｉ ｔ ｈ ｉ ａ ｓ ｉ ｓ ． Ｊ ｏ ｕ ｎａ ｒ ｌ ｏ ｆ
群， 而且也能实现对其的早期预 防 ， 诊断 和治疗。 同时 ， 纠正 平 时的不 良生 活习惯 ， 远 离有害 环境 ， 并且 及时 地对各 种胆 囊 癌前病 变进行诊治 ， 监控 和 随访 ， 从而有 效地 预防胆 囊癌 的发生 ， 改善胆囊癌 诊治 的预后 ， 提 高胆囊 癌患 者 的生活治 疗， 具有重要 的临床意义 。
ｄ ｅ ｒ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｎｄ ａ ｔ ｈ ｅ ｓ ｅ ｇ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｙ ｐｅ ｏ ｆ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｍｙ ｏ ｍａ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ
发病密切相关 。其 机 制可 能是 ： 妊娠通 过胆 石症及 雌 、 孕激 素水平 的升高影响胆囊 癌的发病。 通过 对胆囊癌 病 因及 危 险 因素 的研究 ， 了解 其 作用 机 制、 癌 变过 程 、 影 响因素 ， 不仅有 助 于确定 胆囊 癌 的高 危人
性研究． 中 国肿瘤临床 ， ２ ０ １ ０ ， ３ ７ （ １ ５ ） ： ８ ７ ９ － ８ ８ １ ．
［ １ １ ］ Ｓ ｔ ｅ ｐ ｈ ｅ ｎ Ａ Ｅ， Ｂ ｅ ｒ ｇ ｅ ｒ Ｄ Ｌ ． Ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｐ ｏ ｒ ｃ ｅ ｌ ａ ｉ ｎ ｇ ｌ ａ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ： ａ
［ １ ３ ］ Ｒ ｏ ａ ｌ ， Ａ ｒ ａ ｙ ａ Ｊ １ ， ｖ ｉ ｌ ｌ ａ ｓ ｅ ｃ ａ Ｍ， ｅ ｔ ａ １ ．Ｇ ａ ｌ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ ｅ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｉ ｍｍ ｕ ｎ ｏ ｈ －
ｔ ｏ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ｌ ａ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ ｅ ｓ ｔ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｒ ｃ ｃ ｅ ｐ ｔ ｅ ｒ ｉ
胆囊癌及按年龄频数 配对 的人群 对照 ， 提示 妊娠 与胆 囊癌的
［ ８ ］ Ｏ ｏ ｔ ａ ｎ ｉ Ｔ ， Ｓ ｈ ｉ ｒ ａ ｉ Ｙ， Ｔ ｓ ｕ ｋ ａ ｄ ａ Ｋ ， ｅ ｔ １ ａ ． Ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｇ ｌ ａ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ・
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２ ２ ０・
中 国 现代 药物 应 用 ２ ０ １ ３年 ｌ １ 月 第 ７卷 第 ２ １ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｍ ０ ｄ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ａ ｐ ｐ ｌ ， Ｎ ｏ ｖ ２ ０ １ ３． Ｖ ｏ １ ． ７ ， Ｎ ｏ ． ２ １
一
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近年来发 现妊娠 也是 胆囊 癌发病 的影 响因素 之一 。据
（ Ｐ ２ ９ ）ａ ｎ ｄ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｙ ｅ ｓ ｔ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ（ ｐ Ｓ ２） ． Ｒ ｅ ｖ Ｍｅ ｄ Ｃ ｈ ｉ ｌ ， １ ９ ９ ５， １ ２ ３ （ Ｉ Ｉ ）： １ ３ ３ ３ ．
ｅｌ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｒ ｅ ｖ ｉ ｓ ｉ ｔ ｅ ｄ ． Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， ２ ０ ０ １ ， １ ２ ９ （ ６ ） ： ６ ９ ９ － ７ ０ ３ ．
［ １ ２ ］ Ａ ｎ ｄ ｅｏ ｒ ｔ ｔ ｉ Ｇ， Ｈ ｏ ｕ Ｌ， Ｇ ａ ｏ Ｙ Ｔ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｒ ｅ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ｎｄ ａ ｉ ｒ ｓ ｋ ｓ
ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ — ｂ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｙ — ｐ ｎｃ ａ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃ ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， ２ ０ ０ ４， １ １ （ ５ ） ： ３ ４ ２－ ３ ４ ７ ．
［ １ Ｏ ］ 周进 学 ， 李臻 ， 韩 新巍 ， 等． 胆胰 管汇合异 常与胆道 癌的相关
参 考 文 献
［ １ ］ 石 景 森． 胆 囊 结 石 与胆 囊 癌 ． 中 国实 用 外 科 杂 志 ， １ ９ ９ ５ ， １ ５
（ １ ） ： １ ２ ．
ｇ ａ ｌ ｌ ｂ ｌ ａ ｄ ｄ Nhomakorabeaｅ ｒ ． Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， １ ９ ９ ２ ， ６ ９ （ １ １ ） ： ２ ６ ４ ７ － ２ ６ ５ ２ ．