细胞生物学精品PPT课件

细胞生物学
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第二节 细胞信号转导障碍与疾病（Dysfunction of cellular signal transduction in disease）
疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转 录因子等多个环节。在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个 环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦 可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进 一步发展。
• FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常 染色体显性遗传，
LDL 受体的代谢过程
按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：
• ①受体合成受损(impairment of receptor synthesis)。由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录 障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码氨基酸的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的 受体蛋白；
一、 受体异常与疾病（Disorders of receptor in disease) 因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应 所引起的疾病称为受体病（receptor disease)。受体异常可以表现为受体下调 (down regulation)或减敏（desensitization）,前者指受体数量减少，后者指靶细胞 对配体刺激的反应性减弱或消失。受体异常亦可表现为受体上调(up regulation)或 增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度，二者均可导致细胞信 号转导障碍，进而影响疾病的发生和发展。下表列出了部分与受体信号转导障碍 相关的疾病，受体病按其病因可分为：
最特征的临床表现为血LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。
纯合子FH患者是由于从其父母各遗传获得一个异常的LDL受体基 因，患者体内无或几乎无功能性的LDL受体，因而造成患者血浆 胆固醇水平较正常人高出6～8倍。常较早发生动脉粥样硬化， 多在10余岁时就出现冠心病的临床症状和体征，如得不到有效 的治疗，这些病人很难活到30岁。
• ④受体内吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization)。因编码受体胞浆区的基因突变， 与LDL结合的受体不能聚集成簇，或不能携带LDL进入细胞；
• ⑤受体再循环障碍(impairment of receptor recycling)基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解 离，受体在细胞内降解，不能参与再循环。
遗传性受体病 ——家族性高胆固醇血症(简称 FH)
• 在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着 低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含 胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞 作用进入细胞。
• 人LDL受体为160kD的糖蛋白，由839个氨基酸残 基组成，其编码基因位于19号染色体上。
纯合子FH的一个特征性表现是，在降主动脉易发生广泛的动脉 粥样硬化。由于胆固醇和其他脂质浸润主动脉瓣叶，也可发生 主动脉瓣狭窄。冠状动脉亦有典型的粥样斑块，但管腔狭窄常 见于冠状动脉开口处。
治疗 1.饮食控制 生长中的儿童每日卡路里脂肪尽量小于30%。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益于降 低血中胆固醇。 2.调脂药物 当儿童的LDL-C超过160mg/dl（正常<110mg/dl）须要小心评估，为了防止心血管疾病危 险性，药物治疗是必须的。纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及 药物治疗效果不理想时，更需要进一步治疗。 3.LDL分离术 血液透析方法加速降低LDL，改善皮肤的黄色瘤及心血管病变。 4.肝脏移植 移植正常肝脏组织，分泌酵素发挥排除LDL功能，须终身免疫控制剂服用。 5.未来发展的基因疗法。
多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性甲状腺病，根据自身抗体 的性质不同，患者的临床表现各异。TSH受体抗体分为两种： ①刺激性抗体 其与TSH 受体结合后能模拟TSH 的作用，通过激活G蛋白，促进甲状 腺素分泌和甲状腺腺体生长，在Graves病（弥漫性甲状腺肿）患者 血中可检出TSH受体刺激性抗体，与甲状腺功能亢进和甲状腺肿大 的临床表现有关； ②阻断性抗体 阻断性抗体可存在于（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）和特发性粘液性 水肿患者血中，其与TSH受体的结合减少了TSH与受体的结合，减弱 或消除了TSH的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。
目前已发现LDL受体有150多种突变，包括基因缺失与插入、错义与无义突变等，可干扰受体 代谢的各个环节。
因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即 高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。 在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛，常在20岁前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡
自身免疫性甲状腺病(AITD) 是由于自身免疫紊乱导致的甲状腺疾病患者血中可检出针对 甲状腺抗原的自身抗体包括甲状球蛋白抗体和甲状腺微粒体 抗体等。患者可伴有轻度蛋白尿少数甚至伴发肾病综合征。
自身免疫性甲状腺病的女性患病率明显高于男性，大多认为 雌性激素扮演十分重要角色70岁以下女性甲状腺过氧化酶抗 体(TPOAb)阳性率明显高于男性，而且女性血清IgG和IgM含量 较高但一些研究也得到mpairment of the receptor movement)。受体前体滞留在高尔基体，不能转变为 成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；
• ③受体与配体结合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。由于编码配体结合区的碱 基缺失或突变，细胞膜表面的LDL受体不能与LDL结合或结合力降低；
自身免疫性受体病 ——自身免疫性甲状腺病（简称 AITD）
促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖 蛋白激素， 它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs 激活AC，增加cAMP生成； 亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成， 其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状 腺素分泌
TSH信号转到途径