非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识2013
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识中国抗癌协会肺癌专业委员会2013年3月8～9日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，来自全国的600多位专家，讨论了肺癌小分子靶向药物的耐药机制和应对策略。
专家们认为，小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。
深入了解小分子靶向药物的耐药机制，根据耐药机制和临床规律制定相应的应对策略，是指导小分子靶向药物合理应用的当务之急。
经过详细的讨论和思辨，最终形成了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)小分子靶向药物耐药处理共识。
本共识的共识级别为：1A级：基于高水平证据(严谨的Meta分析或RCT结果)，专家组有统一认识；1B级：基于高水平证据(严谨的Meta分析或RCT结果)，专家组有小争议；2A级：基于低水平证据，专家组有统一认识；2B级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大；3级：专家组存在较大争议。
1 共识一：EGFR突变型肺癌，建议检测BIM，以发现原发性耐药患者共识级别：3。
BIM全名为BCL-like 11，也称Bcl-2-interacting mediator of cell death，为BCL-2蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。
表皮生长因子受体(epidermal growth fact or receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)吉非替尼和厄洛替尼需通过BIM的上调才能引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡，其中编码的BH3(the p ro-apoptotic BCL-2 homology domain 3)被称为唯一的促凋亡蛋白[1]。
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识解读 PPT课件
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识一、本文概述《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》旨在为中国的医疗专业人士提供一个全面、权威的指南，以便他们为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者选择最适合的抗血管生成药物治疗方案。
随着医学研究的深入，抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的作用日益凸显，其能够有效抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
然而，如何选择和应用这些药物，以最大程度地提高患者的生活质量和生存期，一直是临床医生面临的挑战。
本文基于国内外最新的研究成果和临床实践，结合中国患者的具体情况，对抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的应用进行了全面梳理和深入探讨。
共识内容涵盖了药物选择、剂量调整、不良反应管理等多个方面，旨在为临床医生提供科学、合理的治疗建议。
我们希望通过本文的发布，能够推动中国晚期NSCLC抗血管生成药物治疗的规范化、标准化，提高患者的治疗效果和生活质量，为我国的肺癌防治工作做出积极贡献。
我们也期待与广大医疗同仁共同学习、交流，不断完善和更新这一共识，以适应不断变化的医学环境和患者需求。
二、抗血管生成药物的作用机制与分类抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥着重要作用，其主要作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
这类药物主要包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点酪氨酸激酶抑制剂等。
VEGFR TKI：此类药物通过抑制VEGFR的活性，阻断VEGF与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
常见的VEGFR TKI包括帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。
抗VEGF单克隆抗体：这些药物通过与VEGF结合，阻止其与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
贝伐珠单抗是最常用的抗VEGF单克隆抗体之一，已经在晚期NSCLC的治疗中取得了显著疗效。
非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展
据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。
按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。
靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。
因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。
肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。
本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。
1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。
ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。
在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。
这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状
• 1. 靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体 • 针对VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研究较早，也是应用较为
伐珠单抗的联合治疗方案（Ⅰ级推荐，1B类证据）；对EGFR基因敏感突变的伴 脑转移的晚期NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合EGFR-TKI的治疗方案（Ⅱ级 推荐，2A类证据）。
NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐
推荐意见10：对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期NSCLC患者，推荐使用安罗 替尼（Ⅰ级推荐，2A类证据）。 2. 伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等的晚期NSCLC脑转移患者 贝伐珠单抗在该类型患者中积累了较为丰富的临床经验。 推荐意见11：对经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期NSCLC脑转移患者， 推荐贝伐珠单抗缓解瘤周水肿、减轻症状。（Ⅱ级推荐，2A类证据）。
NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐
• （四）特定人群的治疗推荐
• 1. 伴无症状脑转移临床试验（BRAIN研究），在91例无症状脑转移非
鳞NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗的效果及安全性。 • 推荐意见9：对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期NSCLC患者，可选用基于贝
结束，谢谢聆听
• 推荐意见5：对于驱动基因突变阴性，PS 0～1分的晚期NSCLC患者（包括鳞状 NSCLC和非鳞NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺 铂治疗2～4个周期（Ⅱ级推荐，2B类证据）。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
肺癌的靶向药物耐药机制研究
肺癌的靶向药物耐药机制研究肺癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，迅速成为全世界最常见的癌症之一。
尽管过去几十年来肺癌的治疗取得了一些进展，但其治愈率仍然较低。
靶向治疗作为肺癌治疗的一种新型手段，具有明显的优势，但在实践中，研究人员发现患者往往会出现药物耐药的情况，限制了靶向药物的应用。
本文将对肺癌的靶向药物耐药机制进行研究。
一、肺癌的靶向药物肺癌的靶向药物是一类能够针对肺癌细胞上特定基因改变或表达异常的分子靶点的药物。
这些靶向药物通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡或抑制血管生成等机制，达到治疗肺癌的效果。
目前常用的肺癌靶向药物主要包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂等。
二、靶向药物耐药机制1. 基因突变肺癌细胞中的基因突变是导致靶向药物耐药的主要原因之一。
EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗有效的预测因子，但耐药突变（如T790M突变）的出现会导致对EGFR抑制剂的耐药。
类似地，ALK基因突变也与ALK抑制剂的耐药存在密切关联。
2. 激活替代信号通路肿瘤细胞可以通过激活替代信号通路来绕过靶向药物的抑制作用。
例如，EGFR抑制剂对于上皮生长因子表达不活跃型的细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。
3. 癌细胞异质性癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。
在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。
此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。
4. 肿瘤微环境肺癌微环境的改变也可能导致靶向药物的耐药。
例如，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子的变化可能使癌细胞对药物产生耐药。
此外，肺癌细胞与免疫细胞之间的相互作用也可能影响靶向药物的疗效。
三、克服靶向药物耐药的策略为了克服肺癌靶向治疗中出现的耐药问题，研究人员采取了一系列策略，包括：1. 多靶点抑制：通过同时抑制多个信号通路，以避免肿瘤细胞通过替代通路逃避靶向治疗的作用；2. 药物联合应用：将靶向药物与放疗、化疗或免疫治疗等其他治疗手段结合，以增强治疗效果；3. 新型靶向药物的开发：研究人员不断探索新的靶向药物，以应对现有药物的耐药问题；4. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修复或改变肺癌细胞中的耐药突变，以恢复对靶向药物的敏感性。
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2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。
2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。
近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新
共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM
治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。
BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。
东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。
导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。
上海市肺科医院研究发现，12.8%
（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。
韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。
Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。
共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制
Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。
50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代
（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。
也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。
5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游
PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［6］。
另外K-ras基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。
针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。
AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。
今年于NEJ 发表的文章显示，共253 例入组患者中，31 例患者参加了剂量爬坡实验，222 例参加了扩展实验，其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中，RR 为61%，中位PFS9.6m。
该研究提示
AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的患者（合并敏感性突变和T790M 突变）非常有效，FDA 授予该药有突破性进展，可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略，估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益［7］。
另一种第三代的药物是rociletinib（ CO-1686），130 例入组患者中，T790M 阳性的患者ORR 为59%（95%CI 45~73）［8］。
INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014 年的ASCO 会议显示入组的41 名患者中，有6 名出现了局部缓解，其中3 名在400mg BID 组，5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。
Crizotinib的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。
最近吴一龙教授的团队研究显示，11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的患者接受了Crizotinib联合EGFR-TKI 治疗，RR率为45.5%，SD 率54.4%。
提示其过表达的c-MET 的患者接受Crizotinib联合治疗是个不错的策略［9］。
Cabozantinib联合厄洛替尼也在进行相似的研究。
共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式
如出现局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展［10］。
如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS 研究的结果，一线耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。
IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014 年的ESMO 会议发表，71 个中心共入组265 例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+ 的局部晚期/ 转移性NSCLC 患者，随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。
吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR 0.86，95%CI
0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。
OS 数据暂不成熟（33% 患者死
亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR 1.62，95%CI
1.05~
2.52，P=0.029）［11］。
虽然这项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。
这一结果将帮助医生的日常临床实践。
但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI 获得性耐药的机制及EGFR-TKI 治疗后复杂的进展模式，例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等，另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物，导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生率更高。
EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。
共识四：根据临床表现的治疗管理策略
ASPIRATION 试验中，EGFR 突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展生存（PFS）的节点是由RECIST 标准来定义的。
第二个PFS 的节点是由医生来决定停止药物来定义的。
共纳入了207 名患者，其中93 例最终还是在进展后继续进行了治疗。
这部分患者第一个PFS 节点的中位数为11 个月；第二个PFS 节点为14.1 个月，意味着如果患者在进展后继续服用TKI 的话，无疾病进展生存有3.1 个月的获益［12］。
这是一个非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。
改变治疗方案时，要在对药物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。
小结
2014 年，Sacher发表文章指出在患者出现EGFR 耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法：①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；②进展是否为局限性？如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗；③是否可进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M 突变；④是否可以参加临床研究？强烈推荐参加；⑤化疗联合TKI 或者单用化疗［13］。
但是，同一患者可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR T790M 和MET 在不同转移部位表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效；如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制，血液循环DNA 检测有助于动态检测；如何确定检测的cut-off 值，如C-met 的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1 抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。