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阿法替尼对应基因靶点及效果
阿法替尼对应基因靶点及效果说明本文由普医医疗整理提供，微pygj86可继续了解咨询阿法替尼(GILOTRIF)又名2992用于EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，NCCN推荐用于HER2突变的非小细胞肺癌。
阿法替尼的靶点众多，接下来我们就来了解一下吧。
阿法替尼2992针对的主要常规靶点有EGFR18/19/21号外显因子突变，Her2阳性突变，阿法替尼会不可逆的和EGRF结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。
阿法替尼对肺鳞癌的治疗效果最好，可以显著延迟肺鳞癌进展，可以使癌症进展风险降低19%；可以显著改善患者总生存期，可使死亡风险降低19%；除此之外，阿法替尼还可以显著改善疾病控制率、提高患者生活质量，还可对癌症症状进行控制。
临床研究结果表明，阿法替尼(afatinib)将肺癌进展风险显著降低27%，，PFS的改善随时间推移更加显著，治疗2年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的2倍以上。
显示了更好的长期获益阿法替尼2992针对的罕见靶点主要有：EGFR18号外显子点突变（G719S、G719A、G719C）EGFR19号外显子缺失突变（Del19）EGFR20号外显子点突变（S768I）EGFR21号外显子点突变（L859R、L861Q）HER2突变或扩增。
在LUX2\3\6的汇总研究中发现，阿法替尼(afatinib) 对部分EGFR的罕见突变(如Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile)有明显抑制活性。
意味着这类突变类型的患者一线选择阿法替尼(afatinib) 疗效更好。
第二代靶向药物阿法替尼同样也是是全球首个ErbB家族抑制剂，它可以抑制整个ErbB受体家族，而且与第一代靶向药不同的是，第二代靶向药阿法替尼不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。
因此对于肺癌中检测到HER2突变的患者，可以考虑阿法替尼(afatinib) 的靶向用药。
阿法替尼中文说明书
阿法替尼中文说明书【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，【类别】激酶抑制剂【分子式】C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国【剂型和规格】口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。
40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。
一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。
30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。
一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。
20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。
一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。
【适应症和用法】EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。
使用限制：当前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其它EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。
【用法用量】病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。
推荐剂量：口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。
患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）：推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。
用药时间：饭前1小时或餐后2小时。
在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。
出现副反应时的剂量调整：出现任何如下副反应，请立即停止用药：•3级或者更高级别的副作用•2级或更高级别腹泻；也能够在服用抑制腹泻药物的同时，持续坚持2天或两天以上•持续超过7天或难以忍受的皮肤反应•2级或者更高级的肾损伤当副作用降为1级或者回到基准线水平或者患者恢复正常状态时，恢复给药；可是剂量需要减少，如比原剂量减少10毫克/次/天。
阿法替尼(Afatinib)基本说明书：适应症,注意事项,最新价格,常见副作用,印度阿法替尼吉泰瑞价格
阿法替尼（Afatinib）基本说明书：适应症，注意事项，最新价格，常见副作用，印度阿法替尼吉泰瑞价格阿法替尼英文名:Afatinib\Gilotrif中文名：马来酸阿法替尼片\吉泰瑞药品简介：阿法替尼是EGFR酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，第二代靶向药物，临床上可用于EGFR阳性非小细胞肺癌的治疗。
适应症：非小细胞肺癌：有EGFR（表皮生长因子受体）19号外显子缺失或21号外显子（L858R）突变的一线用药肺鳞癌：用于含铂方案化疗肿瘤继续进展者服用方法：整片吞服，难以下咽，可以将药片放入水中搅拌溶解，再饮用。
至少餐前1小时或餐后两小时服用。
严重肾功能不全：每日30mg注意事项：严重的药物性肝损伤，持续性溃疡性角膜炎，有症状的左心室功能不全，或严重/难以忍受副作用时，长期腹泻>=2级持续，肾功能不全>=2级等，应立即就医调整或停止剂量。
最新价格：阿法替尼是由德国勃林格殷翰公司研发生产的靶向药物，2017年在国内上市，规格是40mg*7粒，若患者服用正版阿法替尼2992一个月，有医保的情况下一个月治疗费接近7000左右。
印度阿法替尼价格：印度阿法替尼有多个厂家在仿制出售，其中卡布宁药厂的口碑一直很好，深受众多患者选择，一盒价格40mg*30粒在3900左右，虽然价格不是很便宜，但相比于原版便宜了很多，长期治疗下来省下的医药费也不小，对于没有医保或者低收入家庭是一个很好的选择。
副作用：10%：腹泻、皮疹、口腔溃疡、食欲不振等1%：手掌和脚底发红、脱皮、肝脏变化、消化不良等一般出现副作用都是正常的，患者不必担忧，只要及时治疗，短时间内都能得到改善，若实在不能忍受，及时就医。
关于印度阿法替尼获取渠道，小编整理了几个比较安全有保障的方法：一，患者通过很信任的确认或者朋友代购，二，在身体条件允许的情况下，患者可亲自去印度进行检查拿药，三，在专业海外医疗（泰慧康国际thk298）购买，省时省心，另外其他疑难也可询问了解。
阿法替尼的合成
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2016 Dec;24(6) 阿法替尼的合成
图 1 阿法替尼的合成路线 注：1、制备化合物 5 时，将 2 步反应合并为 1 步，简化了反应后处理； 2、制备化合物 8 时，使用 Raney-Ni 做还原剂，成本比使用钯碳还原要低很多，比用铁粉还原要好处理，且杂质较少
文献[3-7]主要报道了 4 条合成路线：线路①：以 4- 氟 -2- 氨 基 苯 甲 酸 为 原 料 经 过 环 合 、 硝 化 、 氯 化 、 取代、醚化、氢化、酰胺化、取代、成盐得到阿法替 尼。线路②：由 4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-氟-6硝基喹唑啉经过醚化、氢化、酰胺化、取代、氨化成 盐得到阿法替尼。线路③：以 2-氰 基-4-[4-（N，N二 甲 基 氨 基 ）-1- 氧 基 -2- 丁 烯 -1- 基 ] 氨 基 -5-[（S）（四氢呋喃-3-基）氧基]苯 胺 为 起 始 原 料 ，与 N，N二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，再与 4-氟-3-氯苯胺 环合后成盐生成阿法替尼。线路④：以邻乙酰氧基 乙酰苯胺为起始原料，依次经硝化、还原、成环、氧 化、氯化与水解反应制得 4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑 啉，然后经过醚化，与 4-（N，N-二甲基氨基）-2-烯丁酰氯发生酰化反应后，再与 4-氟-3-氯苯胺发生亲 核取代反应，最后经成盐得到目标产物阿法替尼。
炭回流脱色 10 min，热滤，滤液旋蒸得 237.1 g，收率 80.11%，mp 238～240 ℃。ESI-MS（m/z）：163[M-H]-。 2.2 7-氟-6-硝基-4（H）-喹唑啉酮的制备（4）
保温 10 ℃下， 在 1 L 反应瓶中将 270 mL 发烟 硝酸滴加于 270 mL 浓硫酸中，搅拌反应 0.5 h 后，分 批将 230.0 g（1.4 mol）7-氟-4-喹唑啉酮加入混合液 中，搅拌反应 0.5 h 后，加热至 100~105 ℃反应 2 h， 自然冷却至室温后倒入冰水中，析出固体，过滤，水 洗 ，烘 干 ，冰 乙 酸 重 结 晶 ，得 淡 黄 色 晶 体 192.8g，收 率 65.80%，mp>250 ℃。ESI-MS（m/z）：208[M-H]-。 2.3 N-（3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-氟-4-喹唑 啉胺的制备（5）
阿法替尼(afatinib)
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研究显示 ， Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患 者存在 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突变 ， 其 中有 ９ ０ ％ 的病例伴外 显子 １ ９缺失 或外 显子 ２ １ （ Ｌ ８ ５ ８ Ｒ） 替代 突变 中 的一种。因此 ， 阻断 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ可以抑制肿瘤的生长。阿法替 尼能不可逆 的与 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｈ Ｅ Ｒ ２酪氨 酸激酶结 合 ， 抑 制酪氨 酸激酶活性 ， 进而阻断 Ｅ ＧＦ Ｒ— ＨＥ Ｒ ２介导 的肿瘤 细胞信号 传导， 抑制肿瘤细胞的增殖与转移 ， 促进肿瘤细胞凋亡 。 项针对 阿法替尼 、 培美曲塞和顺 铂的临床试验结果 显示 ， 对于伴有 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突变 的 ｍｂ期 或 Ⅳ期肺 癌患 者 ， 阿法替 尼在 无进 展生存 期 （ Ｐ Ｆ Ｓ ） 方 面具有 优势 。接 受 阿 法 替尼治疗 的患者在 没有 出现肿瘤增 长的情 况下其 存活 时间约为 １ １ ． １ 个月 ， 而接受化疗 （ 培美 曲塞／ 顺铂治疗 ） 的 患者 ， 其无进展生存期 约为 ６ ． ９个月 。值 得重视 的是 ， 伴 有最 常见的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突 变的 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ患者 ， 在接受 阿法 替尼 治疗后 的 Ｐ Ｆ Ｓ为 １ ３ ． ６个月 ， 而对照组 Ｐ Ｆ Ｓ则 为 ６ ． ９个 月。 阿法替尼最常见 的不 良反应主要是腹泻 、 皮疹 和甲床炎症 （ 甲沟炎 ） 。这些不 良反应也是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ受到 抑制后可 以预 见 到的不 良事件 ， 而且与之前 的试 验结果一致 。 Ｂ ｏ ｅ ｈ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｉ ｎ ｇ ｅ ｌ ｈ ｅ ｉ ｍ 制 药 公 司 已经 申请 了 专 利 Ｊ Ｐ ２ ０ ０ ４ ５ １ ６ ２ ８ ３ 、 Ｕ Ｓ ２ ０ １ ０ ０ １ ０ ０ ２ ３ 、 ＷＯ ２ ０ ０ ２ ０ ５ ０ ０ ４ ３等 对该化 合
治疗晚期非小细胞肺癌药品Afatinib使用说明书
阿法替尼于2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
【购药须知】美国是医药分开的国家，药房全部实行严格的处方药与非处方药分类管理。
对处方药的销售，必须凭美国医生（电子/纸质）处方。
如今国内患者可以依托科技，通过好医友国际医疗平台实现远程的病历交互，由美国医生根据患者病情开具电子处方，以正规渠道在好医友美国药房购买到处方药。
【阿法替尼药品说明】商品名称:Gilotrif通用名称:阿法替尼/妥复克英文名称:Afatinib汉语拼音：Afatinipian【阿法替尼适应症】阿法替尼（妥复克）适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。
【阿法替尼用法用量】阿法替尼GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。
在餐前至少1小时或餐后2小时服用（妥复克）GILOTRIF。
【阿法替尼规格】40mg*28片/盒【阿法替尼不良反应】阿法替尼最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。
随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。
阿法替尼（妥复克）最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。
【阿法替尼注意事项】（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。
阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。
（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。
肺癌一线治疗新药Afatinib阿法替尼的化学合成和化合物专利
化合物专利肺癌新药阿法替尼(Afatinib)2013年7月获美国食品和药品管理局批准，用于经由美国食品和药品管理局批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
阿法替尼是德国勃林格殷格翰公司开发的第二代表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
阿法替尼商品名：Gilotrif (美国), Giotrif (欧盟)通用名：Afatinib别名: BIBW 2992, Tomtovok, Tovok中文名: 阿法替尼化学名: (E) -4- 二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4- (3_氯_4_氟-苯基氨基)_7_ (⑶-四氢呋喃-3-基氧）-喹唑啉-6-基]-酰胺英文名：N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]- 6 –quinazolinyl] – 4(dimethylamino)-2-butenamideCAS登记号: 850140-72-6(阿法替尼); 850140-73-7(阿法替尼二马来酸盐)药物公司: 勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim)适应症: 非小细胞肺癌批准日期: 2013年7月12日(美国); 2013年9月25日(欧盟)美国专利号：8,426,586 (下载阿法替尼美国专利）专利到期: 2029年10月10日(阿法替尼专利到期信息来源于美国食品和药品管理局的黄皮书)国际专利：WO200250043A1（化合物）；WO2003094921A2（抗癌用途）；WO2003066060A2（抗炎用途）；US2005085495A1（工艺）；WO2005037824A2（工艺）；WO2007085638A1（工艺）；US2011207932A1（工艺）；WO2011084796A2（氘代）；WO2012121764A1（晶型）；WO2013052157A1（晶型）中国相关专利：CN1867564（下载）；CN101402631（下载）阿法替尼双马来酸盐的化学结构肺癌新药阿法替尼的合成路线阿法替尼中国相关专利1）氨基巴豆基化合物的制备方法Process for preparing amino crotonyl compounds （下载）申请号：200480030555.5公开(公告)号：CN1867564发明(设计)人：沃纳•拉尔;雷纳•索伊卡;克里斯琴•库林纳;于尔根•施诺贝尔特;彼得•西格摘要本发明是关于一种用于制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉以及相关的氨基巴豆基化合物的改良方法，以及用作医药活性物质的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的适宜的盐的制备。
阿法替尼产品幻灯
4、甲沟炎
预防甲沟炎发生注意修剪指甲，局部卫生。可减少足部活动，适当抬高足部防止血运不畅。擦拭碘伏，鱼石脂软膏，局部热 敷，重者给予抗炎治疗(头孢拉定)，或切开引流等。注意多吃绿色蔬菜。
6、肺毒性——间质性肺疾病(ILD)
在新或进展性不能解释的肺症状急性开始事件中例如呼吸困难，咳嗽，和发热，应中断该药物治疗待诊断评价。如ILD被诊 断，也应终止，可以用皮质类固醇应对。间质性肺炎治疗首选激素，但间质性肺炎类型不同往往对激素的敏感程度不同，当 间质性肺炎患者对激素不敏感或者伴有其他基础病史限制激素应用时，可以选用免疫抑制剂如环磷酰胺等。当然，这时采用 中西医结合治疗方法更有优势。
2、皮疹 、痤疮性皮炎、瘙痒
主要是化疗药物的过敏性或渗出原因导致，约96%的患者会出现皮疹，是常见症状之一，皮疹严重程度和数量呈逐渐减退特 点；皮疹多伴发瘙痒。
综合建议：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持 皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，全身皮肤瘙痒可口服息斯敏或其他H1抗体拮抗剂，适当使 用糖皮质激素类药物如地塞米松，也可以冰敷，皮肤尤其是破损处切勿挤压、水浸。轻度皮疹可以局部涂搽百多邦或者VB6 软膏，嘴唇四周可用润唇膏涂抹。中度皮疹可以用克林霉素软膏。重度皮疹需要告知医生是否需要调整用药剂量或停药，或 清创处理，并发感染者需要给予一定的抗感染药物。
药物相互作用
P-糖蛋白（P-gp）相互作用
➢ 根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能 会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂 （如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、 环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮） 可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用