外周血K―ras基因突变在胰腺癌中表达及意义的系统评价-2019年文档
kras诱导的pdac模型原理
kras诱导的pdac模型原理背景介绍：胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是一种高度侵袭性的癌症类型，常常表现出晚期发现和不良预后的特点。
在肿瘤发展中，基因突变扮演着重要角色，其中KRAS基因的突变在PDAC的发生和发展中起着关键作用。
一、PDAC的概述PDAC是最常见的胰腺癌类型，由胰腺导管细胞发生恶性肿瘤所导致。
该疾病的致死率很高，主要原因是其发展进程中的早期侵袭性和难以发现性。
PDAC的治疗常常具有挑战性，因此研究其发病机理和相关模型非常重要。
二、KRAS基因的突变与PDACKRAS基因是人类细胞中广泛表达的一个重要信号传导基因。
在正常情况下，KRAS基因调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。
然而，在PDAC中，KRAS基因突变是最为普遍的遗传异常。
这些突变使KRAS 基因产生激活型的RAS蛋白，进而促进肿瘤的发展和转移。
三、KRAS诱导的PDAC模型为了深入研究KRAS突变对PDAC的影响，科研人员开发了一系列的实验模型。
其中最常用的是小鼠模型。
通过利用基因工程技术，将KRAS基因突变导入小鼠体内，可以模拟PDAC的发展过程，并观察其对肿瘤生长和转移的影响。
四、小鼠模型的建立在建立KRAS诱导的PDAC小鼠模型时，科研人员通常采用条件性基因敲除技术。
这种技术允许研究者在特定时间和特定组织中靶向敲除KRAS基因，以模拟PDAC的发展过程。
同时，通过携带荧光标记的基因序列，可以进行肿瘤成像和异常细胞潜在源的追踪。
五、模型应用与结果解读利用KRAS诱导的PDAC小鼠模型，研究人员可以深入研究KRAS基因突变对肿瘤形成和发展的影响，从而寻找新的治疗策略。
通过观察模型中肿瘤的生长速率、转移能力、细胞凋亡等指标，可以评估治疗方法的疗效，并进一步解读肿瘤发展的潜在机制。
六、模型的局限性与未来展望尽管KRAS诱导的PDAC小鼠模型具有很多优势，但仍存在一些局限性。
KRAS基因突变影响化疗最终效果
KRAS基因突变影响化疗最终效果KRAS基因突变是一种在癌症中常见的突变。
特别是在结直肠癌等癌症中，KRAS基因突变是相当常见的。
KRAS基因突变对于化疗的最终效果有着重要的影响。
本文将探讨KRAS基因突变对化疗效果的影响，并介绍一些针对KRAS突变的新型治疗方法。
KRAS基因是一个编码RAS蛋白的基因，它在细胞信号传导途径中具有重要的作用。
当KRAS基因突变时，会导致RAS蛋白的功能异常。
RAS 蛋白负责细胞的增殖、分化和存活等过程，因此KRAS基因突变会导致细胞增殖无节制，从而形成肿瘤。
此外，KRAS基因突变也会导致肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性。
首先，KRAS基因突变会降低化疗的疗效。
研究表明，KRAS基因突变的肿瘤往往对于传统的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性较低。
这是因为KRAS突变会激活细胞内的信号传导途径，从而导致肿瘤细胞的增殖和生存能力增强。
此外，KRAS突变还会导致细胞线粒体功能减弱，从而降低细胞对化疗药物的灭活能力。
因此，KRAS基因突变的肿瘤往往对化疗药物产生抗药性，使治疗效果不佳。
其次，KRAS基因突变还会影响化疗的耐受性。
研究发现，KRAS基因突变的患者往往在化疗过程中出现更多的不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还会导致治疗计划的中断或减量，从而影响治疗的最终效果。
然而，近年来针对KRAS基因突变的新型治疗方法得到了广泛研究。
一种常见的治疗方法是针对KRAS突变的靶向药物。
例如，EGFR抑制剂可有效抑制KRAS突变肿瘤细胞的增殖和存活能力。
这些靶向药物与KRAS突变所激活的细胞内信号传导途径相互作用，从而抑制肿瘤细胞的发展。
虽然一些靶向药物已经在临床中得到应用，但是由于KRAS突变的复杂性和多样性，目前还没有找到完全有效的靶向治疗方法，临床应用效果还有待进一步研究。
此外，一些个体化治疗策略也显示出了潜在的治疗效果。
例如，一项研究发现，KRAS基因突变结直肠癌患者中，亚群中一些肿瘤细胞不依赖KRAS突变进行生长和生存。
KRAS突变对胰腺癌的发生有重要作用
KRAS突变对胰腺癌的发生有重要作用胰腺癌可算得上是目前最难有效控制的恶性肿瘤，它不仅对许多治疗手段有局限性，而且疗效也不甚良好，以前诱发胰腺癌的病因尚未完全清楚，但是德州大学的癌症中心一项研究成果发现一种诱发胰腺癌的基因突变，这也许为胰腺癌的病因找到了证据，也为有效治疗提供了一种突破口。
近期在癌症研究领域，多名学者推荐了由德州大学MD Anderson癌症中心完成了的一项重要研究成果：发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色。
这种突变基因就是KRAS,ras基因家族是一类与人类肿瘤密切相关的基因家族，其中包括HRAS、KRAS和NRAS,分别定位在11、12和1号染色体上。
在ras基因中，KRAS对人类癌症影响最大，它好像分子开关，当正常时能控制调控细胞生长的路径，发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。
这种基因还参与细胞内的信号传递，当KRAS基因突变时，这一基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
研究人员研发了一种新型诱导KRAS转基因：iKRAS（inducible KRAS），并培育带有这种基因的小鼠。
这样研究人员就能通过注入多西环素（doxycycline），观察小鼠胰腺中KRAS的表达启动，以及撤回着这种药物，来观察这一基因的关闭。
代谢研究表明KRAS中止将会导致葡萄糖代谢相互的中间物的减少，以及葡萄糖摄入降低，和乳糖生成，研究人员在转录分析中发现了这种与基因表达改变相关的代谢变化。
这些受影响的葡萄糖中间物也存在于其它葡萄糖途径中，因此研究人员又分析了己糖胺合成途径（hexosamine biosynthesis pathway，HBP），以及磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）--这两个途径都参与了细胞构建，比如DNA和RNA的组装。
研究人员发现随着KRAS基因表达中止，一种在许多细胞进程中扮演重要信号作用的步骤：通过HBP的蛋白糖基化水平降低，这种糖基化水平能在葡萄糖饥饿状态下出现。
K—ras基因在胰腺癌诊断治疗中的意义
K—ras基因在胰腺癌诊断治疗中的意义
方裕强
【期刊名称】《国外医学：内科学分册》
【年(卷),期】1996(023)006
【摘要】Ｋ－ｒａｓ基因在胰腺癌中突变率很高（７５－１００％），且仅在胰导管源性肿瘤中存在，在与内分泌源性肿瘤等无关，有研究胰导管的某些粘液性增生病灶中即存在Ｋ－ｒａｓ基因的突变。
这些突变绝大部分集中在Ｋ－ｒａｓ基因的１２密码子，该痊点碱基穴变的类型则呈现地域性差异，可能与不同地区不同致病因子有关。
检测活检标本或胰液中Ｋ－ｒａｓ的突变，有望作为胰腺癌早期诊断的方法，且这一广泛存在的突变可作为胰腺癌基因的治
【总页数】3页(P234-236)
【作者】方裕强
【作者单位】第二军医大学附属长海医院消化内科
【正文语种】中文
【中图分类】R735.904
【相关文献】
1.血清糖链抗原、粘附分子及K-ras基因突变水平在胰腺癌中的表达及其临床意义[J], 宋红林
2.KRAS基因在胰腺癌中的临床意义分析 [J], 吴喆;韩璐
3.KRAS基因在胰腺癌中的临床意义分析 [J], 吴喆;韩璐
4.外周血E-selectin、P-selection及K-ras基因突变水平在胰腺癌中的表达及意
义 [J], 梅晗;周辉;陈煜枫;胡燕;蔚岚;王小妹
5.外周血E-selectin、P-selection及K-ras基因突变水平在胰腺癌中的表达及意义 [J], 梅晗;周辉;陈煜枫;胡燕;蔚岚;王小妹
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KRAS基因突变情况
KRAS基因突变情况KRAS基因位于人类基因组的第12号染色体上，编码K-Ras蛋白质，其是Ras家族蛋白质中的一员。
Ras蛋白质是一种信号传导分子，能够调控细胞增殖、分化和存活等生理过程。
KRAS基因突变是指KRAS基因的DNA序列发生变异，导致蛋白质的氨基酸序列发生改变。
KRAS基因突变常见于KRAS基因第12、13和61个密码子位置上，这些位置是KRAS蛋白质功能的关键区域。
在肿瘤中，KRAS基因突变是相当常见的。
研究发现，约30%的肿瘤中存在KRAS基因突变，其中结直肠癌是其中最常见的。
研究还发现，KRAS 基因突变在结直肠癌中的发病率可高达40-50%。
此外，KRAS基因突变还与其他癌症类型的发生相关，如肺癌、胰腺癌和卵巢癌等。
KRAS基因突变与肿瘤发生和发展密切相关。
正常的KRAS蛋白质能够将细胞内的生长因子信号传递至细胞核，以促进细胞增殖和存活。
当KRAS基因突变发生时，它会导致KRAS蛋白质的活性增强，使其在缺乏生长因子的情况下仍能维持活性状态。
这种异常的信号传导活性会导致细胞不受控制地增殖，促进癌细胞的形成和扩散。
由于KRAS基因突变与癌症的发生和发展关系紧密，因此它已成为肿瘤治疗中的一个重要治疗标靶。
然而，传统的放疗和化疗治疗方案对KRAS基因突变的癌症通常无效。
研究人员通过开发KRAS基因突变特异性的治疗方法来解决这个问题。
目前，针对KRAS基因突变的治疗策略主要包括小分子靶向药物和免疫治疗。
小分子靶向药物的作用是抑制KRAS蛋白质的活性，从而阻断异常的信号通路。
然而，由于KRAS蛋白质的特殊结构，开发针对KRAS基因突变的有效药物一直是一个巨大的挑战。
最近的研究表明，有一些新型的小分子抑制剂能够靶向KRAS基因突变，并取得了一定的治疗效果。
免疫治疗是另一种新兴的治疗策略，它利用激活免疫系统来攻击癌细胞。
免疫检查点抑制剂是最常见的免疫治疗药物之一，它能够阻断免疫抑制分子与癌细胞的结合，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
KRAS基因突变的检测及其临床意义
KRAS基因突变的检测及其临床意义RAS基因家族由KRAS、HRAS 和NRAS组成，基因家族各成员间同源性可达85%。
RAS 基因编码p21蛋白，分子量为21KD，位于细胞膜的内表面，具有GTP酶活性，参于传导细胞增殖信号的调控系统。
其激活状态为GTP结合状态，失活状态为GDP结合状态，其转变为活性致癌基因的主要部位是第12、13 和61 密码子的突变，其中以第12 密码子点突变最常见。
RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，该基因的体细胞突变常见于多种恶性肿瘤，在肺癌患者中的突变率为15%-30%，在结直肠癌患者中为20%-50%。
作为EGFR信号通路下游最重要的的效应因子，KRAS在肿瘤信号转导中发挥重要作用。
对KRAS基因突变的检测，可以为肿瘤患者的个体化治疗提供更确切的依据。
西妥昔单抗和帕尼单抗都是特异性针对人类EGFR胞外区的单克隆抗体。
美国FDA批准该药单药用于治疗难治性结肠癌，及在放疗基础上治疗进展性头颈部癌。
已知EGFR信号途径下游的基因突变则会使患者对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗产生耐药性。
2009年7月15日，美国FDA批准了对帕尼单抗和西妥昔单抗的说明书的修改，在西妥昔单抗和帕尼单抗说明书的“适应证和用法”部分明确指出，KRAS基因第12或13密码子突变的患者接受治疗无生存获益；不推荐这两种表皮生长因子受体（EGFR）抗体用于KRAS基因突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗。
根据这一提示，临床医生可以将KRAS基因突变的患者排除在接受抗EGFR单抗治疗之外，重新安排其接受其他药物替代治疗，避免对不能获益的患者进行不必要的治疗。
此外，研究表明，K-ras基因突变状态与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关，直肠癌患者中K-ras的突变对西妥昔单抗等药物的耐药性有关。
美国国家癌症综合网络(NCCN) 2011年版临床治疗指南指出：K-ras基因突变是EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测指标，肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前必须进行K-ras基因突变检测，以帮助决定患者是否接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物（易瑞沙/特罗凯/埃克替尼等）治疗。
2019版WHO胰腺肿瘤分类解读
对 于 良 性 上 皮 性 肿 瘤 ，新 版 最 大 的 变 化 是 取 消 了腺泡细胞囊腺瘤，认为它是一种非肿瘤性病变，故
更名为腺泡细胞囊性转化。这 类 病 变多见于胰头， 少数可弥散分布于整个胰腺。大体呈单房或多房囊 性 ，囊壁薄，其内充满水样液体，有时可含黏稠酶原 性 分 泌 物 。镜 下 囊 壁 上 皮 显 示 导 管 及 腺 泡 分 化 ，免 疫 组 织 化 学 法 显 示 上 皮 可 表 达 CK1 9 及胰蛋白酶 等 ，无 导 管 腺 癌 及 其 前 驱 病 变 中 出 现 的 KRAS、 TP5 3 、CDKN2A 、SMAD4 、 GNAS 和 RNF43 等基因的 改变。
部分胰腺切除术后残余胰腺出现丨PMN复发或 新发的概率< 2 0 % [13]。IPMN伴有浸润性病变患者 的复发或新发概率增至约5 0 % , 且通常会出现转
移(14]。 目前，对于胰腺部分切除的患者建议术后至 少监测5 年。
4. IOPN:尽管丨OPN在 旧 版 分 类 中 被 认 为 是 IPMN的 一 种 嗜 酸 细 胞 性 变 异 亚 型 ，但越来越多的 证 据 表 明 ，由 于 其 独 特 的 形 态 及 其 黏 蛋 白 和 分 子 特 征 ，一经诊断其细胞的异型程度就是高级别上皮内 瘤 变 ，因 此 新 版 将 其 单 独 列 出 ，不再归入丨PMN的亚 型。IOPN缺 乏 KRAS和 GNAS的 突 变 ，而是出现 AKHGAP2 6 、ASXL1 、KPHA8 和 ERBB4 基 因 的 突 变[~ 。手术切除的丨OPN中 有 3 0 % 会发现浸润性 癌 ，患 者 5 年 生 存 率 近 乎 1 0 0 % [16]。
肝内胆管细胞癌中K-ras基因突变分析及临床意义
肝内胆管细胞癌中K-ras基因突变分析及临床意义肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一种恶性肿瘤，起源于肝内胆管细胞，占全部肝癌的5-15％。
ICC具有高度异质性和不同的临床分子表现，导致治疗效果的变异性。
因此，对ICC的分子特征进行深入研究对于制定个体化治疗策略非常重要。
K-ras基因是人类肿瘤中最常见的突变基因之一，在多种癌症中突变率也很高，包括肺癌、结肠癌和胰腺癌。
K-ras突变在ICC中的发生率较低，大约为5-30％。
从临床意义上来看，K-ras突变在ICC中能够预测患者预后和对化疗的响应。
研究表明，ICC患者K-ras基因突变与恶性程度、淋巴结转移和局部复发有关。
一项研究发现，ICC患者中K-ras突变型与血管浸润、肝内远处转移和预后不良有关。
另一项研究表明，K-ras突变型患者的ICC病灶更大，更容易恶化，并且更容易发生淋巴结转移。
因此，K-ras突变可以作为ICC患者预后评估的生物标志物。
K-ras突变还与化疗的敏感性和耐受性有关。
研究发现，K-ras 突变型ICC患者对多种化疗药物，如铂类化疗药物和曲妥珠单抗，具有相对较低的耐药性。
因此，在制定ICC的个体化化疗方案时，K-ras突变的检测是至关重要的。
针对K-ras突变的治疗策略也正在不断发展中。
研究者们正在开发针对K-ras突变的靶向治疗药物，如K-ras抑制剂和KRAS-G12C特异性抑制剂。
目前，一些早期临床试验已经证明，这些靶向治疗药物在治疗KRAS突变型的肿瘤中具有一定的疗效。
K-ras突变的检测还可以帮助筛选适合靶向治疗的患者。
总之，K-ras基因突变在肝内胆管细胞癌中的发生率虽然相对较低，但具有重要的临床意义。
K-ras突变可以作为ICC患者预后评估的生物标志物，并且对化疗的敏感性和耐受性有一定的预测价值。
此外，针对K-ras突变的靶向治疗策略也在不断发展中，为ICC患者的治疗提供了新的希望。
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外周血K―ras基因突变在胰腺癌中表达及意义的系统评价
DOI：10.14163/jki.11-5547/r.2015.03.022
目前，血清肿瘤标记物作为胰腺癌的诊断方法之一已被公认，但由于其敏感性及特异性不足以满足临床的需要，近年来，通过检验外周血DNA的基因型或突变型来诊断肿瘤是一全新领域，从K-ras基因的发现，其密码子突变从定性到定量检验被用于辅助诊断胰腺疾病备受关注，突变比例水平的表达高低有利于对胰腺疾病的鉴别诊断。
因此作者采用Meta分析方法，收集国内外已发表的关于外周血K-ras第12位密码子突变的相关文献，不限发表时间，现报告如下。
1 材料与方法
1. 1 纳入及排除标准检索关于外周血K-ras基因第12位密码子突变在胰腺癌中表达的国内外文献。
纳入标准：国内外已公开发表的文献;文献研究结果包括胰腺癌与非胰腺癌患者外周血K-ras第12位密码子表达的数据。
排除标准：只报道K-ras 基因第12位密码子突变在胰腺癌或非胰腺癌中的表达;未提供
K-ras基因第12位密码子突变在人体血液中表达的数据;K-ras 基因第12位密码子突变表达为在胰腺组织、唾液中的检验结果;同一机构或同一作者重复报告的研究文献。
1. 3 质量评估依照Cochrane系统评价手册制定的文献质
量评价标准，以临床治疗的研究评价为基准，对纳入的研究文献进行质量评价，内容为：文献类型是否为随机对照试验;是否描述过盲法;是否使用过分配隐藏;样本基准情况;最大随访期限;失访人数;统计方法;终末指标;偏倚分析等。
根据Jadad量表评分，分为下列三项统计评分：随机方法（恰当=2，不清楚或不恰当=1，未使用=0）、隐藏方法（恰当=2，不清楚或不恰当=1，未使用=0）、盲法使用（恰当=2，不清楚或不恰当=1，未使用=0）， Jadad评分为上述三项之和。
1. 4 异质性检验对符合纳入标准筛选后的研究文献进行
异质性检验，若是研究的文献具有一定的同质性，则应该采用固定效应模型进行处理，反之，若是具有一定的异质性，则应该采用随机效应模型进行处理。
1. 5 指标评价参照Cochrane协作网手册对纳入的文献进行评价，从纳入的文献中提取胰腺癌与非胰腺癌中K-ras基因第12位密码子突变阳性数据进行Meta分析。
使用RevMan 5.0软件的漏斗图对纳入文献进行偏倚分析。
采用RevMan 5.0软件处理数据。
终末指标采用OR值及95% CI进行分析， P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
文献共检索592篇中英文文献，依照纳入标准及排除标准，纳入15篇符合要求文献，包括胰腺癌组621例和非胰腺癌组424例，见表1。
异质性检验：14篇具有同质性（除顾俊骏），
最终纳入14篇文献进行评价。
结果示：胰腺癌组中K-ras基因突变阳性表达明显高于非胰腺癌组（OR=18.76， 95%CI：11.77，29.91）。
对纳入14篇研究的数据进行发表偏倚分析，漏斗图分析可见散点分布在直线两侧，大样本文献分布在底部，小样本文献分布在顶端，散点分布不对称，提示纳入的文献存在一定的发表偏倚，剔除顾俊骏文献后散点分布基本对称。
3 讨论
Ras被认为是一种癌症基因，由K-ras、H-ras、N-kas三个类型组成，其中K-ras基因突变可引起胰腺癌、结肠癌、肺癌等疾病，在胰腺癌患者的K-ras基因表达较高。
其中， K-ras 基因功能是将细胞生长和分化的信号由激活的受体传导于蛋白
激酶。
胰腺癌的早期诊断较为困难。
研究表明， K-ras基因第12位密码子突变在胰腺癌中的表达高达90%以上，甚至100%，因此对可疑胰腺癌患者检验血液K-ras第12位密码子突变可有效提高确诊率。
但是单纯的K-ras基因突变定性检验对胰腺疾病的诊断并不是非常准确，而K-ras基因的定量检验更加有利于鉴别诊断胰腺疾病。
本研究纳入15篇文献，其中，顾俊骏文献存在发表偏倚，可能与检验方法不同导致，由于该文献权重比例较大，与其他文献比例严重失衡，有待于进一步验证其结论的真实可靠性。
而在本次研究中，王文耀、戴存才认为在胰腺癌组与非胰腺癌组（胰腺炎患者、健康者）中的K-ras基因突变阳性表达相当，
无明显差异。
而其他文献中可见胰腺癌与非胰腺癌患者对比，胰腺癌组存在高水平的K-ras第12位密码子阳性高表达现象。
综上所述， K-ras第12位密码子检验有助于胰腺癌的明确诊断，可用于胰腺癌的早期筛查。
本次Meta分析不足之处为研究的方法学质量不同，随机化信息不全，纳入文献的样本量相对不足。
[收稿日期：2014-09-19]。