新型Schiff 碱型 8

新型Schiff 碱型8-羟基喹啉抗癌药物的合成与药理研究项目建议书一、概述1．项目提出背景癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一, 攻克癌症一直是世界瞩目的研究课题. 世界卫生组织调查表明癌症患者正在逐年增加, 我国癌症年发病人数在120 万左右, 每年死于癌症的人数高达90 万人以上[ 1, 2 ], 现已成为仅次于心血管病的第二大杀手。

细胞增殖与凋的非平衡匹配及其转移扩散是恶性肿瘤发生的基础。

细胞凋亡的干预即细胞增殖与凋亡的调控是肿瘤疾病治疗的重要途径和手段。

在正常生理状态下, 适时、适度的细胞凋亡调控对生物体清除衰老和具有潜在危险的细胞, 维持基因组的稳定性和正常个体的发育是非常重要的, 在肿瘤存在的情况下诱导肿瘤细胞凋亡可达到肿瘤治疗的目的。

众多金属配合物具有抗肿瘤活性及诱导肿瘤细胞凋亡的作用，因此, 抗癌药物的种类、结构、性质、作用机制、及其应用现状的调研是抗癌药物诱导肿瘤细胞凋亡(治疗性细胞凋亡干预) 的研究内容。

随着分子生物学、分子药理学、热化学、光谱学等众多学科对抗癌药物对肿瘤细胞作用机制的研究, 抗癌药物的研究水平明显提高,特别是针对肿瘤细胞新靶点的药物设计、研发, 近年来已出现不少新型的抗癌药物。

2．项目的目的、意义药物创新一直是个沉重的话题，据统计，我国97%的化学药品为仿制药，拥有自主知识产权的药物寥寥无几。

2006 年2 月9 日公布的《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中将“重大新药创制”列为2006~2020 年国家科技发展的十六个重大专项之一，国家对其的关注度可窥一斑。

从新药的研究与开发来看，开发一种新药，一般耗时10 年左右，在西方发达国家耗资约需5~10 亿美元，我国至少也要2 ~5 亿人民币。

但我国专用于新药开发的资金每年只有1 000~2 000 万人民币，加上制药企业自身投入的资金总计也不到医药工业产值的 1％，新药研制投入严重不足，直接导致新药的创新研制能力及制剂水平低下，创新药物很少。

至今，我国自主开发获得国际承认的创新药物只有2 个：青蒿素和二巯基丁二酸钠。

我国目前这种企业规模小、产品重复、技术含量低的状况导致了市场竞争的进一步恶化，使国内药企无法步入良性发展的轨道，从而限制了我国医药工业的发展。

拯救生命的药物来不得半点马虎，只有实践和时间才能决定一个创新产品的生命。

虽然频频发生的药物召回事件充分说明了任何一点创新都有着巨大的风险，但我们不能因此而裹足不前，死守仿制药的阵地。

欧美日制药大国的崛起离不开创新，这些在医药市场占主导地位的企业无不争先恐后地斥巨资于创新。

全球医药市场历年规模保持了数十年的高速、稳定的发展，2005 年全球药品市场的复合年增长率为7.0%，达到了6 0 2 0 亿美元，原因归于源源不断上市的新药，如1987 年洛伐他汀的上市、一代代抗病毒药物的问世（阿昔洛韦、福米韦生、齐多夫定、沙喹那韦）以及生物技术类抗癌药物的推出，均创造了医药市场不断攀登的高峰。

癌症仍然是工业化国家和世界范围第二位的主要死因。

由于平均寿命期的继续增加，癌症也会增加。

人们将继续用有效的治疗药物对付癌症。

而许多可采用的药物系统起作用，所以具有从不舒服到威胁生命的付作用。

最近，专门靶向癌细胞或与人体免疫反应合作起作用与这种疾病作斗争的产品已开始在这个市场中出现。

这标志着，在治疗癌症的路途中的动力的变化。

而这样的创新治疗剂将在这一个十年中改变癌症市场。

本课题着重医药创新研究，将为我省医药行业发展作出较大贡献以及疾病患者带来福音。

二、项目立项的必要性及市场需求分析1、项目技术攻关的必要性①我国癌症年发病人数在120 万左右, 每年死于癌症的人数高达90 万人以上, 现已成为仅次于心血管病的第二大杀手。

②全球医药市场历年规模保持了数十年的高速、稳定的发展，2005 年全球药品市场的复合年增长率为7.0%，达到了6 0 2 0 亿美元，原因归于源源不断上市的新药。

③从新药的研究与开发来看，开发一种新药，一般耗时10 年左右，在西方发达国家耗资约需5~10 亿美元，我国至少也要2 ~5 亿人民币。

但我国专用于新药开发的资金每年只有 1 000~2 000 万人民币，加上制药企业自身投入的资金总计也不到医药工业产值的 1％，新药研制投入严重不足，直接导致新药的创新研制能力及制剂水平低下，创新药物很少。

至今，我国自主开发获得国际承认的创新药物只有2 个。

2、项目的市场需求分析癌症这一威胁全球人类健康的疾病正以前所未有的速度增加，相应的抗癌药物的销售收入也逐年递增。

2003年，全球抗癌药物的销售收入是300亿美元，预测到2008年将逐年增加14．6％，到2008年预计销售收入是593亿美元。

我国1999年中国抗癌药物的总市场增长了17%，达6.03亿美元，其中抗肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、胃癌和食管癌的产品占88%。

到2006年这些产品的销售额增长到近17亿美元，而在以后的几年中整个抗癌药物领域将增长大约17%。

三、相关领域国内外技术现状、发展趋势及现有工作基础1、国内外技术现状、专利等知识产权情况分析⑴中草药抗癌药物新剂型①动脉栓塞剂型动脉栓塞剂型是注入能使支配癌组织的微动脉发生机械性栓塞, 以阻断癌细胞增殖所需营养来源,并定向释出药物, 杀伤癌细胞。

有实验研究表明[3] ,中药栓塞乳剂通过局部注射给药, 对兔耳血管有明显的破坏作用, 导致出血性坏死改变; 对鸡绒毛尿囊膜血管生长有明显的抑制效应, 能显著地阻抑荷人胃癌细胞裸鼠肿瘤的生长。

以川乌、草乌、莪术、虎杖等中药制成的抗癌栓塞剂, 具有明显的肿瘤抑制和杀伤作用, 并可通过机械性栓塞肿瘤末梢血管, 阻断、破坏供血而抗肿瘤[4 ]。

分散性和高生物利用度。

目前应用于临床的脂肪乳剂有两种, 一种为静脉乳剂, 如鸦蛋子油乳、榄香烯乳、薏苡仁油乳、五味子乳等。

陈世等[5 ]报道中药抗癌剂鸦胆子油, 碘油制成超液化乳剂后治疗肝癌的结果是: 治疗组10例大肝癌治疗后肿块缩小率达到50% 以上, 二期切除病理显示肿瘤区域细胞全部凝固性坏死, 边缘有淋巴细胞浸润; 286例患者治疗后一年、二年生存率分别为55. 2%和34. 5%; 8例生存3年, 3例生存5年, 其中1例已生存10年, 目前仍在随访中。

邹丽娟等[6 ]观察榄香烯乳剂的抗癌疗效及其作用机制, 发现它均能明显抑制K562细胞生长, 作用机制主要是诱导细胞凋亡, 阻滞细胞周期(G1期细胞升高, S 期细胞下降)。

脂肪乳剂的另一种是非静脉乳剂。

刘都户等[4]报道, 采用皮下或肿瘤周围组织局部注射途径, 将中药乳剂应用于针对肿瘤血管的抗癌研究, 结果表明,中药乳剂可以破坏血管壁, 使红细胞外渗, 血栓形成, 可作为血管生长抑制因子,抑瘤效果达95. 47%。

同时文献[4]还根据中西医结合的原则, 针对肿瘤血供进行抗癌治疗, 对中药消痔灵进行剂型改制, 拟以消痔灵、国产碘化油为主药制成乳剂型药物, 通过局部注射给药, 减少药物副作用, 尽可能使药物长久地留置于癌肿周围, 破坏肿瘤血供来达到治疗肿瘤的目的。

乳剂型抗癌药在肿瘤治疗上有其独到之处, 但还有一些技术难题有待进一步研究, 例如碘油和抗癌药直接混合油水很快分离, 很难混合均匀, 不能充分发挥碘油的载体作用等。

为了进一步提高疗效, 目前国内外学者对改进该剂型的研究十分活跃。

②前体剂型靶向型前体制剂是将与癌细胞或癌组织有亲和力的物质与抗癌药结合, 药后能将药物选择性地运载到癌靶区, 释放出活性药物的制剂[7 ]。

由于癌组织处血管增生, 血管壁疏松, 通透性增强, 导致癌组织对大分子物质摄取量增加。

因此将抗癌药物与某些大分子物质结合成前体制剂后, 能显著提高药物的癌靶区分布量。

胡成久等[9 ]将喜树碱与保肝药物结合成前体制剂, 使喜树碱毒性下降4. 17倍, 抑瘤活性略有提高,具有明显的体内分布靶向性, 将其包封脂质体内,测定药物的体内分布证明, 该前体制剂在肝脏分布量比喜树碱提高10倍, 在肺部的分布量提高100倍,因此适用于治疗肝癌和肺癌。

近几年来, 肿瘤的分子靶向治疗取得了较大的③脂肪乳剂型脂肪乳剂是一种能通过静脉输注的营养要素,被许多研究证实, 是创伤、败血症及其他危重症患者有效的能量来源。

但脂肪乳剂除了提供高能营养外, 还可做为许多油性或脂溶性药物的载体, 获得高进展, 靶向治疗新药不断涌现, 在临床试验或正式临床应用中取得了不错的结果。

④脂质体剂型脂质体制剂是由磷脂双层定向排列成洋葱状小球体, 双分子层内外分别包封脂溶性和水溶性药物。

脂质体制剂的靶向性主要在网关内皮系统, 目前已被包封成脂质体的抗癌中草药有喜树碱、高三尖杉酯碱、唐松草新碱、鹤草酚等。

Sharma 等[10, 11]用卵磷酯和磷脂酰甘油等脂质体作为载体进行了一系列紫杉醇脂质体的研究, 与Taxol 相比, 紫杉醇脂质体的毒性显著降低; 紫杉醇脂质体的缺点之一是载药量低, 只有3% (摩尔分数)左右, 在更高载药量时, 紫杉醇不能稳定包封而会从双层膜中析出并结晶; 其二是胶囊的稳定性差。

Needham 等[ 12 ]虽制备出载药量为12% 的微脂粒, 提高了载药量, 但所使用的脂质体的毒性限制了其在临床的应用。

为了提高紫杉醇脂质体的载药量, 人们研制出立体稳定的紫杉醇脂质体[ 13, 14 ], 其制法是先在脂质体上连接水溶性聚乙二醇, 然后采用自乳化溶剂蒸发法制备出载药量高脂质体; 体内、外实验发现, 这种脂质体的毒性远低于Taxol。

此外, 用脂质体还可包裹不同的水溶性紫杉醇前药, 通过在稳定性、包封率、载药量等方面进行比较, 发现含有22聚乙二醇单醚(mPEG) 2紫杉醇脂质体的性能最好,延长了紫杉醇的生物半衰期[ 15 ]。

脂质体作为抗肿瘤药物的载体的研究, 因其制作简单、对机体无毒、能显著降低药物毒副作用及容易实现肿瘤靶向等优点而倍受关注。

但是, 脂质体本身也存在一些问题, 如还有较高的药物泄漏率、稳定性差、长期保存困难等缺点。

研制更稳定、肿瘤靶向性更好的脂质体是今后的发展方向。

⑤聚酯微粒剂型聚酯微粒剂型是可生物降解的油ö水型乳液, 广泛用于药物控制释放给药系统, 以提高疗效和减少毒副作用, 以聚乳酸、聚己内酯为代表[ 16]。

采用溶剂蒸发法制备的紫杉醇聚L 2乳酸微粒, 粒径一般在50～ 90Lm 之间, 细胞毒性实验表明, 其能够有效抑制肿瘤细胞的生长[ 17 ]。

采用聚乳酸- 乙醇酸共聚物制备的自微乳化药物输送系统(SM EDDS) , 颗粒表面光滑, 粒径为45～ 270nm , 药物释放呈双相, 最初48h为快相, 其后的144h 为慢相, 体内实验显示, SM ED2DS 对荷SKOV 23 人卵巢癌裸鼠的抑瘤效果强大[ 18 ]。