药物构效关系
药物化学构效关系
苯二氮卓类巴比妥类巴比妥酸无镇静催眠作用，当5位的两个氢被取代后才呈现活性5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速吩噻嗪类吗啡胆碱酯类M受体合成M受体拮抗剂R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。
R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。
由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。
X一般是酯键-COO-，非活性必需。
氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。
R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。
N上取代基也可形成杂环。
环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。
局部麻醉药亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。
苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。
中间部分－决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用强度：-COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH-通常以n = 2-3碳原子为最好在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。
亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。
不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。
青霉素喹诺酮吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。
其中3位COOH和4位C=O 与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。
B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。
1位N上若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。
药物化学构效关系
药物化学构效关系1．局部麻醉药的构效关系：①亲脂性部分：可变范围较大，可为芳环或芳杂环，但以苯环的作用较强，是局麻药物的必需部位。
当酯类药物苯环的邻位或对位引入给电子集团，如氨基、烷氧基时，局麻作用均较未取代得苯甲酸衍生物强；对氨基苯甲酸酯类苯环的邻位上若再有其他取代基如氯、氨基、烷氧基时，由于位阻作用而延长了酯的水解，因此活性增强，作用时间延长。
②中间连接部分：由羰基部分和烷基部分共同组成。
羰基部分与麻醉药持效时间及作用强度有关，作用持续时间为：酮﹥酰胺﹥硫代酯﹥酯；麻醉作用强度：硫代酯﹥酯﹥酮﹥酰胺。
烷基部分碳原子数以2~3个为好，当烷基部分为—CH2CH2CH2—时，麻醉作用最强。
③亲水性部分：大多数为叔胺，易形成可溶性的盐类。
氮原子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也可为酯环胺，其中以哌啶的作用最强。
2. 苯二氮卓类药物的构效关系：① 1、2位拼入三氮唑环，使代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加；② 3位引入手性碳，分子构想更稳定，对受体亲和力增强；③ 4、5位引入恶唑环，增强稳定性；④7位有吸电子取代基时，药物活性明显增强，且吸电子性越强，活性增加越明显，NO2＞Br＞CF3＞Cl；⑤ 5位苯环的2’位引入体积较小的吸电子基团如F、Cl，可使活性增强。
①镇静作用的强度和起效快慢，与药物的理化性质有关。
【酸性解离常数pKa】巴比妥酸和5位取代的巴比妥类有较强的酸性，在生理pH=7.4几乎全都电离成离子状态，不易透过血脑屏障，无镇静催眠作用；5,5-二取代的巴比妥类，酸性减弱，生理pH条件下不易电离，易进入脑中发挥作用，显效快，作用强。
【脂水分配系数】5位无取代基时，分子有一定极性，亲脂性强，不易透过血脑屏障，无镇静催眠作用；5位取代基碳原子总数在7~8之间作用最强，若亲脂性过强，作用下降甚至出现惊厥。
药物有最适当的的脂溶性，有利于药物透过细胞膜和血脑屏障，起效快，作用强。
构效关系
一、喹诺酮类构效关系:1、A环是必须的药效团，3羧和4酮为抗菌活性不可少的部分；2、B环可以是苯、吡啶、嘧啶；3、1位乙基及环丙基活性强，环丙基最佳（环丙沙星）；4、2位取代活性低；5、5位氨基可增强活性.（司帕沙星）6、6位F改善细胞的通透性；7、7位引入杂环，增强抗菌活性，哌嗪最好；8、8位F、甲氧基或与1位成环，增强活性（左氧氟沙星），甲基、甲氧基光毒性减少二、苯二氮卓构效关系要点.1、3位引入羟基（奥沙西泮）降低毒性，并产生手性碳，右旋体作用强。
2、7位有吸电子基可增加活性，吸电子越强，作用越强，其次序为NO 2>Br>CF3>Cl3、5位苯是产生药效的重要基团，5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团.（如F、Cl ）可使活性增强。
4、1,2位拼入三氮唑可提高稳定性，并提高与受体的亲和力，活性显著增加。
5、苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换，保留活性。
6、1位取代基在体内代谢去烃基，仍有活性。
三、吩噻嗪类药物的构效关系:以氯丙嗪为先导化合物，对吩噻嗪类进行结构改造。
三方面：1、吩噻嗪环上的取代基：吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。
作用强度与吸电子性能成正比，CF3>Cl>COCH3>H>OH。
2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。
2、10位N上的取代基：母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。
侧链末端的碱性基团常为叔胺，也可为氮杂环，以哌嗪取代作用最强。
3、三环的生物电子等排体。
四、μ受体选择性激动剂构效关系1、芳环和碱性叔胺氮原子是μ受体激动剂的必要结构部分，二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接。
2、芳环3位酚羟基的存在使活性显著增强。
氮原子上以甲基取代活性好，当N-取代基增大到3～5个碳原子时，如烯丙基（纳洛酮）、环丁基甲基时，由激动剂转变为拮抗剂。
3、μ受体选择性激动剂的药效构象相同，其芳环以直立键与哌啶环相连。
药物化学构效关系
局部麻醉药构sheng效关系1.分类芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类2.构效关系亲酯部分中间链亲水部分⑴亲脂部分：芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。
苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。
⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强巴比妥类药构效关系(1)、分子中5位上应有两个取代基。
(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。
(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。
苯二氮卓类药物的构效关系(1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.吩噻嗪类药构效关系R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。
顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。
丁酰苯类药物的构效关系(1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具有氟取代(4)侧链湠基于碱基之间以三个碳原子最好镇痛药的一般特征（1）分子中具有一个平坦的芳香结构（2）有一个碱性中心能在生理PH条件下大部分电离为阳离子（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构吗啡的构效关系（半合成类镇痛药）叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使μ 受体激动剂转变为拮抗剂。
药物的构效关系及作用原理简介
利用X射线晶体学、核磁共振等 技术解析靶点的三维结构。
药物设计
基于靶点结构，设计能够与之 结合并调节其功能的小分子药 物。
药物优化
通过构效关系研究，优化药物 的结构和性质，提高其药效和
选择性。
基于计算机辅助设计技术的新药开发
01
02
03
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分子建模
利用计算机图形学技术建立药 物分子的三维模型。
研究构效关系的意义在于通过了解药 物结构与活性之间的关系，指导新药 的设计、合成与优化，提高药物研发 的效率与成功率。
药物结构与活性关系
药物的基本结构
药物通常具有一个核心结构，称为药效团（pharmacophore）， 它与生物靶标相互作用产生药效。
结构修饰与活性变化
通过对药物基本结构进行修饰，如添加或替换基团、改变键合方式 等，可以改变药物的理化性质、药代动力学性质及药效。
药物的分子结构对其穿透血脑屏障的能力也有重要影响。 一些具有脂溶性的神经系统药物更容易穿透血脑屏障，从 而发挥中枢神经系统作用。
心血管系统药物构效关系
心血管系统药物的构效关系主要表现在药物与心血管系统靶点的相互作用上。例如，β受体阻滞剂通过阻 断β受体而降低心肌收缩力和心率，从而降低血压和减少心肌耗氧量。
药物的构效关系及作 用原理简介
目录
CONTENTS
• 药物构效关系概述 • 药物作用原理简介 • 各类药物构效关系分析 • 新型药物设计与开发策略 • 未来展望与挑战
01
药物构效关系概述
构效关系定义与意义
构效关系（Structure-Activity Relationship，SAR）是指药物分子 的化学结构与其生物活性之间的关系。
药物构效关系
构效关系1.巴比妥酸无镇静催眠作用➢当5位的两个氢被取代后才呈现活性。
5位基团取代成不同的巴比妥类药物➢作用强弱和快慢----药物的理化性质➢作用时间长短----药物的体内代谢速度➢位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物（1）解离常数（2）脂水分配系数。
作用时间长短----药物的体内代谢速度胆碱酯类M受体激动剂的构效关系2.胆碱酯类M受体激动剂3.苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系4.局部麻醉药的构效关系亲脂性部分•可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。
•苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。
中间部分－决定药物稳定性•作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-•作用强度：-COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH-•通常以n = 2-3碳原子为最好•在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。
亲水性部分•可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。
•不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。
5.b受体阻滞剂的构效关系1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。
2,6-位取代基应为低级烷烃。
若C4有手性，立体结构有选择作用。
4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。
3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。
7.组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）9.喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。
其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。
3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。
（2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。
药物的构效关系(SAR)
熵变：结合后转动自由度受阻。刚性分子与受体的结合构象变化较小，更有利（RO5)
#Hydrogens - #Halogens]/2 3. Acquire 1H, HSQC and HMBC, write down chemical shifts and build
connectivity 4. Acquire 1D TOCSY & NOESY to resolve ambiguity 5. Draw a tentative structure and check consistency with spectra
Note: the presence of peaks can be proof of nuclear and its connectivity the absence of peaks can NOT be proof of no connectivity!
2nI+1 Rule: I=1/2 for 1H, 19F, 13C and 15N; I=1 for 2H;
跨膜蛋白，400~700AA，胞外结构域同源性较低，胞内序列保守，膜附近是ATP结
合位点，ATP磷酸化蛋白的tyrosine。受体激活后刺激癌基因(oncogene)的转录
和表达，是抗癌药物的重要靶标（表3-3）
F F
CH3
O
N
O
F
H3C N
NH
NH N
药物化学构效关系
巴比妥类药物巴比妥类药物属于结构非特异性药物.结构非特异性药物:药物的生物活性与药物的化学结构关系不大,与理化性质有关.结构特异性药:药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列.巴比妥类药物的作用强弱和起效时间的快慢与药物的解离常数,PKa,脂水分配系数有密切关系.解离常数:药物以分子的形式透过生物膜,以离子的形式产生作用.油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.该类药物5位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在4到8之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过8时,产生作用过强,易产生惊厥作用.结构中酰亚胺上的N原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将C-2位的O用S替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.巴比妥类药物的体内代谢过程与药物的代谢时间有关.二.苯二氮卓类药物(地西泮)A环为活性所必须.B环可以被其他芳杂环取代,仍保留其活性.1位一般为N-CH3.-CH3可在代谢中脱掉,但仍保留其活性1.2位可骈入杂环(三唑仑:稳定性增加活性增加)3位一个H原子可被-OH取代活性稍微降低,但毒性很低.4,5为双键被饱和.活性降低,并入恶唑环增加镇静和抗抑郁作用.5位-苯基的2位引入吸电子基(F,Cl,Br.....)活性增强.7位引入吸电子基,活性明显增强NO2>CF3>Br>Cl三.芳基丙酸类药物(布洛芬)苯环与羧基之间间距一个或一个以上的碳原子.羧基的a位又一个-CH3,限制了羧基的自由旋转,使其保持在适合与受体或酶结合的构像,以增加抗炎镇痛作用.由于羧基a位的-CH3的引入,使其产生了不对称中心,通常是S-构型的活性高于R-构型,在体内手性异构体之间可以相互转换,通常是无活性的R-构型转换为有活性的S-构型.芳环上可以引入另一个疏水基如,环己基,烯丙氧基等.在苯环羧基的间位引入一个吸电子基如F.Cl等.抗炎活性好.四.胆碱受体激动剂(氯贝胆碱)的构效关系1,季氨基.(1)带正电荷的氮原子是活性所必须.若以As,Se取代活性降低.(2)氮原子上以甲基取代为好,若以较大基团取代如乙基则活性降低,若为三个乙基则变为抗胆碱活性.2,乙酰氧基.(1)当乙酰或丁酰基等取代时活性降低,(2)乙酰基上的氢被芳环或较大基团取代时变为抗胆碱活性.(3)酯基的快速水解是乙酰胆碱作用时间短暂和不稳定的因素,因此用不易水解的基团取代乙酰基可以增加稳定性和作用时间.如用氨甲酰基取代乙酰基,由于氮上孤对电子的参与,羰基碳的亲电性较乙酰基为低,不易水解.3,亚乙基桥.(1)亚乙基桥的长度对活性有关键影响,两个碳为最好.随着碳链的延长,活性逐渐降低.(2)季氨氮原子的a位有甲基取代,整体活性降低,但N样作用大于M样作用.(3季氨氮原子的B位有甲基取代,可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,M 样作用于乙酰胆碱相当,N样作用大大减弱,成为选择性的M受体激动剂.肾上腺受体激动剂的构效关系苯乙胺的基本结构是活性所必须,碳链的延长或缩短均使作用减弱.苯环上的酚羟基可显著增强拟肾上腺素作用,尤其以3,4位最为明显,但作用时间短暂.以其他环状结构取代苯环,外周作用仍被保留,中枢兴奋作用降低.N上的取代基对a和B受体效应的相对强弱有显著影响.取代基从甲基到叔丁基,a受体效应减弱.B受体效应增强,且对B2受体的选择性提高.B-碳上通常连有羟基.其绝对构型以R-构型为活性体.局麻药的构效关系.(图自己想)邻对位给电子基取代,有利于两性离子的形成,活性增强.若有吸电子存在则活性下降.可以为芳环,芳杂环,此部分的修饰对活性的影响较大,活性顺序为苯环>吡咯>噻吩>呋喃通常以2-3个碳原子为最好有仲胺,叔胺或吡咯烷,哌啶.吗啉等,以叔胺最为常见.在苯环和羧基之间插入-CH2,-O-等基团,破坏了两性离子的形成.活性降低.若连入可以形成共轭的基团,如-CH2=CH2-等.活性可保持不变.酰胺也可形成两性离子.此部分决定药物的稳定性,按作用时间顺序羰基+-O->....+-S->....+-NH->....+-CH2-;按作用强度顺序:-S->-O->-CH2->-NH-B受体阻滞剂的构效关系(图自己想).苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类可以是苯,萘,杂环,稠环和脂肪性的不饱和杂环.可以有甲基,氯,硝基,甲氧基等取代基,在2,4和2,3,6位取代时活性最佳.用S,-CH2,-NCH3取代时,活性降低.S-构型异构体活性增加,R-构型异构体活性降低或消失.R-构型异构体活性增加,S-构型异构体活性降低或消失以叔丁基和异丙基取代时最好,甲基上的氢原子数小于3或N-N双取代时,活性降低.由于B 受体阻滞剂的结构组成自由度很大,所以其溶解度也有较大差异,这与其副作用和体位消除的位置有关.亲脂性-肝代谢-速率较快.亲水性-肾消除二氢吡啶类药物的构效关系(硝苯地平)二氢吡啶环为活性所必须.若变为吡啶环或六氢吡啶环则活性消失,环上的NH不被取代时,活性保持最佳.2,6位取代基为低级烷烃3,5位的羧酸脂为活性所必须,若变为乙酰基或氰基则活性降低,若变为硝基则激活钙通道. 3,5位羧酸脂不同,C4为手性中心,酯基的大小对活性影响不大,但不对称脂则影响作用部位. C4若为手性碳,具有立体选择性4位取代基与活性的关系:苯基或取代苯基>环烷基>甲基>H苯环上邻间位上有吸电子基取代活性较佳,对位取代时活性降低H2受体拮抗剂的构效关系(雷尼替丁).H2受体拮抗剂的结构有三部分组成:碱性的芳杂环结构,易曲饶的四原子链和平面极性基团.碱性的芳杂环和碱性的基团取代的芳杂环是活性所必须,咪唑环作为质子转移的机制,被异噻唑,恶唑置换后碱性下降,活性也随之降低.被亲脂性的芳杂环(苯环)取代时活性降低.被碱性基团取代,呋喃,噻唑置换后,是良好的H2受体拮抗剂.平面极性基团.是具有胍,脒基样的结构.在生理PH条件下,电离程度低的极性基团作为脒脲基团与受体形成一个以上的氢键保持活性.易曲饶的链或芳杂环:链长为4个原子.链长与其拮抗性有关.自由旋转受限使其活性下降,中间连接的链可被钢性环所取代.青霉素的构效关系(1)6位侧链的酰胺基团主要决定其抗菌谱,改变其极性,使其易于透过细胞膜,可扩大其抗菌谱.例如,在芳环乙酰胺基的a位引入极性-NH2,-COOH,-SO2等亲水性基团,扩大抗菌谱.增加亲水性.有利于对格兰阴性菌的抑菌作用,并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力.在分子中的适当位置引入立体位阻基团.如在侧链引入立体位阻较大的基团和在6位引入甲氧基和甲酰胺基,因其立体位阻的效应降低了钝化酶的结构适应性,保护B-内酰胺环不被B-内酰胺酶进攻.因而得到耐酶的抗生素.青霉素的噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽可被硫代酸和酰胺取代但活性降低.若羧基被还原为醇则失去抗菌活性.对于羧基可利用前药原理制成脂,改进口服吸收和药物代谢动力学性质.青霉烷酸分子中三个手性碳的构型对其活性至关重要.但青霉素的噻唑环上的两个甲基不是活性的必要因素.半合成头孢菌素的构效关系在7位侧链引入亲脂性的基团,如苯基,环稀基,噻吩和含氮的杂环.可增强抗菌活性,扩大其抗菌谱.同时改变3位取代基,引入杂环,可改进口服吸收分布也可扩大其抗菌谱.在7位酰胺的a位引入亲水性的-SO3H,-NH2,-COOH,等极性基团.可扩大抗菌谱同时改变3位取代基,引入-Cl,CH3,和含氮的杂环,可增强口服吸收扩大抗菌谱.带有7B为顺势”氨噻肟”的侧链可提高对B-内酰胺酶的稳定性,扩大抗菌谱.这主要是由于引入肟后,甲氧基占据了靠近B-内酰胺环的位置.阻止了酶分子对B-内酰胺环的靠近,因而使药物有耐酶,广谱的性质.5位的S用生物电子等排体O,CH2等取代,分别称为氧头孢菌素和碳头孢菌素,活性不降低.3位取代基的改造,如乙酰氧基可被甲基,氯等取代可扩大抗菌谱并且改变药物在体内的吸收分布和药物的渗透性的药物代谢动力学性质.2,3位的双键移位失活.2位-COOH可制成前药增加口服吸收.喹诺酮类药物的构效关系.A环(吡啶酮酸部分)是抗菌作用所必须的基本药效基团.其中3位的羧基和4位的酮基是与靶酶的结合位点,是抗菌活性必不可少的部分.B环部分可做较大改变,可并入苯环.吡啶环和嘧啶环等.N1位置取代基对抗菌活性的贡献较大,若由烃基,环烃基取代活性增加,尤以乙基,氟乙基和环丙基取代活性最佳.2位引入取代基活性减弱或消失,可能是由于空间位阻阻止了与受体的结合.3位的羧基和4位的酮基是抗菌活性中不可缺少的部分.被其他基团取代活性消失,与铁铝钙络合产生副作用.5位氨基取代活性增加.其他基团取代活性均降低.6位取代基对活性的影响很重要.活性取代顺序位:F>Cl>CN>=CH2>=H.引入F可比H的抗菌活性增强30倍.因为F代物与DNA螺旋酶亲和力增强2-17倍.对细菌细胞壁的穿透力增强1-70倍.7位引入取代基增强活性的顺序为:哌嗪基>二甲氨基>甲基>卤素>氢.其中以哌嗪基取代活性最好.8位以F,Cl,-OCH3,等取代活性增强,但以F取代光毒性也增强.若1,8位间成环,产生的光化学异构体之间也有较大差异.。
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口服 抗疟药
人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫 体内
疟原虫 细胞膜
2.药物的药效学时相
依赖于药物与生物靶点的特异性结合， 即药物的特定的化学结构
– 空间互补性(空间形状互补性) – 结合点的化学键合(作用力匹配性)
药物与靶点的空间互补性与作用力匹配性
3. 以离子通道为靶点
带电荷的离子由离子通道出入细胞，不 断运动、传输信息，构成了生命过程的 重要组成部分
离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进 出细胞的量，进而调节相应的生理功能
用于疾病的治疗
钾离子通道
HOOC OH Sugar
HO HOOC Sugar
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
拉贝洛尔
醋丁洛尔 肼作屈用嗪 于血管平
氯吡格雷
用正辛醇作有机相
曾用苯、氯仿作非水相测定分配系数 目前广泛采用正辛醇
– 可与药物分子形成氢键，其性能近似于 生物膜
– 化学性质稳定 – 本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度
与水溶性相关的化学结构
1）分子的极性和所含的极性基团 2）形成氢键的能力 3）晶格能等等有关
与脂溶性相关的化学结构
磺胺药物的抑菌与解离常数
pKa值约为7，在血液中，离子型和分子 型各占一半时，其最低有效浓度较低
喹诺酮类抗菌药环丙沙星(ciprofloxacin) 是两性化合物
在胃肠不同阶段，有不同的解离形式
在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH
1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。
酮（中性）
第二章 药物构效关系
Quantitative Structure Activity Relationship for Drug
主要内容
药物作用的体内过程 药物的动力学时相 药物的药效学时相
第一节 药物作用的体内过程
一、药物在体内的作用过程
转运 组织 分布
药物
肌肉或皮下注射
静脉注射
消化道 肝
课程内容
第1章 绪论 第2章 药物构效关系 第3章 药物代谢 第4章 新药设计与研究 第5章 中枢神经系统药物 第6章 外周神经系统药物 第7章 循环系统药物 第8章 消化系统药物 第9章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 第10章 抗肿瘤药物 第11章 抗生素 第12章 化学治疗药 第13章 利尿药和口服降血糖药 第14章 激素
用途
M 型乙酰胆碱受体
氯贝胆碱Байду номын сангаас
激动
M 型乙酰胆碱受体
异丙基阿托品
拮抗
肾上腺素能受体β1
阿替洛尔
拮抗
肾上腺素能受体α2
可乐定（氯压定）
激动
肾上腺素能受体β1 /β2 普萘洛尔（心得安）
拮抗
肾上腺素能受体α1
特拉唑嗪
拮抗
肾上腺素能受体β2
沙丁胺醇（舒喘灵）
激动
肾上腺素能受体α1 /β1 /β2
卡维地洛
拮抗
血液 药物 [游离型]≒[结合型]
蛋白结合
疗效作用部位 （靶点）
治疗作用
副作用部位 （靶点）
副作用
吸收
胃肠道、皮下、 肌肉等部位
代谢
排泄
重吸收
消除 肾、胆汁、 肾 小 管 、 肺等部位 肠肝循环
1.药物的动力学时相
药物到达作用部位的浓度，即药物必须 以一定的浓度到达作用部位，才能产生 应有的药效
水中
脂溶性
– 药物要通过脂质的生物膜 – 生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的
外膜等
二、影响因素
1.脂水分配系数的影响
过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成 吸收过程的限速步骤
不利于药物的吸收
药物口服吸收的示意
(1) 脂水分配系数
表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小
化合物在互不混溶的非水相和水相中分 配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相 中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P
K+通道的拮抗剂：磺酰脲类药物甲苯磺 丁脲、格列本脲、砒磺环己脲，治疗II型 糖尿病
缬沙坦
缬沙坦
血管紧张素II
酚妥拉明
受体厄拮贝抗沙剂坦 吗N多O明供体药物
作用于酚苄α肾明 上 腺素受体的药
硝酸甘油
氟H伐M他G丁-CoA还
可乐定 物 特拉唑嗪
阿托伐他汀
原酶抑制剂
洛伐他丁
普萘洛尔
噻吗洛尔
β-受体阻滞剂
也称药物靶点(标)
已发现的药物靶点
总数近480个
– 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点
靶点种类
– 受体、酶、离子通道、核酸
受体靶点占绝大多数
未知 核酸 离子通道
受体
酶
1.以受体及受体亚型为靶点
肾上腺能受体：α1、α2、βl、β2、β3亚型 多巴胺受体：Dl、D2、D3、D4、D5亚型 阿片受体：μ、κ、σ、δ、ε亚型 组胺受体：H1、H2、H3亚型 5-羟色胺受体：5-HT1A/1F、 5-HT1B、 5-HT2A/2C、
通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞 后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。
故药物应有适宜的解离度
(1)计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与分 子的比率由酸的解离常数（pKa值）和体液介 质的pH值决定
根据解离常数可计算出药物在体液中离子型与 分子型的比率
(眼房水)
SUBSTRATE
BLOCKED
ENZYME
ENZYME
常见与酶有关的药物
酶
血管紧张素转化酶（ACE） HMG-CoA 还原酶
环氧化酶-2（COX2） 芳构化酶
二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶
β-内酰胺酶
药物
卡托普利 洛伐他丁 阿斯匹林 氨鲁米特 甲氧苄啶 磺胺甲基异噁唑 舒巴坦
用途
降血压 降血脂 抗炎 乳腺癌 抗菌 抗菌 消炎
酶与底物的 空间互补性
狄布卡因和受体 的作用力匹配性
第二节 药物的动力学时相
一、含义 决定药物活性的因素之一是其到达作用
部位的浓度
– 必须通过生物膜和体液转运 – 通过能力由药物的理化性质及其分子结构
决定
体液和生物膜
水溶性
– 体液、血液和细胞浆液都是水溶液 – 药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在
药物
丁丙诺啡 阿芬他尼
吗啡 催产素 米索前列醇 奥曲肽 胰岛素 雌二醇 他莫昔芬 雷洛昔芬 米非司酮
激动或抑制
激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 拮抗 拮抗 拮抗
用途
中枢镇痛 中枢镇痛 中枢镇痛
分娩 胃肠道溃疡
肿瘤 降血糖 性激素 肿瘤 骨质疏松 抗早孕
2. 以酶为靶点
血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、肾 素抑制剂：降压药
血管紧张素受体 AT1
氯沙坦
拮抗
血管紧张素受体 AT1
依普沙坦
拮抗
胃肠道痉挛 支气管哮喘 心律失常
高血压 心律失常 高血压 支气管哮喘 高血压 高血压 高血压
常见与受体有关的药物
受体
降钙素受体 多巴胺受体 D2 促性腺激素释放因子受体 组胺受体 H1 组胺受体 H2 5-羟色胺受体 5-HT3 5-羟色胺受体 5-HT4 5-羟色胺受体 5-HT1B 5-羟色胺受体 5-HT2A/2C
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
Sugar HOOC OH
Sugar HO HOOC
Na+、 Ca2+离子通道药物
Na+通道激活剂：生物碱葵芦碱I、动物毒素海 葵毒素等，能引起Na+通道开启
Na+通道阻滞剂：结构中具有胍基正离子的河 豚毒素，能阻断Na+通道
白三烯受体
药物
降钙素 氟哌啶醇 戈那瑞林 茶苯海明 雷尼替丁 利坦色林 莫沙必利 曲唑酮 氯氮平 普仑司特
激动或抑制
用途
激动
骨质疏松
拮抗
精神病
拮抗
肿瘤
拮抗
晕动症
拮抗
胃肠道溃疡
拮抗
止吐药
激动 胃肠运动障碍
激动
抑郁症
拮抗
精神病
过敏、哮喘
常见与受体有关的药物
受体
阿片受体κ 阿片受体κ 阿片受体µ 催产素受体 前列腺素受体 抑生长素受体 胰岛素受体 雌激素受体 雌激素受体 雌激素受体 孕激素受体
5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6亚型
受体
Messenger
Receptor
Cell Membrane
Cell
受体
Messenger
Receptor
Cell Membrane
Cell
Cell
Receptor
Membrane
Cell Messenger
常见与受体有关的药物
受体
药物
激动或抑制
(脐带血) (脑脊髓液) (十二指肠) (粪便) (回肠)
(肠)
(唾液) (精液)
(鼻液) (前列腺液)
(汗液)
(绝经前) (绝经后)
(2)应用
根据解离常数可计算出药物在胃液和肠 液中离子型与分子型的比率
①解离常数影响药吸收
a.弱酸性药物在胃中的吸收
在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收
卤素（中性） O
羧酸（酸性）
F 芳胺（弱碱性）
COOH
N HN
N 芳胺（弱碱性）
烃基胺（碱性）
O
F
COOH
HN H
N
N
胃 （ pH1.0- 3.5 ）