最新钠,钾通道阻滞剂
药物化学课件循环系统—钠、钾通道阻滞剂
N
1 6
H HO
9 8 5' 6' 7' 8' 4'
N H
3' 2'
1
6
H
3'
CH3O
H
3' 2'
HO
CH3O
N 2' OH
1'
N
1'
N
1'
钾通道阻滞剂
钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。
是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通 道。
广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃 肠道、血液及腺体等细胞。
存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾
离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。
钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人 死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇 毒、蜂毒
CH2
CH 3 H HO 2 4
7 5
H HO
9 8 5' 6' 7' 8' 4'
N
1 6
H HO
9 8 5' 6' 7' 8' 4'
N
1 6
H
3' 2'
H
3' 2'
CH3O
CH3O
N
1'
N
1'
CH2
CH 3 H
2 7 4 5
CH2
CH 3 H
2 7 4 5
HOCH2CH2 3 H
2 7 4 5
钠,钾通道阻滞剂
普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。
一、钠通道阻滞剂
钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。
IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。
盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)
化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。
本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。
本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。
钠,钾通道阻滞剂
（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64Leabharlann H7HO，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
喹尼丁结构特点
喹核碱环
羟甲基
甲氧基
O
6,
5
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H
7
N
H
3
9
,
4
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
硫酸喹尼丁应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
临床用途及主要副作用
广普抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。
久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
合成路线
O 1. (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3
O
2. H2NNH2. H2O ，KOH
I2, KIO3 CH3CH2OH
O
Cl
N
I
KOH, ClCH2CH2Cl
心律失常药物现代分类
心律失常药物现代分类引言心律失常是指心脏的正常节律被破坏，导致心脏搏动不规则或过快过慢。
心律失常可由多种原因引起，包括心脏结构异常、电解质紊乱、药物副作用等。
药物治疗是管理心律失常的重要手段之一。
随着医学的进步，心律失常药物的分类也在不断演变和完善。
传统分类传统上，心律失常药物按其作用机制和药理特点进行分类。
根据传统分类，心律失常药物可分为四类：钠通道阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和钾通道阻滞剂。
1.钠通道阻滞剂：这类药物通过阻断心脏细胞的钠通道，延长心肌细胞的复极过程，从而减慢心脏的搏动频率，如利多卡因、普鲁卡因胺等。
2.β受体阻滞剂：这类药物通过阻断心脏细胞的β受体，降低心脏的兴奋性和收缩力，从而减慢心率和控制心律失常，如美托洛尔、阿替洛尔等。
3.钙通道阻滞剂：这类药物通过阻断心脏细胞的钙通道，减少钙离子内流，抑制心肌细胞的兴奋性和传导性，从而减慢心率和控制心律失常，如维拉帕米、地尔硫卓等。
4.钾通道阻滞剂：这类药物通过阻断心脏细胞的钾通道，延长心肌细胞的复极过程，从而延长心房和心室的动作电位，如胺碘酮、索他洛尔等。
现代分类尽管传统分类对心律失常药物的作用机制进行了初步的分类，但随着对心律失常机制的深入研究，传统分类已经不能完全满足临床需求。
现代分类主要基于药物对离子通道的选择性作用和药物的药理特点进行分类。
1.钠通道阻滞剂–类ⅠA：这类药物对心脏细胞的钠通道有中度阻滞作用，可延长心肌细胞的复极过程，如奎尼丁、普罗帕酮等。
–类ⅠB：这类药物对心脏细胞的钠通道有轻度阻滞作用，可缩短心肌细胞的复极过程，如利多卡因、普鲁卡因胺等。
–类ⅠC：这类药物对心脏细胞的钠通道有强烈阻滞作用，可延长心肌细胞的复极过程，如胺碘酮、普罗帕酮等。
2.β受体阻滞剂–选择性β1受体阻滞剂：这类药物主要作用于心脏的β1受体，减慢心率和控制心律失常，如美托洛尔、阿替洛尔等。
–非选择性β受体阻滞剂：这类药物同时作用于心脏的β1和β2受体，除了减慢心率和控制心律失常外，还可能引起支气管痉挛等不良反应，如普萘洛尔、阿尔普洛尔等。
第三节 钠、钾离子通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channel Blockers
一、钠通道阻滞剂
膜稳定剂（Membrane-Depressant Drugs） 快通道阻滞剂（fast channel blocking agent）
钠通道阻滞剂的作用机制
主要是抑制Na+内流
– 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 – 使其传导速度减慢，延长有效不应期 – 具有良好的抗心律失常作用
关键问题
– 各种离子通道阻滞活性的最佳比例
主要学习内容
重点药物
– 盐酸美西律 – 盐酸胺碘酮
钠、钾离子通道药物的作用和分类 复合Ⅲ型抗心律失常药������ 新药曲线
二、钾通道阻滞剂
延长心肌细胞动作电位时程
– 延长有效不应期 – 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传
导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍 处于不应期
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ） 延长动作电位时程药物������ 复极化抑制药
钾离子通道
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离 子通道
阻滞钾通道后，能致人死亡
– 避光密闭贮藏，三年也不分解
水溶液则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好
– 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等
鉴别反应
羰基反应
– 2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀
碘
– 加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
主要代谢物
Deethylamiodarone具有相似的电生理活性
吸收与代谢
口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达 95%
抗心律失常药分类
（Vaughan Williams）法
– Ⅰ类：钠通道阻滞剂
电压门控钠通道阻滞剂
电压门控钠通道阻滞剂电压门控钠通道阻滞剂是一类用于治疗心律失常的药物，它们通过阻断心脏细胞膜上的电压门控钠通道，减少钠离子的内流，从而降低心肌细胞的兴奋性和传导速度。
这类药物主要用于治疗室性心律失常、心房颤动等疾病。
常见的电压门控钠通道阻滞剂有普鲁卡因胺、利多卡因、美托洛尔等。
一、作用机制电压门控钠通道是心肌细胞膜上的一种特殊通道，负责在动作电位过程中控制钠离子的流入。
当心肌细胞受到刺激时，钠通道会打开，钠离子迅速流入细胞内，使细胞膜去极化，产生动作电位。
随后，钾离子通道打开，钾离子流出细胞，使细胞膜复极化，恢复到静息状态。
这一过程在心脏传导系统中反复进行，形成心脏的正常搏动。
电压门控钠通道阻滞剂能够与钠通道结合，阻止钠离子的流入，从而降低心肌细胞的兴奋性和传导速度。
这使得心肌细胞的动作电位持续时间延长，有效不应期缩短，抑制了异常兴奋的产生和传导，达到治疗心律失常的目的。
二、临床应用1. 室性心律失常：电压门控钠通道阻滞剂是治疗室性心律失常的首选药物。
室性心律失常包括室性早搏、室性心动过速、室颤等，这些病症可能导致心脏骤停和猝死。
通过使用电压门控钠通道阻滞剂，可以有效地抑制异常兴奋的产生和传导，恢复正常的心律。
2. 心房颤动：心房颤动是一种常见的心律失常，表现为心房快速、不规律的收缩。
电压门控钠通道阻滞剂可以通过降低心房肌细胞的兴奋性和传导速度，减轻心房颤动的症状，降低并发症的风险。
3. 其他心律失常：电压门控钠通道阻滞剂还可用于治疗其他类型的心律失常，如窦性心动过缓、房室传导阻滞等。
三、不良反应及注意事项电压门控钠通道阻滞剂虽然具有较好的治疗效果，但也存在一定的不良反应和注意事项：1. 心律失常加重：部分患者在使用电压门控钠通道阻滞剂后，可能出现心律失常加重的情况。
因此，在使用这类药物时，应密切监测患者的心电图变化，如有异常应及时调整药物或更换治疗方案。
2. 中枢神经系统毒性：部分电压门控钠通道阻滞剂（如普鲁卡因胺）具有一定的中枢神经系统毒性，可能导致头晕、眩晕、恶心、呕吐等症状。
临床钠通道阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等常用抗心律失常药物作用机制和临床应用
临床钠通道阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等常用抗心律失常药物作用机制和临床应用Ⅰ类药物（钠通道阻滞剂）Ⅰ类药物抑制峰钠电流可降低心房、心室肌和心脏传导系统动作电位（AP）幅度和最大除极速率，增高兴奋阈值，减慢传导，抑制异位自律性和阻断折返激动。
0相除极幅度降低，继发钙内流减小，抑制心肌收缩力，可加重心功能不全。
Ⅰa类。
Ⅰa类药物阻滞钠通道开放，与钠通道解离时间中等，阻滞强度中等；可抑制快速激活的延迟整流钾电流，延长动作电位时程、有效不应期和QTc间期；对多种类型心律失常有效，因抑制传导、延长QTc间期及致心律失常作用，可增加病死率。
Ⅰb类。
Ⅰb类药物阻滞钠通道开放及失活，与钠通道解离时间短，对正常心肌的INa抑制作用弱，抑制晚钠电流作用相对明显，可缩短APD和ERP，消除折返；抑制INa作用在心肌缺血等病理情况下增强，对浦肯野纤维作用强于心室肌，可提升电复律疗效；对房室传导和心肌收缩力影响小；用于室性快速性心律失常，对房性心律失常无效。
大剂量Ⅰb类药物可抑制自律性，减慢室内及房室传导，抑制心肌收缩力。
Ⅰc类。
Ⅰc类药物阻滞钠通道失活，与钠通道解离时间长，抑制钠通道作用强；减慢心房和心室内传导，延长QRS及H⁃V间期，延长房室结双径路的快径逆传和房室旁道的ERP，阻滞心肌细胞肌浆网雷诺丁受体（RyR2）介导的钙释放，轻度抑制IKr和IKur；可治疗多种类型的房性和室性心律失常；抑制心肌收缩力作用强，可诱发或加重心功能不全，可能升高除颤/起搏的阈值。
莫雷西嗪抑制INa且缩短ERP，属于Ⅰb或Ⅰc类。
Ⅰd类。
选择性晚钠电流抑制剂，缩短APD和QT间期，降低复极离散度，增大复极储备和复极后不应期，治疗浓度不影响INa和室内传导。
代表药物雷诺嗪，用于治疗慢性心肌缺血，对LQTS3型和冠心病合并的心律失常有作用，可减少冠心病特别是非ST段抬高型心肌梗死合并的室早、短阵室速和房颤。
静脉制剂用于危重患者，可联合其他药物治疗顽固性电风暴。
临床钠通道阻滞剂β受体阻滞剂钙通道阻滞剂等常用抗心律失常药物作用机制和临床应用
临床钠通道阻滞剂、B受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等常用抗心律失常药物作用机制和临床应用I类药物（钠通道阻滞剂）I类药物抑制峰钠电流可降低心房、心室肌和心脏传导系统动作电位（AP）幅度和最大除极速率，增高兴奋阈值，减慢传导，抑制异位自律性和阻断折返激动。
O相除极幅度降低，继发钙内流减小，抑制心肌收缩力，可加重心功能不全。
Ia类。
Ia类药物阻滞钠通道开放，与钠通道解离时间中等，阻滞强度中等；可抑制快速激活的延迟整流钾电流（IKr）,延长动作电位时程（APD）、有效不应期（ERP）和QTC间期；对多种类型心律失常有效，因抑制传导、延长QTC间期及致心律失常作用，可增加病死率。
Ib类。
Ib类药物阻滞钠通道开放及失活，与钠通道解离时间短，对正常心肌的INa抑制作用弱，抑制晚钠电流作用相对明显，可缩短APD和ERP,消除折返；抑制INa作用在心肌缺血等病理情况下增强，对浦肯野纤维作用强于心室肌，可提升电复律疗效；对房室传导和心肌收缩力影响小；用于室性快速性心律失常，对房性心律失常无效。
大剂量Ib类药物可抑制自律性，减慢室内及房室传导，抑制心肌收缩力。
IC类。
IC类药物阻滞钠通道失活，与钠通道解离时间长，抑制钠通道作用强；减慢心房和心室内传导，延长QRS及H-V间期，延长房室结双径路的快径逆传和房室旁道的ERP,阻滞心肌细胞肌浆网雷诺丁受体(RyR2)介导的钙释放，轻度抑制IKr和IKUr；可治疗多种类型的房性和室性心律失常；抑制心肌收缩力作用强，可诱发或加重心功能不全，可能升高除颤/起搏的阈值。
莫雷西嗪抑制INa且缩短ERP,属于Ib或IC类。
Id类。
选择性晚钠电流抑制剂，缩短APD和QT间期，降低复极离散度，增大复极储备和复极后不应期，治疗浓度不影响INa和室内传导。
代表药物雷诺嗪，用于治疗慢性心肌缺血，对1QTS3型和冠心病合并的心律失常有作用，可减少冠心病特别是非ST段抬高型心肌梗死合并的室早、短阵室速和房颤。
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Ⅲ类抗心律失常药
主要学习药物（代表药物）
盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride 胺碘达隆 乙胺碘呋酮
O
. HCl I
O
O
N
I
盐酸胺碘酮化学名
化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2-
I2, KIO3 CH3CH2OH
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
O
Cl
N
I
KOH, ClCH2CH2Cl
O
OH
I
Cl
O O
AlCl3, ClCH2CH2Cl
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I
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O
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学习要求
重点药物：硫酸喹尼丁，盐酸胺碘酮 各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特
点
谢谢！
结束语
谢谢大家聆听！！！
25
钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道 后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
心肌细胞膜上钾通道作用
属电压敏感性钾通道（延迟整流钾通道） 心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新
的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长
心肌细胞膜上钾通道作用
钠,钾通道阻滞剂
一、钠通道阻滞剂
抑制Na+内流 膜稳定剂
（Membrane-Depressen Drugs）
快通道阻滞剂
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
1970s作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
盐酸胺碘酮理化性质
稳定性 －其固体闭光保存，3年不会分解 －其水溶液可发生不同程度的降解，在有 机溶剂中稳定性比在水溶液中好
盐酸胺碘酮理化性质
羰基鉴别反应
－加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯 腙沉淀
Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-
(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]
methanone hydrochloride）。
, 1
O,
2
,
3
HCl
I
O
1
2 3
5
4O
,
1
, 2
N
I
胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
O
I O
O I
2， 4－ 硝 基 苯 肼
C2H5O H/HClO 4 N
O 2N
O
I
N NH
ON
I
NO 2
盐酸胺碘酮理化性质
碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
吸收与代谢特点
本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
临床用途及主要副作用
广普抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。
久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
合成路线
O 1. (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3
O
2. H2NNH2. H2O， KOH
O
NH2 HCl
（三） Ic类钠通道阻滞剂
盐酸普罗帕酮Propafenone Hydrochloride
77年在德国用于临床，79年我国试制成功
膜稳定作用类广普抗心律失常药
1，3－二苯基取
O
代的丙酮衍生物
O N
OH H
二、钾通道阻滞剂
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道 种类多，有几十种亚型