OOS实验室调查报告
2010版实验室结果调查(OOS)
文件内容：1、目的—————————————————— 22、范围—————————————————— 23、职责—————————————————— 24、定义—————————————————— 25、原则—————————————————— 36、一般程序———————————————— 37、参考文献、文件————————————— 58、关键词————————————————— 69、附录—————————————————— 610、培训—————————————————— 611、文件历史变更—————————————— 6颁发部门：分发部门：执行日期：第1页共6页1、目的：作为判断产品是否放行于市场或从市场中可能的召回的依据，并指导实验室发现实验过程的缺陷，进行整改并采取相应的措施。
2、范围：本规程适用于本企业所有在质量控制实验室以及中间控制实验室发生的任何对物料、中间产品及成品的检验。
3、职责：3.1质量管理部负责本规程的起草、修订、审核与颁布，并监督本规程的实施情况；3.2一旦出现OOS/OOT/AD情况，QC实验室以及中控实验室应发起实验室结果调查；3.3如非实验室差错，质量部与生产部应依照偏差处理程序等方法调查，其他部门应全面配合结果调查工作；3.4质量部携相关部门对调查结果分析评估，并监督整改措施与预防措施的实施，如为上市批次，应上报权威机构，以采取相应措施。
4、定义：4.1超出标准（OOS—Out of Specification）的结果：包括所有超出标准或由法规、法定方法或制造商规定的可接受限度的所有可疑的结果。
4.2超出趋势（OOT—Out of trend）的结果：结果虽然在质量标准之内但仍然比较反常，与长期观察到的趋势或者预期结果不一致。
4.3异常数据（AD—abnormal data）：指超出标准与超出趋势外的异常数据或来自异常测试过程中的数据或事件。
4.4实验室差错（Laboratory Error）：因仪器故障和实验室操作相关的差错（如标识错误、计算、称量、稀释等）而产生的差错。
实验室超标结果处理OOS
n 柱(介质) n 流动相 (pH, 缓冲液 等等)
n 失效期
n 检测器 (波长) n 流速 n 进样量 n 清洁和再生
n 书面的SOP n 职责 n 方法 – 如何处理OOS n 结果 n 记录
第一次的结果是否反映真实情况?
n 第一次的结果是否真实和正确?
n 方法经过验证吗? n 有无对已验证方法作过修改? n 实验室的仪器是否经过确认和校验? n 仪器参数是否正确? n 样品和标准品称量是否正确? n 标准品是否经适当干燥?
美国联邦法规211.192
n 一批或其中的部分不能符合其标准 中的任何项目，这必须得到彻底的 调查…
n 假如同一产品的其它批号和其它产品可 能与这些结果有关，调查必须扩展到这 些产品，…
美国联邦法规211.194
n 调查的书面记录应包括结论和跟进措 施…
n 在每一检测过程中的所有数据的完整记 录…
对结果进行平均处理（2）
n 对OOS结果的平均处理会造成误导，这 是不能接受的
n 不能用来掩盖数据之间的差异 n 一般而言，不要采用平均法 n 只有在某一方法开发时就已经引入了平
均法，这才是允许的
结果的平均: FDA的告诫
n 无论在标准的高端和低端，都要谨慎使 用
避免 “检测至合格”
n 复验: 只有当调查正在进行，可以对原样 品进行额外的检验
实验室超标结果处理OO S
实验室超标结果处理（OOS）
超标结果OOS (Out of Specification)
n 一批或其中的部分不能符合其标准 中的任何项目
n OOS 表明产品不符合标准
(无关项)Outliers
n 在统计学上无意义的单个检测结果 n 可以被略去
实验室 OOSOOTOOE调查记录 Results Procedure Phase 1 investigation report
If “yes”, state the results and attach the raw data. If “No”, state the reason：如果选择“是”，描述结果并附上原始数据；如果选择“否”，描述理由:
质量标准
OOS Result Found OOS结果描述
Reporter报告人Date日期
Investigator of phase 1 lab investigation实验室初步调查负责人
Signature签名Date日期
MQA information receiver生产QA信息接收人
Signature签名Date日期
Investigation conclusion调查结论：
Investigation result:□Conclusive/□Inconclusive
调查结果：调查可作结论/调查不能作结论
Investigator调查人
Date日期
If phase 1 investigation is conclusive, retest will be initiated and it need be approved by MQA head. If not, fill “NA” in both approver and date.若初步调查可作结论，则可进行对现有样品或溶液进行复试，且需要生产QA负责人签字批准。若不能作结论，则在该栏批准人和日期信息中填写“NA”
Investigation调查
See Basic investigation Form and Professional Investigation Form
质量管理体系那回事之三——OOS调查
质量管理体系那回事之三——OOS调查有人说了，OOS明明是发生在实验室里的东西，为什么不写在“检验那回事”系列中，而放在“QMS那回事”中呢。
这主要是由于，虽然问题发现在实验室，但问题的根本原因可能在实验室、生产车间、物料仓储、采购、公用工程等各个方面，所以放在这里提可能更合适些，而且这本身也是偏差的一种特例，放在质量管理体系下也更合适。
当然我并不是说大家公司OOS调查文件必须要放在QA文件目录下，放在QC文件目录下在国内企业可能更多，这也很大程度上说明国内QA对于QC了解的程度还不太够。
但无论放在哪里，尤其是放在QC体系下，OOS调查文件必须完全覆盖整个调查的始末。
比如举个例子，前几天去一个企业看了他们的体系，发现他们OOS只是调查了实验室的部分，而几乎没有QA参与，更没有生产调查这部分内容。
l 问——你没有生产调查的内容，那你实验室调查完没有调查出原因怎么办？l 答——那是生产的事，生产来调查。
l 问——那生产调查的指令在哪里，他怎么调查？l 答——那按偏差调查呗。
l 问——现在没有偏差发现呢，他怎么按偏差调查？问题不一定出现在他们那里。
l 答……所以OOS调查必须是一个完整的体系，当然其中可能会涉及到偏差或CAPA，但一方面你可以转到相应的表格，也可以继续使用OOS调查表格来说明，就像我在第二部分偏差调查里说的一样，即使是偏差，也并不一定非得使用“偏差调查表格”来完成偏差调查，如果可能，没有必要表格转来转去。
看过我写的东西人可能都知道，我一般写东西基本上是不看什么指南的，可能有关物质那篇有点例外，那是由于当时的内容主要是用于当年的职称答辩，必须要有文献，所以可能引用的药典和指南最多；在一篇文章我也有必要引入一篇指南，因为这是一个我所接触过的我认为最接地气的指南之一，当然这也可能与我看过的指南不是太多有关，尤其是国内的，这篇指南就是FDA在2006年发布的Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Resultsfor Pharmaceutical Production，它基本上涵盖了OOS调查的所有要素，这在里，我大多数的概念均出自于此，但我觉得有一些程序上的顺序我会有一些调整，这是因为我们所发生的OOS 的原因的最大比例是由于实验室造成的，调整也是为了尽可能地确保生产的顺利进行，文章中我还会举一些案例和分析来帮助大家理解。
OOS调查
确定仪器运行情况 (所有组件, 如HPLC)
泵
流速准确性检查 梯度洗脱分配阀 自动进样器
进样准确性检查 加热器/冷却器检查
柱温箱检查
运行确认 (OQ，2)
检测器
பைடு நூலகம்波长准确性检查 线性检查
软件
实际输出结果与期望输出结果的比较
性能确认 (PQ)
对系统（软件和硬件）性能的书面确认
标准品遗失
聚苯乙烯薄膜
过时的标准图库 低质量光谱 “指纹区” 扫描
指纹区峰比对差 扫描速度不对
扫描速度不一致
天平
没有记录天平的编号 没有作每天的校正
线性
零点加2个点（使用范围内）
砝码遗失 没有定期的校验 天平室设计不合理
气流影响 桌子的稳定性
pH 计
验证，包括
制剂 API
中间体
耐用度和中间精密度 可传递性
人到人 设备到设备 地点到地点
色谱法
色谱法
HPLC GC TLC 柱(介质) 流动相 (pH, 缓冲液 等等)
着重检查
失效期
检测器 (波长) 流速 进样量 清洁和再生
色谱法方法的检查
系统适应性试验
对系统（包括硬件和软件）的完好性的证明 在开始分析之前/之间
系统精密度 分离参数
单独的系统适应性是不够的，确认是必须的
精密度 (重复性)
实验室OOS调查
执行全面实验室调查
复检原始样品 Байду номын сангаас检结果
对原始样品复检 报告再检 验结果 检验结果
合格
再检验结果
纠正预防 措施 OOS结果确认 ——准备调查报告 ——建议拒绝此批 启动全过程偏差调查 不合格
报告复检/再 检验和最初 检验结果
准备调查报 告并经QA批 准
2010版实验室结果调查(OOS)
文件内容：1、目的—————————————————— 22、范围—————————————————— 23、职责—————————————————— 24、定义—————————————————— 25、原则—————————————————— 36、一般程序———————————————— 37、参考文献、文件————————————— 58、关键词————————————————— 69、附录—————————————————— 610、培训—————————————————— 611、文件历史变更—————————————— 6颁发部门：分发部门：执行日期：第1页共6页1、目的：作为判断产品是否放行于市场或从市场中可能的召回的依据，并指导实验室发现实验过程的缺陷，进行整改并采取相应的措施。
2、范围：本规程适用于本企业所有在质量控制实验室以及中间控制实验室发生的任何对物料、中间产品及成品的检验。
3、职责：3.1质量管理部负责本规程的起草、修订、审核与颁布，并监督本规程的实施情况；3.2一旦出现OOS/OOT/AD情况，QC实验室以及中控实验室应发起实验室结果调查；3.3如非实验室差错，质量部与生产部应依照偏差处理程序等方法调查，其他部门应全面配合结果调查工作；3.4质量部携相关部门对调查结果分析评估，并监督整改措施与预防措施的实施，如为上市批次，应上报权威机构，以采取相应措施。
4、定义：4.1超出标准（OOS—Out of Specification）的结果：包括所有超出标准或由法规、法定方法或制造商规定的可接受限度的所有可疑的结果。
4.2超出趋势（OOT—Out of trend）的结果：结果虽然在质量标准之内但仍然比较反常，与长期观察到的趋势或者预期结果不一致。
4.3异常数据（AD—abnormal data）：指超出标准与超出趋势外的异常数据或来自异常测试过程中的数据或事件。
4.4实验室差错（Laboratory Error）：因仪器故障和实验室操作相关的差错（如标识错误、计算、称量、稀释等）而产生的差错。
OOS、OOT调查
检验结果超标情况的调查及处理操作规程内容：1、定义：检验结果超标：超出质量标准的检验结果（简称OOS结果）和超出趋势的检验结果（OOT结果）的统称。
超出质量标准的检验结果（简称OOS结果）：不符合既定的质量标准或接受标准的检验结果。
任何有OOS结果的产品都不能被放行。
超出趋势的结果（简称OOT结果）：此结果没有超出既定的质量标准或接受标准的限度，但已产生的适当数量的数据不符合正常的结果分布。
任何出现OOT结果的产品仍将要被放行。
OOT 只是用于内部管理控制的目的。
有效结果：在适当、科学并经批准的条件下所产生的检验结果，不管是否在质量标准或接受标准的限度之内。
无效结果：若依照科学的依据，如果某项检验结果在不正确或未获准的条件下产生，该结果即视为无效结果，需摒弃。
局外检验结果：由不明确原因导致的检验结果。
通过统计学分析，它往往超出其它数据的范围之外，可作为被抛弃的结果。
一般用于微生物检验而不是化学检验结果的分析。
实验室的调查：在实验室内展开的调查，（比如，调查是与试剂制备/仪器和分析方法等等有关的）以找出导致异常检验结果的原因。
再分析：对准备的同种样品进行的再次检验，例如可导致异常检验结果的部分样品或稀释液。
再取样：从物料原始的包装和批次中获取额外的物料。
这直接涉及到返回到物料的原包装／批次，并对物料进行额外取样。
再检验:同一样品的不同部分的重复分析。
对照样品:以前曾经检测合格的或具有良好特性的样品。
实验室错误：在实验室发生的，由检验员、仪器或设备的某部分、或物料所引起的错误。
包括使用错误的检验标准；不正确的样品或对照品/标准品的制备程序；使用校准有误的天平，有误差的设备或仪器；计算错误。
2.职责：QA经理：QA经理应确保本规程符合当地和政府的有关药品生产管理规范的要求；对由任何实验物料／产品产生的OOS结果做出质量决定；对调查进行监督，以确保进行了正确的调查及记录，且通知了相关部门。
QC经理：QC经理有责任就本规程的内容要求对检验员进行培训；确保检验员无论何时遇到检验结果超标情况，都要遵守本规程的要求；指导检验员按本规程的要求进行实验室内部调查；协助实施实验室以外的调查；确保进行了正确的调查及记录；确保报告所有的调查结果，且通知了相关部门。
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分析部经理/日期：
3.
偏差出现的原因：
存在主要问题的详细情况：
根本原因分析：
纠正/预防措施：
检查人/日期：分项负责人/日期：
QA批准：
QA/日期：QA经理/日期：
过去是否有过类似错误
其他
检查人/日期：分项负责人/日期：
调查过程具体描述（附上实验记录）：
□证实了的实验室错误，报告重新检验结果：
□未证实实验室错误
实验室调查审核（在以下“□”中，打“√”表示“是”，打“×”表示“否”）：
□是否同意上述调查结果□是否需要进行全面调查□是否需要重新取样
具体说明：
分项负责人/日期：
色谱柱是否漏液
是否正确使用色谱柱
对照品和试剂
是否正确地储存样品、标准品、溶液、滴定液、缓冲液和试剂等
是否正确称量溶解稀释对照品
是否正确称量溶解稀释样品
所使用的试剂、试液、流动相是否正确
所使用的试剂、试液、流动相是在有效期
方法
检查方法及应用的文件是否正确
环境
环境、温度、湿度条件是否合适
历史追踪
过去产品是否出现过类似情况
“√”/“×”/“N/A”
具体原因
人员
实验人员是否经过培训、考核
是否从事过此项目相关的检测
实验人员是否遵从相关检测操作规程
外观
样品的外观是否合格且无黑点或异物
仪器
是否使用了正确的仪器
所用仪器是否校验并在校验期内
所用仪器是否正常工作
仪器配套设施是否正确
参数设置是否正确
仪器系统适用性试验符合要求
色谱柱
是否选用正确的色谱柱
OOS实验室调查报告
样品名称：样品批号：
样品类型：检验日期：
异常项目：接受标准：
异常结果描述（附上实验记录）：
检验人/日期：复核人/日期：
2.
在每个排查项后的空格内填上“√”（代表是/有），或“×”（代表否/无），或“N/A”（代表无关项），并详细说明错误原因。
排查内容