药物毒理学与安全性评价1总论

（四）致癌性（carcinogenesis）
• 属于长期用药产生的毒性：
遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物
致癌
参见第21页 图1-4
• 可以是迟发效应：
己烯雌酚 胚胎
20-30年
阴道癌
• 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、
• 已有致癌报道：
（六）致突变与遗传毒性
(mutagenesis and genetic toxicity )
• 药物损伤遗传物质而发生突变作用， 产生对人类本身（致癌毒性）及后代的 影响（致畸毒性） 。 • 染色体畸变（数目及形态）； • 遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）
突变的后果
损害细胞 排除。 损害细胞 成活。
药物毒理学与安全性评价
第一章 总 论
药学院
乔红群
2012.8
第一节
概论
毒理学：toxicology、毒物研究
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重 毒物对机体的急性危害或致死作用。 现代毒理学：研究在特定情况下，生命有 机体接触化学、生物或物理物质产生有害作 用（毒性）的科学。
毒理学 是研究毒性物质对机体的有害作
药物毒理学研究的领域和任务
1. 描述性毒理学 考虑药物毒性的结果，为药物 安全性评价和其他常规需要提供信息。（急 性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌 性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄 积；毒性作用的量效试验）。 2. 机制毒理学 通过实验，阐明药物产生毒性的 细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物 产生毒性的机制。 3. 应用毒理学 法医毒理学,临床毒理学,环境毒 理学,职业毒理学
副作用
一种药物常有多种作用，在正常剂量情况 下出现与用药目的无关的反应称为副作用 （side effect）。一般说来，副作用比较轻 微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消 退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品 作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气， 尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉 挛时，心悸、口干成为副作用。
用及其发生、机制、结果以及危 害因素的科学。主要用于对外源 性物质的安全性评价和危险性评 估。
药物 是毒理学的一个相对年轻的分支， 毒理学 已广泛体现在新药临床前安全性
评价、临床试验及临床合理用药。
药物毒理学及其有关定义
药物毒理学（drug toxicology)：是研究药 物对生命有机体有害作用的科学。
急 性 毒 性 作 用 长 期 毒 性 作 用
特 殊 毒 性 作 用
部 位 局 部 反 应
一 般 药 理 研 究
毒理学研究 毒性作用
安全性药理研究 副作用
七、药物毒性评价程序 （一）新药临床前毒理学研究的意义 • 严重的药害事件使人们认识到新药 临床前毒理学研究的重要意义。 • 新药临床前毒理学（非临床安全性 研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。 是为新药临床用药的安全性提供试验依 据，并为临床毒副反应监测提供重要信 息。
性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休 克，严重的可致死。 • 过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。 例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和 青霉烯酸有关。现用现配。
• 皮肤过敏试验引起变态反应的药物。
• 新药临床研究可以发现一些有变态反 应的药物，但由于种属差别，有局限性。
利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴 比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁 酯、煤焦油软膏。
（五）生殖毒性和发育毒性 (reproductive and
developmental toxicity）
生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系 统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的 毒性。 发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是 药物的致畸毒性。 多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系 统的影响。
• 常选豚鼠作实验动物。
（三）特异质反应 （idiosyncrasy）
• 用药者有先天性遗传异常，对某些药 物反应特别敏感，出现的反应性质可能与 常人不同。药理遗传异常所致。 • 特点：与药物的固有药理作用基本一 致、严重程度与剂量成比例。 • 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。
药物毒理学的任务：
包括临床毒理学、新药临床试验、药物流 行病学研究的任务。
药物毒理学的基本目的：
• 认识并掌握药物的毒性作用，为临床 安全用药提供科学依据； • 以在用药过程中避免或减轻这些有毒 作用的发生。
药物是一把双刃剑
治病 药理学
Pharmacology
致病 药物毒理学
Pharmaceutical Toxicology
（二）变态反应(allergic reaction) • 机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药
物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化 过程而发生的反应。也称过敏反应 (hypersensitive reaction)。 • 特点：因药因人而异，与药物效应及剂 量无关，用药理拮抗药解救无效。
• 反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏
5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 • 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; • 鼻塞； • 含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康 得、感冒灵胶囊）； • 危害：出血性脑卒中； • FDA于2000年11月6日，我国于2000年11 月14日撤销一切含PPA的制剂。
6、氨基糖苷类抗生素与耳聋 • 药物：庆大霉素，卡那霉素； • 治疗：感染性疾病； • 危害：我国聋哑儿童180万，药物致 聋哑占60%，约100万。
DNA 损害
血液系统疾病、 癌变（致癌毒性）
畸变 （致畸毒性）
速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不 久出现的。 迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。 如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐 减轻消失。 不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆 转。 局部毒性作用： 全身毒性作用：
·药物研制开发（临床前研究）时如何观察 药物的毒性作用 〃新药物临床前药理毒理研究的主要内容:
药物毒性作用类别
药物不良反应 副 反 应 后 遗 效 应 停 药 反 应 毒 性 反 应 变 态 反 应
特 异 质 反 应
致 致 致 癌 畸 突 性 性 变 性
药源性疾病
毒性作用
不良反应/副作用/毒性反应 /毒性作用
药物不良反应 （ADR） ： （adverse drug reactions,简称ADR）； 凡是不符合用药目的并为病人带来不适或 痛苦的有害反应统称为药物不良反应 。
• •
急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌
新药临床前评价的作用： • 急性毒性试验：治疗指数、 对机体的可能损害； • 慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、 损害可逆性。
• 治疗指数小的几类药物：
洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛 素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝 素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英 钠）、抗高血压药（β受体阻断剂）
安全合理用药
毒物的分类
毒物（人工制造的） 毒素（天然产生的）
毒物的分类方法： 靶器官（肝,肾,造血系统） 用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂） 来源（动物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突变） 作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）
药物中毒的特征
• 剂量：药物在常用剂量下，一般很少 出现毒性作用。只有在剂量过高、用药 时间过长、才会出现毒性效应。 • • 代谢：有时是代谢产物有毒性。 用药者本身：过敏体质、遗传异常者。
以TI评价药物的安全性并不可靠。 • 安全范围（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。 值越大越安全。
药物毒性作用类别
药物不良反应 （adverse reaction)：凡是 不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的 有害反应统称为药物不良反应。 包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性 反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致 畸性、致突变性；
3、磺胺酏剂与肾脏损害 • 药物：二甘醇的磺胺酏剂； • 治疗：感染性疾病； • 美国，马森吉尔药厂，未经批准，采 用二甘醇代替酒精； • 危害；肾功能衰竭；
4、拜斯停与横纹肌溶解症 • 药品名：西立伐他汀钠片 • 治疗：高脂/胆固醇血症； • 德国拜尔公司，1997年上市；我国 2000年4月进口； • 危害：横纹肌溶解症，肾损害； • FDA于2001年8月8日，我国于2001年8 月9日，禁止使用拜斯停。
新药临床前毒理学研究的目的和意义 （1）通过动物实验以确立：出现毒性反 应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以 及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。 （2）通过上述资料的获得，达到预测人 类临床用药的可能毒性，并制定防治措施； 同时推算临床研究的安全参考剂量和安全 范围的目的。
严重的药害事件使人们认识到新药临 床前等药物毒理学研究的重要意义。
• 新药临床前毒理学（非临床安全性 研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。 是为新药临床用药的安全性提供试验依 据，并为临床毒副反应监测测提供重要 信息。
新药临床前毒理学研究的目的：
（1）发现中毒剂量； （2）发现毒性反应； （3）确定安全范围； （4）寻找毒性靶器官； （5）判断毒性的可逆性；
药害事件
1、沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐； 时间: 1957年上市； 国家: 德国及其他国家； 危害：海豹畸形； 意义：加强新药临床前药物毒理学评价。
2、乙烯雌酚与少女阴道癌 • 药物：乙烯雌酚； • 治疗：患者母亲，保胎； • 美国，1966-69年； • 危害：少女阴道癌（8-25岁）； • 迟发性毒性作用。
• S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累加 阳性率(纵)作图；可以看出半数效应浓度 或剂量 。
半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生 反应的浓度或剂量。