医学免疫学：第十四章 免疫耐受-贺晓燕
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免疫学中的免疫耐受与自身免疫疾病
免疫学中的免疫耐受与自身免疫疾病免疫系统是人体保护自身免受外来威胁的第一道防线。
然而，有时免疫系统会出现错误，攻击自身组织，导致自身免疫疾病的发生。
为了避免这种情况的发生，免疫系统需要保持免疫耐受状态。
本文将从免疫耐受的概念、机制以及免疫耐受对自身免疫疾病的影响等方面进行探讨。
1. 免疫耐受概念免疫耐受是指免疫系统识别并接受自身抗原，而不攻击自身组织的状态。
人体中有大量的自身抗原，包括蛋白质、糖、脂肪等，这些自身抗原在正常情况下不会被免疫系统攻击。
免疫耐受是维持免疫系统正常功能的基础，缺乏免疫耐受则可能导致自身免疫疾病。
2. 免疫耐受机制免疫系统实现免疫耐受的机制包括中央耐受和外周耐受。
中央耐受主要发生在胸腺和骨髓，是指在淋巴细胞分化、成熟阶段通过克隆删除、修正克隆、鉴别选择等程序清除自身免疫反应能力强的淋巴细胞。
外周耐受则主要通过调节性T细胞（Treg）和免疫检查点分子等机制实现。
调节性T细胞是一种具有抑制免疫反应的细胞，包括天然Treg和适应性Treg。
它们通过选择性地杀死其他免疫细胞、分泌抑制因子等方式，抑制自身免疫反应的发生。
免疫检查点分子则是介导抑制性信号的分子，包括CTLA-4、PD-1等，它们可以通过与其受体结合，抑制免疫细胞的活性，从而维持免疫平衡状态。
外周耐受机制涉及的细胞和分子复杂多样，目前还有很多待研究的问题。
3. 免疫耐受与自身免疫疾病自身免疫疾病是指免疫系统攻击自身组织导致的疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等。
这些疾病的发生和免疫耐受失调密切相关。
一些研究表明，自身免疫疾病可能与中央耐受、外周耐受的异常有关。
中央耐受异常可能导致免疫系统中存在自身抗原易感淋巴细胞，这些细胞可能在外周器官中引发自身免疫反应。
外周耐受异常则可能导致调节性T细胞数量和功能的受损，从而引发自身免疫反应。
另外，免疫检查点分子的异常表达也可能导致免疫系统失控，参与自身免疫疾病的发生。
医学免疫学：耐受 14
抗原剂量对T细胞活化影响
抗原剂量过低
抗原剂量过高
不足以激活T 低带耐受
调节性T细胞 高带耐受
T细胞耐受的特点
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月~数年）
B细胞耐受的特点
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
高带耐受
• Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
成年鼠
B系
成年鼠
A系
皮肤移植
排斥
1-2 周 A系
新生鼠
B系
A系
骨髓
B系
6周 A系
C系
皮肤移植
皮肤移植
接受B
1-2 周 A系
排斥C
人工诱导的IT
Medawar等于1953年用 实验证实了此一免疫耐 受现象。从而指出，动 物在成年期，接触Ag产 生特异IR；在发育期， 接触Ag，则导致特异性
• 生理状态：化疗、放疗、免疫抑制剂等
• 遗传因素： MHC 鼠类 ----------- 在胚胎和出生后均可 建立免疫耐受 家兔、有踢类、灵长类-------- 在胚胎期才能建立 免疫耐受
•
第二节
• 中枢耐受
免疫耐受的机制
通过选择 去除自身 反应T、B
细胞
•外周耐受
抑制逃脱
的自身反 应T、B细
胞
• 种系
– 灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受 – 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受
• 免疫系统状态
– 机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成 年期较难
– 免疫抑制状态易诱导耐受
机体方面：
• 年龄及发育阶段 动物胚胎期、新生期 -----易诱导免疫耐受 成年期（免疫系统发育成熟）-- 不易诱导
医学免疫学课件免疫耐受
受状态。
调整抗原剂量
在免疫耐受形成初期，给予大剂量 抗原刺激，可以打破免疫耐受状态 。
使用免疫调节剂
使用免疫调节剂，如抗CD25单克隆 抗体、IL-2、IFN-γ等，可以调节 Treg细胞的功能，打破免疫耐受状 态。
针对免疫耐受的治疗策略
抑制Treg细胞功能
通过抑制Treg细胞的功能，可以增强免疫应答，打破免疫耐受状 态。
VS
转录因子与免疫耐受
转录因子是调节基因表达的蛋白质，可影 响免疫细胞的分化、增殖和功能。例如， Foxp3是一种表达于调节性T细胞的转录 因子，对维持免疫稳态具有重要作用。
CHAPTER 03
免疫耐受与疾病
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免 疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 这类疾病可能由多种因素引发，包括遗传、 环境、内分泌失调等。免疫耐受的打破可能 导致自身免疫性疾病的发生。
激活抗原提呈细胞
通过激活抗原提呈细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以增强免疫 应答，打破免疫耐受状态。
调整B细胞功能
通过调整B细胞的功能，如抑制B细胞表面的PD-L1表达，可以增强 免疫应答，打破免疫耐受状态。
免疫耐受在疫苗设计中的应用
疫苗设计需要考虑免疫耐受的因 素，避免诱导机体产生免疫耐受
。
Байду номын сангаас
在疫苗设计中，需要选择合适的 抗原和剂量，以诱导产生有效的
当前免疫耐受研究主要面临以下挑战：1）免疫耐受 形成机制尚不完全清楚；2）如何打破免疫耐受，提 高机体免疫力；3）免疫耐受与自身免疫性疾病、肿 瘤等疾病的关系仍需深入探讨。
免疫耐受研究的未来方向
• 随着免疫学研究的深入，未来免疫耐受研究将朝着以下方向发 展：1）深入研究免疫耐受形成的分子机制，为开发新的治疗策 略提供理论依据；2）探索新的免疫调节手段，打破免疫耐受， 提高机体免疫力；3）研究免疫耐受与疾病发生发展的关系，为 疾病治疗提供新的思路。
调整抗原剂量
在免疫耐受形成初期，给予大剂量 抗原刺激，可以打破免疫耐受状态 。
使用免疫调节剂
使用免疫调节剂，如抗CD25单克隆 抗体、IL-2、IFN-γ等，可以调节 Treg细胞的功能，打破免疫耐受状 态。
针对免疫耐受的治疗策略
抑制Treg细胞功能
通过抑制Treg细胞的功能，可以增强免疫应答，打破免疫耐受状 态。
VS
转录因子与免疫耐受
转录因子是调节基因表达的蛋白质，可影 响免疫细胞的分化、增殖和功能。例如， Foxp3是一种表达于调节性T细胞的转录 因子，对维持免疫稳态具有重要作用。
CHAPTER 03
免疫耐受与疾病
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免 疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 这类疾病可能由多种因素引发，包括遗传、 环境、内分泌失调等。免疫耐受的打破可能 导致自身免疫性疾病的发生。
激活抗原提呈细胞
通过激活抗原提呈细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以增强免疫 应答，打破免疫耐受状态。
调整B细胞功能
通过调整B细胞的功能，如抑制B细胞表面的PD-L1表达，可以增强 免疫应答，打破免疫耐受状态。
免疫耐受在疫苗设计中的应用
疫苗设计需要考虑免疫耐受的因 素，避免诱导机体产生免疫耐受
。
Байду номын сангаас
在疫苗设计中，需要选择合适的 抗原和剂量，以诱导产生有效的
当前免疫耐受研究主要面临以下挑战：1）免疫耐受 形成机制尚不完全清楚；2）如何打破免疫耐受，提 高机体免疫力；3）免疫耐受与自身免疫性疾病、肿 瘤等疾病的关系仍需深入探讨。
免疫耐受研究的未来方向
• 随着免疫学研究的深入，未来免疫耐受研究将朝着以下方向发 展：1）深入研究免疫耐受形成的分子机制，为开发新的治疗策 略提供理论依据；2）探索新的免疫调节手段，打破免疫耐受， 提高机体免疫力；3）研究免疫耐受与疾病发生发展的关系，为 疾病治疗提供新的思路。
医学免疫学：免疫耐受
✓发育年龄因素 胚胎期 > 新生期 > 成年期
免疫耐受机制
中枢耐受(central tolerance) 外周耐受(peripheral tolerance)
中枢耐受(central tolerance)
胚胎期及出生后T、B淋巴细胞发育过程 中（ T、B细胞未成熟）时，遇到自身抗 原而形成的耐受
阴性选择
胸腺髓质上皮（mTEC）表达自身免疫调节基因 （AIRE）编码蛋白参与T细胞的阴性选择
B细胞中枢耐受
外周耐受（peripheral tolerance）
在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到 自身或外源性抗原形成的耐受
多种机制
外周耐受机制
• 克隆清除及免疫忽视 • 克隆无能及不活化 • 免疫调节细胞的作用 • 细胞因子的作用 • 信号转导障碍与免疫耐受 • 免疫隔Βιβλιοθήκη 部位的抗原克隆无能及不活化
活化信号缺乏 T细胞不活化
APC等表达协同刺激分子(B7、LFA-1及 CD40等)异常 提供第二信号不足(iDC)
免疫调节细胞所致的耐受
自然调节T细胞：CD25＋CD4＋ Foxp3＋ 适应性调节T细胞
Th3分泌TGF-β； Tr1分泌IL-10
细胞因子的作用
抑制性细胞因子：TGF-β，IL-10 活化性细胞因子：IL-7，BAFF
免疫系统三大功能
免疫防御(immune defense) 抗感染
免疫监视(immune surveillance) 清除癌变、衰老、凋亡细胞
免疫自稳(immune homeostasis) 免疫耐受、免疫调节
免疫耐受
Immunological Tolerance
主要内容
免疫耐受的形成及表现 免疫耐受机制
免疫耐受机制
中枢耐受(central tolerance) 外周耐受(peripheral tolerance)
中枢耐受(central tolerance)
胚胎期及出生后T、B淋巴细胞发育过程 中（ T、B细胞未成熟）时，遇到自身抗 原而形成的耐受
阴性选择
胸腺髓质上皮（mTEC）表达自身免疫调节基因 （AIRE）编码蛋白参与T细胞的阴性选择
B细胞中枢耐受
外周耐受（peripheral tolerance）
在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到 自身或外源性抗原形成的耐受
多种机制
外周耐受机制
• 克隆清除及免疫忽视 • 克隆无能及不活化 • 免疫调节细胞的作用 • 细胞因子的作用 • 信号转导障碍与免疫耐受 • 免疫隔Βιβλιοθήκη 部位的抗原克隆无能及不活化
活化信号缺乏 T细胞不活化
APC等表达协同刺激分子(B7、LFA-1及 CD40等)异常 提供第二信号不足(iDC)
免疫调节细胞所致的耐受
自然调节T细胞：CD25＋CD4＋ Foxp3＋ 适应性调节T细胞
Th3分泌TGF-β； Tr1分泌IL-10
细胞因子的作用
抑制性细胞因子：TGF-β，IL-10 活化性细胞因子：IL-7，BAFF
免疫系统三大功能
免疫防御(immune defense) 抗感染
免疫监视(immune surveillance) 清除癌变、衰老、凋亡细胞
免疫自稳(immune homeostasis) 免疫耐受、免疫调节
免疫耐受
Immunological Tolerance
主要内容
免疫耐受的形成及表现 免疫耐受机制
免疫耐受-医学免疫学-课件
揭示中枢免疫耐受的机制，包括免疫细胞发育和毒杀机制的调节。
周围免疫耐受的机制
详细讨论周围免疫耐受的机制，例如免疫耐受的细胞相互作用以及调节因子 的影响。
免疫耐受的临床应用
探索免疫耐受在医学临床中的应用，包括器官移植、自身免疫疾病治疗等方面的研究进展。
结论和未来展望
总结对免疫耐受的研究和理解，并展望未来的发展方向，以进一步提高免疫 治疗的效果。
免疫耐受-医学免疫学-课 件
欢迎来到本次课程的免疫耐受课件！我们将深入研究免疫系统的精彩世界， 并探讨从自身免疫到免疫耐受的转变。
免疫耐受概述
我们将首先介绍免疫耐受的基本概念，探讨免疫系统是如何接受外界刺激并作出适当反应的。
从自身免疫到免疫耐受的转变
1
自身免疫
探索免疫系统如何在自身免疫疾病中
免疫耐受
2
出现过度反应。
解释免疫系统如何学会识别自身组织
并保持平衡。
3
转变的机制
了解免疫系统如何从自身免疫转变为 免疫耐受的过程。
免疫耐受的种类
中央免疫耐受
深入研究中枢免疫耐受的机制和作用。
周围免疫耐受
探索周围免疫耐受的多种机制和生理功能。
自适应免疫耐受
讨论自适应免疫耐受在特定情况下的重要性。
中枢免疫耐受的机制
周围免疫耐受的机制
详细讨论周围免疫耐受的机制，例如免疫耐受的细胞相互作用以及调节因子 的影响。
免疫耐受的临床应用
探索免疫耐受在医学临床中的应用，包括器官移植、自身免疫疾病治疗等方面的研究进展。
结论和未来展望
总结对免疫耐受的研究和理解，并展望未来的发展方向，以进一步提高免疫 治疗的效果。
免疫耐受-医学免疫学-课 件
欢迎来到本次课程的免疫耐受课件！我们将深入研究免疫系统的精彩世界， 并探讨从自身免疫到免疫耐受的转变。
免疫耐受概述
我们将首先介绍免疫耐受的基本概念，探讨免疫系统是如何接受外界刺激并作出适当反应的。
从自身免疫到免疫耐受的转变
1
自身免疫
探索免疫系统如何在自身免疫疾病中
免疫耐受
2
出现过度反应。
解释免疫系统如何学会识别自身组织
并保持平衡。
3
转变的机制
了解免疫系统如何从自身免疫转变为 免疫耐受的过程。
免疫耐受的种类
中央免疫耐受
深入研究中枢免疫耐受的机制和作用。
周围免疫耐受
探索周围免疫耐受的多种机制和生理功能。
自适应免疫耐受
讨论自适应免疫耐受在特定情况下的重要性。
中枢免疫耐受的机制
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
免疫耐受
Immunological Tolerance (p151-160)
免疫耐受
Immunological tolerance 免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特 异性的无应答状态。
特性： 抗原特异性
诱导性
转移性 非遗传性
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
建立耐受的方法
• • • • • • • • 口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2
Th1
打破耐受的意义：
肿瘤应答分子用于肿瘤患者的治疗 • 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 • 细胞因子及其抗体的合理使用: IFN-γ, TGF-βAb • 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
Th
活化、增殖
B7
CD28
B细胞活化的“双信号模型”
分泌细胞因子
Th
CD40L CD40
BCR 抗原 分泌细胞因子
Th CD40 BCR 抗原
不能增殖分化
3.免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
4. 细胞因子的作用
自身应答(SLE,RA)
（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚 层营养不良症）
• AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. • The protein is a transcription factor that is believed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.
Immunological Tolerance (p151-160)
免疫耐受
Immunological tolerance 免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特 异性的无应答状态。
特性： 抗原特异性
诱导性
转移性 非遗传性
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
建立耐受的方法
• • • • • • • • 口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2
Th1
打破耐受的意义：
肿瘤应答分子用于肿瘤患者的治疗 • 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 • 细胞因子及其抗体的合理使用: IFN-γ, TGF-βAb • 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
Th
活化、增殖
B7
CD28
B细胞活化的“双信号模型”
分泌细胞因子
Th
CD40L CD40
BCR 抗原 分泌细胞因子
Th CD40 BCR 抗原
不能增殖分化
3.免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
4. 细胞因子的作用
自身应答(SLE,RA)
（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚 层营养不良症）
• AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. • The protein is a transcription factor that is believed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.
《医学免疫学 》教学课件：第十四章 免疫耐受
第十四章念 • 免疫耐受的发现和人工诱导的免疫耐受 • 免疫耐受的细胞学基础 • 影响免疫耐受形成的因素 • 免疫耐受的机制 • 免疫耐受的临床意义
一、概 念
• 免疫耐受（immunological tolerance) ：是在一定条件
下，机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性免疫 无应答状态，也称负免疫应答。
抗原因素
• 抗原的持续存在 • 抗原性状：小分子非聚合可溶性抗原
（非聚合的血清蛋白、多糖、脂多糖） 单体分子——容易引起耐受，因蛋白单体不易被巨噬
细胞吞噬处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。
高浓度可溶性分子——易导致B细胞BCR封闭，引起B细 胞无能
抗原因素
• 抗原的持续存在 • 抗原性状：小分子、非聚合形式、可溶性抗原易
+
+
免疫记忆
+
+
免疫反应
强
无
免疫效应
排除异己
保护自己
非特异性 免疫无应答
特异性
免疫抑制 免疫耐受
直接原因 产生条件
特异性 临床应用 合并症
免疫耐受
免疫抑制
特异性免疫细胞被清除或不能 免疫活性细胞发育缺损或增
被活化
殖分化障碍
可为先天形成或后天获得，前 先天性免疫缺损或免疫抑制 者发生于免疫功能未成熟时， 药物，X射线、抗淋巴细胞抗 后者多见于免疫功能减弱或抗 体等人为产生 原性状改变时
在小鼠接受耐受原诱导后的 不同时间取小鼠胸腺细胞和 骨髓细胞
与正常同系小鼠骨髓细胞和 胸腺细胞配伍后输注到同系 无免疫功能的“试管”小鼠 体内
耐受原（HGG）对各“试管” 小鼠进行攻击注射。
T、B细胞免疫耐受的出现和持续时间特点：
一、概 念
• 免疫耐受（immunological tolerance) ：是在一定条件
下，机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性免疫 无应答状态，也称负免疫应答。
抗原因素
• 抗原的持续存在 • 抗原性状：小分子非聚合可溶性抗原
（非聚合的血清蛋白、多糖、脂多糖） 单体分子——容易引起耐受，因蛋白单体不易被巨噬
细胞吞噬处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。
高浓度可溶性分子——易导致B细胞BCR封闭，引起B细 胞无能
抗原因素
• 抗原的持续存在 • 抗原性状：小分子、非聚合形式、可溶性抗原易
+
+
免疫记忆
+
+
免疫反应
强
无
免疫效应
排除异己
保护自己
非特异性 免疫无应答
特异性
免疫抑制 免疫耐受
直接原因 产生条件
特异性 临床应用 合并症
免疫耐受
免疫抑制
特异性免疫细胞被清除或不能 免疫活性细胞发育缺损或增
被活化
殖分化障碍
可为先天形成或后天获得，前 先天性免疫缺损或免疫抑制 者发生于免疫功能未成熟时， 药物，X射线、抗淋巴细胞抗 后者多见于免疫功能减弱或抗 体等人为产生 原性状改变时
在小鼠接受耐受原诱导后的 不同时间取小鼠胸腺细胞和 骨髓细胞
与正常同系小鼠骨髓细胞和 胸腺细胞配伍后输注到同系 无免疫功能的“试管”小鼠 体内
耐受原（HGG）对各“试管” 小鼠进行攻击注射。
T、B细胞免疫耐受的出现和持续时间特点：
医学免疫学-免疫耐受
机制
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
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（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 调节性T细胞（Tr）-细胞间的直接接触，抑制 CD4+及CD8+T细胞的免疫应答。 CD4 +CD25 +Foxp3 + Treg细胞
（四）细胞因子的作用
1、抑制性细胞因子 2、IL-7 B细胞活化因子等
（五）信号转导障碍与免疫耐受
T B细胞信号转导导致T B 细胞耐受
调节异常—疾病
学习指导
１、掌握免疫耐受的概念及特性 ２、掌握免疫耐受的形成及表现 ３、熟悉免疫耐受的形成机制 ４、熟悉免疫耐受的临床意义 5、 了解免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和 终止耐受。
第一节 免疫耐受的形成及表现
（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受
Ray Owen 19151 两头小牛存在不 同血型抗原的红细胞 1945年 发现获得性移植免疫耐受性 2 两头小牛皮肤移植不排斥
第二节 免疫耐受机制 一、中枢耐受
Burnet提出克隆清除学说
1、T细胞在自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而 被排除
2、B细胞在骨髓形成的中枢免疫耐受
第二节 免疫耐受机制
第二节 免疫耐受机制
第二节 免疫耐受机制
二、外周耐受
（一）克隆清除和免疫忽视
➢ 克隆清除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高 亲和力，且浓度高时，经APC提呈，但缺乏第二信号，可 致此类T细胞克隆清除（deletion)。
第二节 免疫耐受机制 （六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
Immunologically privileged sites——免疫豁免 免疫隔离部位：脑、眼的前房部位、胎盘
免疫隔离部位产生的原因：
1.生理屏障； 2.抑制性细胞因子：TGF-β、IL-4等
第三节 免疫耐受与临床医学 小结：
第十四章 免疫耐受
第十四章 免疫耐受
功能
生理性反应（有益）
病理性反应（有害）
（1） 免疫防御
清除病原微生物及其它抗原 超敏反应（过度）
性异物
免疫缺陷病（不足）
（2）免疫监视 清除突变或畸变细胞
肿瘤发生 病毒持续感染
（3）免疫耐受 对自身物质无应答
自身免疫性疾病
（4）免疫调节 参与 机体整体功能的调节
第一节 免疫耐受的形成及表现 （二）机体方面的因素 1、免疫系统的成熟程度
抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。
第一节 免疫耐受的形成及表现 2、动物的种属和品系 不同种属：
大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
1、不成熟DC提呈的自身抗原，DC不充分表达B7及MHC II类 分子，不产生IL-2而致T细胞克隆无能。
2、组织细胞不表达B7等协同刺激分子而致T细胞克隆无能。
3、B细胞也存在克隆无能 无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达Fas，
而致细胞凋亡、克隆清除。
第二节 免疫耐受机制
第二节 免疫耐受机制
第一节 免疫耐受的形成及表现
3、免疫抑制措施（补充） 主要有： ① 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴细胞； ② 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； ③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞； ④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢 酶素A或FK506)，抑制免疫应答。
第二节 免疫耐受机制
第三节 免疫耐受与临床医学 小结：
本章小结
１、掌握免疫耐受的概念及特性。 ２、掌握免疫耐受的形成及表现。 ３、熟悉免疫耐受的形成机制。 ４、熟悉免疫耐受的临床意义。
持续时间长（数月-数年）
➢ B细胞耐受，所需抗原剂量较大，持续时间短 （数周）
第一节 免疫耐受的形成及表现
2、抗原类型 蛋白单体易诱导免疫耐受，可溶性抗原较颗粒性抗
原诱导免疫耐受。
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3、抗原免疫途径 腹腔、静脉注射解聚的抗原容易诱导免疫耐受
➢ 若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或 抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞， 这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情 况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视 （immunological ignorance)。
第二节 免疫耐受机制
（二）克隆无能及不活化
而移植其它小牛皮肤产生排斥
第一节 免疫耐受的形成及表现
（二）在胚胎期及新生期人工诱导免疫耐受
Medawar的实验验证Owen的观察，揭示免疫细胞处于发育阶 段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受
A系小鼠 C系小鼠 B系小鼠
免疫耐受概念 分类
免疫耐受概念 分类
➢ 按其形成特点分为:天然耐受(机体对自身组织成分的 不应答状态)和获得性耐受(经人工注射某种抗原诱导 的不应答状态)。
➢ 免疫耐受具有免疫特异性，即只对特定的抗原不应 答,对不引起耐受的抗原,仍能进行良好的免疫应答。
免疫耐受概念 分类
第一节 免疫耐受的形成及表现
二、免疫耐受形成条件
（一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量
低剂量抗原
低区带耐受
举例： T细胞要10-100个相同的抗原肽和MHC复合物
高剂量抗原
诱导凋亡或抑制
高区带耐受
第征（熟悉）
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
小剂量TD抗原 T细胞 快，1天 长,120～135天
大剂量TD或TI抗原 T和B细胞 慢，8～15天 短，40～50天
第一节 免疫耐受的形成及表现
T B 诱导耐受比较要点： ➢ T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受
免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受和外周耐受。 两类耐受诱因及形成机制不同。
➢ 中枢耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后T 与B细胞发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。
➢ 外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟的T及B细胞， 遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。
（四）细胞因子的作用
1、抑制性细胞因子 2、IL-7 B细胞活化因子等
（五）信号转导障碍与免疫耐受
T B细胞信号转导导致T B 细胞耐受
调节异常—疾病
学习指导
１、掌握免疫耐受的概念及特性 ２、掌握免疫耐受的形成及表现 ３、熟悉免疫耐受的形成机制 ４、熟悉免疫耐受的临床意义 5、 了解免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和 终止耐受。
第一节 免疫耐受的形成及表现
（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受
Ray Owen 19151 两头小牛存在不 同血型抗原的红细胞 1945年 发现获得性移植免疫耐受性 2 两头小牛皮肤移植不排斥
第二节 免疫耐受机制 一、中枢耐受
Burnet提出克隆清除学说
1、T细胞在自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而 被排除
2、B细胞在骨髓形成的中枢免疫耐受
第二节 免疫耐受机制
第二节 免疫耐受机制
第二节 免疫耐受机制
二、外周耐受
（一）克隆清除和免疫忽视
➢ 克隆清除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高 亲和力，且浓度高时，经APC提呈，但缺乏第二信号，可 致此类T细胞克隆清除（deletion)。
第二节 免疫耐受机制 （六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
Immunologically privileged sites——免疫豁免 免疫隔离部位：脑、眼的前房部位、胎盘
免疫隔离部位产生的原因：
1.生理屏障； 2.抑制性细胞因子：TGF-β、IL-4等
第三节 免疫耐受与临床医学 小结：
第十四章 免疫耐受
第十四章 免疫耐受
功能
生理性反应（有益）
病理性反应（有害）
（1） 免疫防御
清除病原微生物及其它抗原 超敏反应（过度）
性异物
免疫缺陷病（不足）
（2）免疫监视 清除突变或畸变细胞
肿瘤发生 病毒持续感染
（3）免疫耐受 对自身物质无应答
自身免疫性疾病
（4）免疫调节 参与 机体整体功能的调节
第一节 免疫耐受的形成及表现 （二）机体方面的因素 1、免疫系统的成熟程度
抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。
第一节 免疫耐受的形成及表现 2、动物的种属和品系 不同种属：
大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
1、不成熟DC提呈的自身抗原，DC不充分表达B7及MHC II类 分子，不产生IL-2而致T细胞克隆无能。
2、组织细胞不表达B7等协同刺激分子而致T细胞克隆无能。
3、B细胞也存在克隆无能 无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达Fas，
而致细胞凋亡、克隆清除。
第二节 免疫耐受机制
第二节 免疫耐受机制
第一节 免疫耐受的形成及表现
3、免疫抑制措施（补充） 主要有： ① 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴细胞； ② 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； ③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞； ④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢 酶素A或FK506)，抑制免疫应答。
第二节 免疫耐受机制
第三节 免疫耐受与临床医学 小结：
本章小结
１、掌握免疫耐受的概念及特性。 ２、掌握免疫耐受的形成及表现。 ３、熟悉免疫耐受的形成机制。 ４、熟悉免疫耐受的临床意义。
持续时间长（数月-数年）
➢ B细胞耐受，所需抗原剂量较大，持续时间短 （数周）
第一节 免疫耐受的形成及表现
2、抗原类型 蛋白单体易诱导免疫耐受，可溶性抗原较颗粒性抗
原诱导免疫耐受。
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3、抗原免疫途径 腹腔、静脉注射解聚的抗原容易诱导免疫耐受
➢ 若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或 抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞， 这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情 况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视 （immunological ignorance)。
第二节 免疫耐受机制
（二）克隆无能及不活化
而移植其它小牛皮肤产生排斥
第一节 免疫耐受的形成及表现
（二）在胚胎期及新生期人工诱导免疫耐受
Medawar的实验验证Owen的观察，揭示免疫细胞处于发育阶 段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受
A系小鼠 C系小鼠 B系小鼠
免疫耐受概念 分类
免疫耐受概念 分类
➢ 按其形成特点分为:天然耐受(机体对自身组织成分的 不应答状态)和获得性耐受(经人工注射某种抗原诱导 的不应答状态)。
➢ 免疫耐受具有免疫特异性，即只对特定的抗原不应 答,对不引起耐受的抗原,仍能进行良好的免疫应答。
免疫耐受概念 分类
第一节 免疫耐受的形成及表现
二、免疫耐受形成条件
（一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量
低剂量抗原
低区带耐受
举例： T细胞要10-100个相同的抗原肽和MHC复合物
高剂量抗原
诱导凋亡或抑制
高区带耐受
第征（熟悉）
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
小剂量TD抗原 T细胞 快，1天 长,120～135天
大剂量TD或TI抗原 T和B细胞 慢，8～15天 短，40～50天
第一节 免疫耐受的形成及表现
T B 诱导耐受比较要点： ➢ T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受
免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受和外周耐受。 两类耐受诱因及形成机制不同。
➢ 中枢耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后T 与B细胞发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。
➢ 外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟的T及B细胞， 遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。