Ezrin及其与恶性肿瘤关系的研究进展

程．Ｅｚｒｉｎ的多种牛物学功能与恶性肿瘤的生物学特性密切相 关，越来越多的研究也正在揭示两者的关系。 Ｅｚｒｉｎ在细胞内的定位因细胞的良恶性而有所不同。正常情 况下。Ｅｚｒｉｎ主要分布在细胞膜，『『ｉｉ在恶性肿瘤细胞则弥散性分 布于胞质中．Ｅｚｒｉｎ可能通过Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ［１３－ｔ５］、Ｌａｍｐ一１【１６．１７１、
罄京匿学工程２０１０年５月第１７卷第５期
・综述・
Ｅｚｒｉｎ及其与恶性肿瘤关系的研究进展
周敏仪１，祁岩超１，罗超权２
ｌ广州医学院附属肿瘤医院，广东广州５１００９５； ２中山大学基础医学院生物化学教研室，广东广州５１００８９）
【摘要】
埃兹（Ｅｚｒｉｎ）为膜细胞骨架连接蛋白，是连接细胞膜和细胞骨架之间的ＥＲＭ（Ｅｚｒｉｎ—Ｒａｄｉｘｉｎ—Ｍｏｅｓｉｎ，埃兹一根
长约２４ ｋｂ，含有１３个外显子。其ｍＲＮＡ全长为３
１６６
于１）６Ｓ４４２至Ｄ６Ｓ２８１。Ｅｚｆｉｎ的相对分子量约为８１ ＫＤ．由５８５ 个氨基酸组成，是ＥＲＭ家族成员之～１４ｔ。ＥＲＭ家族属于 ｂａｎｄ４．１家族成员，其成员之间有高达７５，８０％的同源性，结 构相近，作为细胞膜及肌动蛋门细胞骨架的连接。Ｅｚｒｉｎ含有三 个结构域１５１：可与细胞膜连接的高度保守的球状氨基末端（Ｎ 端），这些保守序列被称为ＦＥＲＭ区（ＦＥＲＭ ｄｏｍａｉｎ），其中有 与细胞膜蛋白ＣＤ４３、ＣＤ４４、Ｅ一钙黏蛋白等的结合部位：紧接 的中间部分为延伸的ｏ／螺旋区；其后带正电荷的羧基端（Ｃ 端）伸向胞浆，为极性的肌动蛋自结合区．具有苏氨酸磷酸化 位点，其中高度保守的３４个氨基酸序列．可与Ｆ一肌动蛋白 （Ｆ—ａｃｔｉｎ）连接。ｉ个结构区形成一个三叶草样结构。
ｍｅｍｂｒａｎｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｓ ｉｎｓｉｄｅ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ Ｅｚｒｉｎ ｉｓ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃｅｌｌ ｍｏｖｅｍｅｎｔ，ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ，ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｗｈｉｃｈ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ
中图分类号：Ｒ７３０．３
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｅｚｒｉｎ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ
Ｑ嘲彩倒Ｍｅｄｉｃａｌ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌ
Ｃｏｌｌｅｇｅ，＆嘲ｇ觑５１００９５；２ｚｘ搠，＝ｔ
Ｔｕｍｏｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ａｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙ ｅｍｐｈａｓｉｚｅｄ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｅｚｒｉｎ；Ｔｕｍｏｒ；Ｐｒｏｇｅｓｓｉｏｎ
Ｅｚｆｉｎ自１９８３年被Ｂｒｅｔｓｈｅｒ…首先在鸡的小肠上皮细胞刷 状缘中分离纯化出来。早期Ｅｚｆｉｎ的发现并未受到重视．但随 着研究的深入，发现其在稳定细胞形态、辅助细胞运动、黏 附、细胞信号传导和细胞凋亡等多项活动中发挥着蓖要的作 用。自２００４年Ｋｈａｎｎａｄ等１２１与Ｙｕ等Ｉａｌ分别用生物芯片技术 证实Ｅｚｆｉｎ与骨肉瘤及横纹肌肉瘤的转移有关后，目前许多研究 均表明Ｅｚｒｉｎ与多种肿瘤的发生、发展，尤其与侵袭、转移及 预后相关。
收稿日期：２０１０—０３－０５ 修回日期：２０１０－４Ｍ－０８
３
Ｅｚｒｉｎ的生物学功能
Ｅｚｒｉｎ是连接细胞膜和细胞骨架的桥接蛋白。主要出现在细
胞的表面结构，通过不同的膜表面分子信号传导及跨膜信号传 导途径，发挥不同的功能嗍。参与细胞的生存、黏附、增殖、 迁移等的过程。
作者简介：周敏仪（１９８１一），女，广东顺德人。医师，硕上研究生， 研究方向：肿瘤生物治疗。 ・１５４・
３．３
Ｅｚｒｉｎ与细胞信号传导、细胞周期的调控 磷脂酰肌醇３一激酶（Ｐ１３一Ｋ），蛋白质丝、苏氨酸激酶
（Ａｋｔ）通路的信号传导能诱导细胞凋亡，而激活此通道的前提 是Ｅｚｒｉｎ３５３位的酪氨酸磷酸化被苯丙氨酸代替１５１。Ｅｚｒｉｎ的活化 能稳定活化的ＡＫＴ在细胞膜上的位置．增强其活性，活化的 ＡＫＴ能保护细胞减少坏死。Ｆａｓ死亡受体途径是主要的细胞凋 亡信号传导途径。Ｆａｓ介导的凋亡并不总是依赖Ｆａｓ在细胞表 面的表达，而是通过Ｆａｓ与Ｅｚｒｉｎ直接相连．连接细胞膜与细 胞骨架，作为一个整体介导细胞的凋亡…ｌ。 另外，Ｅｚｒｉｎ在细胞因子作用下参与调控细胞的增殖。 Ｋｉｓｈｏｒｅ等１１２１研究发现ＴＮＦ—ａ可诱导Ｒｈｏ激酶介导的Ｅｚｒｉｎ磷 酸化．并与细胞）嗣期同源ｃｙｃｌｉｎ Ａ启动子的抑制控制元件相结 合．使其作为转录抑制物调控细胞周期，进而抑制血管内皮细 胞的增生。
蛋白一膜突蛋白）家族成员之一，表达后主要分布于细胞膜内侧。研究发现其在细胞的运动、黏附、信号传导、细胞坏死等方面 有重要作用，而其在肿瘤发生、发展、尤其在侵袭、转移等方面的作用也逐渐受到重视。 【关键词】 Ｅｚｒｉｎ；恶性肿瘤；进展 文献标识码：Ｂ ｄｏｉ：１０．３９３６，ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－４６５９．２０１０．０５．１５４
丝状伪足、微小突起、局部的黏附物和膜皱褶，以维持正常的 细胞形态以及细胞的极性００ｔ。
３．２
Ｅｚｒｉｎ与细胞间、细胞一基质问的黏着和细胞的运动 Ｅｚｒｉｎ町与ＣＤ４４、Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＩＣＡＭ一１、ＩＣＡＭ一２等多种
黏附分子共表达，通过调节．肌动蛋白的组装和收缩，调节细胞 与细胞之间、细胞与基质之间的黏附和运动。
参考文献
【ｌ】Ｂｒｅｔｓｃｈｅｒ Ａ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆａｎ ８０，０００一ｄａｌｔｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｉｓ
ｎｅｎｔ
ａ
ｃｏｍｐｏ－
ｏｆ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｉ汀ｏｖｉｌｌｕｓ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，ａｎｄ ｉｔｓ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ
ｎｏｎｍｕｓｅｌｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１ ９８３，９７：４２５－４３２． ４
ｏｆＢ岫，Ｍｅｄｉｃａｌ
ｔｏ
ｏｆＳｕｎ
Ｙｅｔ－Ｓａｎ
Ｃｈ∞ｑ诚（ＩＡｆｆｄｉａｔｅｄ Ｔｕｍｏｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ＵｎｉｖｅｒＪｉｅｙ，Ｑ嘲ｇ妇５１００８９，ａ冽
ｃｏｎｎｅｃｔｓ
Ｅ面１１，ａ
ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｌｉｎｋｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，ｂｅｌｏｎｇｓ
ｔｈｅ
ＥＲＩＶＩ（Ｅｚｒｉｎ－Ｒａｄｉｘｉｎ－Ｍｏｅｓｉｎ）ｆａｍｉｌｙ，ｗｈｉｃｈ
万方数据
拉京医学工程２０１０年５月第１７卷第５期
３．１
Ｅｚｒｉｎ与细胞形态的调节 活化后的Ｅｚｒｉｎ优先分布于细胞的表面突出，如微绒毛、
的组织来源有关。Ｂｒｕｃｅ等１３０１从大量样本中分析发现，Ｅｚｒｉｎ在 多数肿瘤及正常组织巾表达，但在间质起源的肿瘤及前列腺癌 中表达最高。而正常组织中，Ｅｚｒｉｎ则在卜皮组织表达较问质组 织多．即在恶性肿瘤之间、正常组织之间Ｅｚｒｉｎ的表达也会有 所差异．另外，肉瘤组织较正常问质组织有更高的Ｅｚｆｉｎ表达， 而部分上皮组织来源的肿瘤Ｅｚｆｉｎ表达的强度与其正常组织相 似。另一方面，可能与研究者的实验方法有关，在入组条件、 分组方法、检测手段、结果分析等多步骤中有所差别，造成结 果可能有所不同，而Ｆ１前Ｅｚｆｉｎ蛋白的检测方法在多数文献中 主要是用免疫组化检测，能较好地定性分析，但没有明确的定 量标准．对结果所采用的分级标准又具有很大的主观性，影响 了结果的分析。 综Ｉ：所述。Ｅｚｒｉｎ在细胞中发挥着多种生物学功能，而其表 达与恶性肿瘤的关系也密切，但目前的研究仍在某些方面存在 争议。有必要改进实验手段及检测方法，并明确统一的定量标 准．以便更好地分析Ｅｚｒｉｎ的表达与恶性肿瘤的关系。Ｅｚｆｉｎ如 何在恶件肿瘤中发挥作用的机制仍未明确。随着研究的深入， Ｅｚｆｉｎ有颦能成为治疗癌症的义一靶点。
１
Ｅｚｒｉｎ的结构
Ｅｚｆｉｎ基闲为Ｖｉｌｌｉｎ２（Ｖｉｉ２），定位于人染色体６ｑ２５—６ｑ２６， ｂｐ。位
合结构域。从而使Ｅｚｒｉｎ成为静止状态。目前认为主要是通过 磷酸化与去磷酸化实现Ｅｚｆｉｎ的活化与静Ｉｆ：的调节。活化的途 径有两种：Ｃ端的苏氨酸磷酸化和Ｎ端与磷脂酰肌醇二磷酸 （ＰＩＩ）２）的结合。细胞内蛋白激酶（ＰＴＫ和ＰＳＴＫ）和小Ｇ蛋白 Ｒｈｏ等能使ｃ端的苏氨酸５６７（Ｔｈｒ５６７）磷酸化，减弱Ｃ—Ｎ作 用．打开Ｅｚｆｉｎ的空间构象．暴露出Ｃ端的肌动蛋白一细胞骨架 结合位点。通过此结合位点的桥接作用，Ｅｚｒｉｎ将肌动蛋白丝与 细胞膜相连，而Ｎ端则直接与ＰＩＰ２连接而活化Ｅｚｒｉｎ，活化后 的Ｅｚｆｉｎ叮促进ＦＥＲＭ区与黏附分子的连接。进而发挥功能［７１。 Ｆｉｅｖｅｔ等［８１研究发现Ｅｚｒｉｎ的Ｎ端与ＰＩＰ２的连接可诱导Ｅｚｒｉｎ 构象的改变。并将Ｅｚｆｉｎ锚定于细胞膜上。促使Ｔｈｒ５６７发生磷 酸化。而去磷酸化则被认为可能是Ｅｚｒｉｎ失活的机制。
２
Ｅｚｒｉｎ的分布及生物学特性
Ｅｚｒｉｎ表达具有相对的组织和细胞特异性．在成人组织中分
布于脑、肾、肠、肺、周围神经和施万细胞等，亚细胞定位于 胞质膜、顶端的微绒毛、肌动蛋白包含的表面物质、细胞间的 黏结点旧。 生理水平下，Ｅｚｆｉｎ在细胞中存在静止状态和激活状态两 种。细胞内Ｅｚｒｉｎ多以静止的单体形式存在．分子内Ｎ端与Ｃ 端直接进行自身分子内交联。形成头尾连接的折叠状态。产生 一个闭合静止的构象。相互作用的Ｎ端与ｃ端区域称为自身结
Ｅｚｒｉｎ与恶性肿瘤的关系 恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移是多因素作用下的过
【２】Ｋｈａｎｎａ Ｃ，Ｗａｎ Ｘ，Ｂｏｓｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｌｉｎｋｅｒ ｅｚｒｉｎ ｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００４．１０：１８２－１８６． ［３】Ｙａｎｌｉｎ Ｙｕ，Ｊａｖｅｄ Ｋｈａｎ，Ｃｈａｎｄ