长链非编码RNA对原发性肝癌中糖酵解途径的影响机制
长链非编码RNA调控乳腺癌发生发展的研究进展
长链非编码RNA调控乳腺癌发生发展的研究进展长链非编码RNA是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA，其在调控基因表达、细胞命运决定和疾病发生发展中起着重要的作用。
在乳腺癌领域，研究人员发现了大量与乳腺癌发生发展相关的lncRNA，这些lncRNA参与了乳腺癌的细胞增殖、侵袭转移、药物抵抗等多个方面的调控。
某些lncRNA能够调控乳腺癌细胞的增殖和凋亡，并与乳腺癌患者的生存预后密切相关。
这些研究成果表明，lncRNA在乳腺癌的发生发展中发挥着不可忽视的作用。
研究人员还发现了一些lncRNA在乳腺癌中的特异性表达，并且具有潜在的临床应用前景。
某些lncRNA的表达水平与乳腺癌患者的临床病理特征密切相关，可以作为乳腺癌的潜在生物标志物。
通过对这些lncRNA进行深入研究，并探索其在乳腺癌诊断、预后评估和靶向治疗中的潜在应用，将有助于提高乳腺癌的治疗效果和降低患者的死亡率。
随着越来越多的lncRNA在乳腺癌中的作用被发现，研究人员也开始探索lncRNA在乳腺癌治疗中的潜在应用价值。
一些研究表明，某些lncRNA可以通过调控乳腺癌细胞的药物敏感性和耐药性，对乳腺癌的治疗产生重要影响。
还发现了一些lncRNA与乳腺癌干细胞的调控相关，有望成为乳腺癌靶向治疗的新靶点。
深入研究lncRNA在乳腺癌治疗中的作用机制，将为乳腺癌治疗策略的制定和转化医学研究提供新的思路和途径。
尽管长链非编码RNA在乳腺癌研究领域取得了显著进展，但仍然存在一些挑战和亟待解决的问题。
目前对于lncRNA的研究还处于较为初级的阶段，对于大部分lncRNA的功能和调控机制尚不清楚。
由于lncRNA的多样性和复杂性，研究人员需要运用多种手段进行全面、深入的研究。
虽然已有多个lncRNA与乳腺癌的发生发展相关，但其具体的作用机制和生物学功能还有待深入研究。
长链非编码RNA在调控乳腺癌的发生发展中发挥着不可忽视的作用，其研究已成为当前乳腺癌研究的热点之一。
LncRNA_MEG3在胃癌中的表达及其与糖酵解相关性的研究
LncRNA MEG3在胃癌中的表达及其与糖酵解相关性的研究*李云荣1 李 红1# 李逸群1 韩延敏1 陈庆勇2 张亚龙1 张益益1 曹 璋1滨州医学院附属医院（滨州医学院第一临床医学院）病理科1（256603） 医务处2背景：糖代谢异常是肿瘤的恶性特征之一，LncRNA在肿瘤有氧糖酵解过程中发挥重要作用。
目的：探讨LncRNA MEG3在胃癌组织中的表达及其与胃癌糖酵解之间的相关性。
方法：应用RT⁃qPCR法检测胃癌和癌旁组织中MEG3 mRNA表达，免疫组化EnVision法检测胃癌和癌旁组织中PKM2、LDHA、mTOR、HIF⁃1α蛋白表达，并分析其与胃癌临床病理特征的关系。
采用Spearman相关性分析评估MEG3与胃癌糖酵解水平的相关性，并初步探讨其作用机制。
结果：胃癌组织中MEG3表达明显低于癌旁组织（P<0.05），并与淋巴结转移有关（P<0.05）；PKM2、LDHA、mTOR、HIF⁃1α的阳性表达率均明显高于癌旁组织（P<0.05），并与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、pTNM分期等相关（P<0.05）。
Spearman相关性分析示MEG3与PKM2、LDHA、mTOR、HIF⁃1α表达均呈负相关（r=-0.346，r= -0.306，r=-0.389, r=-0.338；P<0.05）。
HIF⁃1α+/mTOR+组中MEG3表达明显低于HIF⁃1α-/mTOR-组，而PKM2、LDHA 阳性表达率均明显高于HIF⁃1α-/mTOR-组（P<0.05）。
生存分析表明PKM2、LDHA、mTOR表达与胃癌患者生存密切相关，与阴性表达组相比，阳性表达组患者的生存时间显著缩短（P<0.05）。
Cox多因素回归分析显示PKM2是胃癌患者预后的独立危险因素（P<0.05）。
结论：LncRNA MEG3在胃癌组织中低表达，与糖酵解水平呈负相关；MEG3可能通过对mTOR、HIF⁃1α的负向调节抑制胃癌糖酵解，从而在胃癌进展中发挥抑癌作用。
非编码RNA在肿瘤中的作用及其研究进展
非编码RNA在肿瘤中的作用及其研究进展随着生物技术的不断发展，人们对基因的研究越来越深入，也越来越了解非编码RNA的重要性。
在很多肿瘤中，非编码RNA扮演着关键的角色。
本文将介绍非编码RNA在肿瘤中的作用及其研究进展。
一、什么是非编码RNA在过去，科学家们认为RNA只有传递DNA的功能，但是在20世纪后期，发现了许多没有被编码为蛋白质的RNA。
这些RNA被称为“非编码RNA”，也被称为“无蛋白质编码RNA”。
这些非编码RNA的长度不同，有短链RNA（miRNA、siRNA、piRNA等），也有长链RNA（lncRNA）。
传统上，DNA会被转录成mRNA，然后翻译成蛋白质。
然而，由于非编码RNA不被翻译为蛋白质，因此被认为是垃圾RNA。
但是，人们现在知道，非编码RNA在多种生物过程中发挥了至关重要的作用，例如基因表达及调控、RNA沉默、细胞生长分化、免疫细胞的发育、细胞凋亡等。
二、非编码RNA在肿瘤中的作用在肿瘤发生和发展过程中，很多非编码RNA发挥了重要的作用。
一些非编码RNA被认为是肿瘤的“促进因子”，因为它们可以促进肿瘤的生长和转移。
这些RNA包括lncRNA HOTAIR、lncRNA MALAT1、miR-21等。
另外一些非编码RNA则被认为是肿瘤的“抑制因子”，因为它们可以通过控制基因表达和细胞凋亡来抑制肿瘤的生长和转移。
这些RNA包括miR-34、miR-16、lncRNA GAS5等。
1. miRNAmiRNA是一种很短的RNA，通常只有21到23个核苷酸。
它们通过识别和结合特定的蛋白质，如Argonaute（AGO）家族，与靶标mRNA配对并导致靶标mRNA的降解或翻译的抑制。
在肿瘤中，miRNA通常被黏着调控，这意味着它们可以针对多个mRNA靶点，但同时，它们自身也可以被多个转录因子和信号传导通路同时调节。
例如，miRNA-21被广泛表达在多种肿瘤中，被认为可以抑制抗凋亡蛋白的表达和降解PDCD4基因，从而促进肿瘤细胞增殖和生存。
lncRNA_与糖酵解在消化道肿瘤中的作用
第 44卷第4期2023 年7月Vol.44 No.4July 2023中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）lncRNA与糖酵解在消化道肿瘤中的作用侯鑫睿，王小平（西藏民族大学医学院高原低氧环境与生命健康实验室，陕西咸阳 712082）摘要：长链非编码RNA是一类长度大于200个碱基的非编码RNA，广泛参与多种肿瘤的起始、进展和糖酵解过程，可作为竞争内源性RNA海绵吸收miRNA，通过抑制miRNA的表达进而调控肿瘤细胞的糖酵解，影响细胞的增殖、侵袭等活性。
lncRNA还可以通过调控一系列糖酵解酶和信号通路中的信号分子达到对肿瘤糖酵解的调节作用进而影响细胞的恶性生物学活性，此外，消化道肿瘤是具有代表性的一类恶性肿瘤，我们通过探讨lncRNA与糖酵解在消化道肿瘤中的作用，以及lncRNA在肿瘤诊断、治疗及预后方面的效果，为肿瘤的防治研究与临床应用提供新理论依据。
lncRNA有望成为肿瘤发生的新候选基因并作为其肿瘤生物标志物，为降低消化道肿瘤及其他肿瘤的发病率及死亡率提供新思路。
关键词：消化道肿瘤；长链非编码RNA；糖酵解；生物标志物；治疗中图分类号：R735 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2023）04-0587-09DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2023.0407Roles of Long Noncoding RNAs and Glycolysis in Digestive System TumorsHOU Xin-rui， WANG Xiao-ping（Key Laboratory of High Altitude Hypoxia Environment and Life Health， School of Medicine， Xizang Minzu University，Xianyang 712082， China）Correspondence to： WANG Xiao-ping， E-mail：***************.cnAbstract：Long noncoding RNAs （LncRNAs）， a class of noncoding RNAs greater than 200 bases in length， are wide⁃ly involved in the initiation， progression and glycolytic processes of many tumors， and can act as competitive endogenous RNA sponges to absorb miRNAs. LncRNAs can also inhibit miRNA expression， thereby regulate the glycolysis of tumor cells， affects cell proliferation， invasion and other biological activities. This review explores the roles of LncRNAs and gly⁃colysis in digestive system tumors （DST）， a representative group of malignant tumors. Extending the LncRNA role in the diagnosis，treatment and prognosis of other tumors，we conclude that LncRNAs have the potential to be new candidate genes for tumorigenesis and serve as tumor biomarkers， which provides new insight into morbidity and mortality decrease of DST and other tumors.Key words：digestive system tumor （DST）； long noncoding RNAs （LncRNAs）； glycolysis； biomarkers； therapy［J SUN Yat⁃sen Univ（Med Sci），2023，44（4）：587-595］·综述·收稿日期：2023-03-07基金项目：西藏自治区自然科学基金重点项目（XZ202101ZR0074G）；西藏民族大学重大科技专项（20MDT02）；2022年度国家级大学生创新创业训练计划支持项目（202210695033）；陕西省自然科学基金（2020JM-590）作者简介：侯鑫睿，研究方向：肿瘤病理学，E-mail：****************；王小平，通信作者，医学博士，教授，硕士生导师，研究方向：肿瘤病理学，E-mail：***************.cn第44卷中山大学学报（医学科学版）恶性肿瘤因其初起隐匿，现有的检测手段还存在局限性，因此，寻求一种新型检测手段显得尤为紧迫。
肝癌的肿瘤细胞代谢与代谢调控机制研究
肝癌的肿瘤细胞代谢与代谢调控机制研究肝癌是一种常见的恶性肿瘤，全球范围内都具有较高的发病率和致死率。
肝癌的发展与肿瘤细胞的代谢异常密切相关。
近年来，科学家们对于肝癌肿瘤细胞的代谢特点进行了深入研究，并揭示出一系列的代谢调控机制。
本文将探讨肝癌肿瘤细胞的代谢特点以及相关的代谢调控机制。
一、肝癌肿瘤细胞的代谢特点研究表明，肝癌肿瘤细胞的代谢特点主要包括以下几个方面：1. 巨噬细胞极化：巨噬细胞是肝癌微环境中的重要成分，其极化状态对肿瘤进展起关键作用。
肝癌肿瘤细胞释放的信号分子可以促使巨噬细胞向M2型极化，这种极化状态抑制了巨噬细胞的抗肿瘤作用，并促进了肝癌细胞的生长和扩散。
2. 糖酵解增强：肝癌细胞对葡萄糖的需求量大于正常细胞，且糖酵解途径在肿瘤细胞中得到显著增强。
这主要是因为糖酵解可以迅速产生大量的ATP，为肝癌细胞的快速增殖提供能量支持。
此外，糖酵解过程还会导致丙酮酸的积累，进而通过转化为脂肪酸为肝癌细胞提供生长所需的脂质供应。
3. 脂质代谢异常：肝癌细胞的脂质代谢异常表现为甘油三酯的合成增加和β氧化降低。
甘油三酯的合成增加与脂质合成酶的活性升高有关，而β氧化降低则与线粒体功能异常及脂肪酸合成酶的表达异常有关。
另外，肝癌细胞还会通过转运脂质体来获取外源性脂质供应。
4. 氨代谢异常：氨是由肿瘤细胞解毒酶系统代谢产物产生的一种代谢废物。
肝癌细胞的氨代谢异常表现为氨的产生增加和氨酸代谢紊乱。
这些异常现象与肝癌细胞解毒系统的失调以及氨酸转运系统的异常有关。
二、肝癌肿瘤细胞代谢调控机制针对肝癌肿瘤细胞的特殊代谢特点，科学家们揭示了一系列的代谢调控机制，为肝癌治疗提供了新的思路和策略。
1. 靶向巨噬细胞极化：阻断肝癌细胞对巨噬细胞极化的调控信号通路，可以恢复巨噬细胞的抗肿瘤功能，从而抑制肝癌的发展。
相关研究表明，特定的信号分子可以干预巨噬细胞的极化过程，如干扰素-γ等调节剂。
2. 抑制糖酵解：糖酵解途径是肝癌细胞的重要能量供应来源，抑制糖酵解可以有效抑制肝癌细胞的生长。
非编码RNA与疾病的关系
非编码RNA与疾病的关系近年来，众多研究表明，非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）与人类疾病的关系密切。
ncRNA包括长链RNA和短链RNA，它们在人类生物体内广泛存在，虽然它们的转录并不会被翻译成蛋白质，但它们的功能和生物过程调节至关重要。
长链ncRNA可以分为许多不同的类型，其中包括微小RNA和长链亚转录RNA。
微小RNA（miRNA）是一类拥有20至24个碱基的短链RNA，并通过RNA干扰（RNA interference, RNAi）介导靶向基因表达。
长链亚转录RNA（lncRNA）是长度超过200个核苷酸的RNA分子，能够在细胞内与DNA、RNA或蛋白质相互作用，具有调节基因表达、DNA复制和修复、细胞周期调节等多种功能。
ncRNA在组织细胞发育、细胞分化和疾病发生发展等方面起着重要的调节作用。
研究表明，ncRNA参与了诸如癌症、肿瘤、糖尿病、精神失常和神经退行性疾病等常见疾病的发病机制，并揭示了基因调控、免疫、细胞代谢等方面的新洞见。
以癌症为例，ncRNA可以帮助在其他细胞内部传递信息，从而影响生长、分化、凋亡和干细胞调节等过程。
许多研究表明，miRNA的异常表达在许多癌症中发挥了可预测的作用，因为它们可以调节肿瘤细胞的增殖和凋亡、甚至可以恢复肿瘤细胞的敏感性。
除了癌症，ncRNA也在其他疾病的发生和发展中扮演着重要的角色。
例如，lncRNA HOTAIR（homeobox transcript antisense RNA）在癌症和其他疾病中具有调控作用，miRNA－21与许多疾病有关联，包括肺癌、胃癌和淋巴瘤等。
miRNA-133a可以调节心肌细胞的增殖与增强，防止心脏肌肉的发生缺血性损伤。
在现今分子医学领域的迅速发展中，ncRNA表现出巨大的研究潜力。
它们的生物学功能和对人类疾病的影响正在逐步被揭示，为疾病的早期预测、诊断和治疗提供了全新的思路和技术。
总之，ncRNA作为一类重要的生物分子，在疾病的发生和发展过程中扮演者不可缺少的角色，其研究成果也将有助于我们更深入的理解许多疾病的发生机制。
长链非编码RNA(LncRNA)在恶性肿瘤与代谢紊乱相互关系中的作用
㊃综述㊃长链非编码ＲＮＡ（ＬｎｃＲＮＡ）在恶性肿瘤与代谢紊乱相互关系中的作用王方文１㊀陈㊀姝２ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０１９．０５．０２６作者单位：４０１３３１重庆，重庆海吉亚肿瘤医院肿瘤中心１４０００４２重庆，陆军军医大学（第三军医大学）大坪医院肿瘤中心２通信作者：陈㊀姝，Ｅｍａｉｌ：ｃｓ１５００２３５３４１７＠ｓｉｎａ．ｃｏｍʌ关键词ɔ㊀长链非编码ＲＮＡ；㊀肿瘤；㊀代谢紊乱中图法分类号：Ｒ７３１．２文献标识码：Ａ㊀㊀恶性肿瘤已成为影响人民健康的重要疾病之一㊂据２０１８年公布的数据显示，我国恶性肿瘤新发病例占全球的２３．７％，而死亡病例约占全球因恶性肿瘤死亡人数的３０％，对大众健康和经济发展造成了极大的危害［１］㊂尽管广大人民群众和临床医生对恶性肿瘤的认识不断提高，然而我国癌症的发病率和病死率仍持续增加，其原因与我国人民的生活水平显著提高，不良生活方式增加，使某一些肿瘤的发生呈逐年增长的趋势㊂随着基础医学和临床医学研究的不断深入，越来越多的证据显示，包括葡萄糖㊁脂肪酸等多种代谢的紊乱均是恶性肿瘤发生的重要危险因素和致病原因［２］㊂研究显示，葡萄糖㊁脂肪酸等代谢紊乱或代谢综合征可显著增加癌症的患病率和病死率，使大肠癌㊁膀胱癌㊁子宫内膜癌㊁胰腺癌㊁宫颈癌等风险大幅度增加，其增幅可达到８０％以上［３］㊂所有的代谢紊乱因素，包括超重或肥胖㊁高血压㊁高血糖㊁血脂异常等，均被证实可显著增加癌症的死亡风险［４⁃７］㊂越来越多的基础和临床研究指出，包括炎症㊁氧化应激以及内分泌因子等多种因素介导了代谢紊乱与恶性肿瘤之间的相互作用㊂代谢综合征已被证实为一种慢性炎症性疾病，而肥胖㊁２型糖尿病或高脂血症等造成了多种炎症因子的释放㊂包括白介素⁃６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃６，ＩＬ⁃６）㊁ＩＬ⁃８及肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α）等炎症因子可能通过激活核因子⁃κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ⁃ｋａｐｐａＢ，ＮＦ⁃κＢ）通路促进了肿瘤的发生㊁生长和侵袭等［８］㊂葡萄糖㊁脂肪酸等代谢紊乱造成的细胞无氧呼吸以及糖酵解增强，将一般细胞的三羧酸循环有氧代谢模式转变为适合肿瘤细胞产生㊁增殖和侵袭的代谢模式，而氧自由基的堆积也增加了正常细胞的突变风险，诱发了恶性细胞增殖［９］㊂糖酵解是肿瘤代谢的重要途径之一㊂为了保持肿瘤细胞的快速增殖和生长，肿瘤细胞需要大量的ＡＴＰ和能量供应，因此，尽管在有氧环境下，肿瘤细胞的功能仍采用糖酵解的方式进行，这被称为Ｗａｒｂｕｒｇ效应㊂此外，多种内分泌因子被认为在代谢紊乱和恶性肿瘤不良交互影响中发挥了巨大的作用㊂例如，胰岛素抵抗诱导胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃１，ＩＧＦ⁃１）的释放，后者直接或间接的激活ｐ２１／ｒａｓ／有丝分裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）途径，促进了肿瘤细胞的增殖并抑制了肿瘤细胞的凋亡发生［１０］㊂而瘦素（ｌｅｐｔｉｎ）和脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）等与代谢紊乱密切相关的脂肪因子亦与恶性肿瘤密切相关㊂瘦素可上调包括血小板衍生生长因子⁃２（ｐｌａｔｅｌｅｔ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃２，ＰＤＧＦ⁃２）㊁成纤维细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）㊁表皮细胞生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）㊁巨噬细胞集落刺激因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，Ｍ⁃ＣＳＦ）以及肥大细胞生长因子（ｍａｓｔｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＭＧＦ）等多种生长因子，促进细胞增殖和血管新生，增加了乳腺癌㊁肝细胞癌㊁胰腺癌㊁前列腺癌㊁卵巢癌以及结肠癌等多种恶性肿瘤发生和转移的风险［１１］；而代谢紊乱降低了血中脂联素的水平，后者可通过抑制雷帕霉素靶蛋白（ｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ），通过ｐ５３㊁单磷酸腺苷活化蛋白激酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ５ ⁃ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）等分子蛋白，抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡，抑制脂联素的表达将减弱这一脂肪因子的抑癌作用，促进肿瘤细胞的存活能力和侵袭能力［１２］㊂除了神经⁃体液因素以外，作为重要环境因素，葡萄糖以及脂肪酸等代谢紊乱亦可通过表观遗传途径影响恶性肿瘤的发生发展㊂多种表观遗传因素参与了恶性肿瘤的发生，包括组蛋白乙酰化㊁ＤＮＡ甲基化㊁染色体重塑以及非编码ＲＮＡ（ｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｎｃＲＮＡ）［１３］㊂其中，非编码ＲＮＡ发挥了较为重要的作用，亦是学术界关注和研究的重点㊂ｎｃＲＮＡ是指不能编码蛋白的核糖核酸，其发挥了调节基因表达和蛋白功能等多种生物学效应㊂ｎｃＲＮＡ由ＲＮＡ聚合酶Ⅱ在细胞核内生成和转录，并形成较长的前体ｍＲＮＡ，前体ｍＲＮＡ在剪切复合物的作用下，形成短链（ʈ２０个核苷酸）㊁中等长度（ʈ２０⁃２００个核苷酸）以及长链（＞２００个核苷酸）的ｎｃＲＮＡ［１３］㊂不同于其他长度的ｎｃＲＮＡ，长链ｎｃＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）发挥了顺式作用元件和反式作用因子的功能，通过转录㊁翻译㊁剪切等调节基因表达㊂由于功能多而强大，ｌｎｃＲＮＡ在肿瘤和代谢紊乱中的作用日渐受到关注，同时也在二者的相互关系中发挥了重要的作用㊂一㊁葡萄糖代谢相关ｌｎｃＲＮＡ在肿瘤中的作用糖尿病及胰岛素抵抗与恶性肿瘤的发生密切相关，并提示了肿瘤的预后不良［１４⁃１６］㊂多种ｌｎｃＲＮＡ通过对肌肉㊁胰岛以及肝脏的作用，参与了对机体整体血糖或单个细胞葡萄糖利用的调节，并影响了多种肿瘤的发生和肿瘤细胞的生物学效应［１７］㊂其中，ｌｎｃＲＮＡＡＮＲＩＬ的作用最为突出㊂ｌｎｃＲＮＡＡＮＲＩＬ与糖尿病的关系密切，与包括２型糖尿病㊁妊娠期糖尿病㊁移植相关糖尿病以及囊性纤维化相关的糖尿病均有关［１８］㊂同时，ＡＮＲＩＬ发挥了反式作用因子的作用，起到抑制肿瘤抑制基因ＣＤＫＮ２Ａ／ＣＤＫＮ２Ｂ的作用，从而增加了肿瘤的发生，增强了肿瘤细胞的增殖和侵袭㊂基于ＡＮＲＩＬ的作用，现有已研究广泛发现ｌｎｃＲＮＡ影响了多种肿瘤的发生，包括膀胱癌㊁卵巢癌㊁肺癌㊁肝癌㊁胃癌㊁乳腺癌㊁食管癌㊁鼻咽癌㊁甲状腺癌㊁骨肉瘤㊁宫颈癌㊁结肠癌㊁前列腺癌以及胶质瘤等［１８］㊂ＬｎｃＲＮＡ亦可调节单个肿瘤细胞的葡萄糖代谢，这在肿瘤细胞的增殖㊁迁移㊁侵袭或死亡中起到了重要的作用㊂ＬｎｃＲＮＡＮＢＲ２对葡萄糖转运体（Ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１，ＧＬＵＴ１）具有促进作用，抑制ｌｎｃＲＮＡＮＢＲ２可降低肿瘤细胞的葡萄糖摄取，增加药物诱导的肿瘤细胞凋亡［１９］㊂ＬｎｃＲＮＡ⁃ｐ２１与缺氧诱导因子⁃１α（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ⁃１α，ＨＩＦ⁃１α）结合，参与了肿瘤细胞在无氧状态下的糖酵解，对于多种肿瘤细胞在缺氧条件下的生存具有重要的作用［２０］㊂此外，ｌｎｃＲＮＡＰＣＧＥＭ１通过ｃ⁃Ｍｙｃ，ｌｎｃＲＮＡＵＣＡ１并通过ｍＴＯＲ与信号传导及转录激活因子３（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３，ＳＴＡＴ３）信号通路，以及ｌｎｃＲＮＡＣＲＮＤＥ通过胰岛素／ＩＧＦ均可影响肿瘤细胞内的葡萄糖转运和葡萄糖代谢，直接影响肿瘤细胞的生物学功能［１７］㊂此外，一些肿瘤相关的ｌｎｃＲＮＡ亦参与了对葡萄糖代谢的调节㊂ＬｎｃＲＮＡＨ１９早期被发现通过与Ｚｅｓｔｅ基因增强子同源物２（ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆＺｅｓｔｅｈｏｍｏｌｏｇ２，ＥＺＨ２）结合，抑制基因转录，提高了胆囊癌细胞的侵袭能力［２１］㊂而ｌｎｃＲＮＡＨ１９在高胰岛素作用下表达下降，影响了骨骼肌对葡萄糖的利用［２２］㊂而长链非编码ＲＮＡ母源性表达基因３（ＭａｔｅｒｎａｌｌｙＥｘｐｒｅｓｓｅｄＧｅｎｅ３，ＭＥＧ３）在脂代谢和多种肿瘤之间建立起了桥梁㊂ＬｎｃＲＮＡＭＥＧ３来自于ＤＬＫ１⁃ＤＩＯ３基因簇，定位于染色体１４ｑ３２．３上，早期的研究认为其受到子宫环境变化的调节［２３］㊂随着胚胎在子宫的发育㊁形成胎儿㊁分娩并成长为成体，ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３一致存在于机体中，并参与了葡萄糖代谢的调节㊂ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３与胰岛β细胞的发育密切相关㊂敲除ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３可降低胰岛素的合成和释放，增加胰岛β细胞的凋亡，其表达下则降诱导胰岛β细胞的氧化应激和炎症损伤，参与糖尿病的发病［２３］㊂另一方面，ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３同时被认为是一个潜在的肿瘤抑制因子㊂早期研究认为，ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３对机体血糖的有效调节作用是其控制肿瘤的作用机制㊂研究显示，ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３的表达下降或丢失在２５％的神经细胞瘤㊁８１％的肝细胞癌㊁８２％的神经胶质瘤患者中被观察到，并且ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３的水平下降与各种肿瘤的不良预后密切相关［２４］㊂除了ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３对糖代谢的调节发挥对肿瘤发生的抑制作用以外，ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３也存在不依赖于葡萄糖代谢调节的作用㊂ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３可抑制ＭＤＭ２癌基因，降低其降解经典的肿瘤抑制因子ｐ５３的作用，诱导ｐ５３的表达增加，并通过ｐ５３降低细胞自噬，提高细胞凋亡和细胞周期停滞，发挥抑制肿瘤的作用［２５］㊂ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３对肿瘤的抑制作用也与其他的一些机制有关㊂ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３可破坏ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路，抑制肿瘤的生长，发挥控制肿瘤的作用；同时，ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３也可控制肿瘤血管的生长，敲除ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３后，血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）及其受体（ＶＥＧＦＲ１及ＶＥＧＦＲ２）的基因表达显著下降，对肿瘤的形成和生长具有抑制作用［２３］㊂二㊁脂肪酸代谢相关ｌｎｃＲＮＡ在肿瘤中的作用高脂血症是多种疾病的关键风险因素㊂除了心脑血管疾病以外，越来越多的研究证实脂代谢异常亦与肿瘤的发展密切相关㊂报道显示，高脂血症增加了包括肺癌㊁前列腺癌和乳腺癌在内的多种恶性肿瘤的风险［２６⁃２８］㊂高脂血症对恶性肿瘤的调节涉及多个方面，广泛影响肿瘤的化疗敏感性㊁细胞增殖㊁肿瘤血管形成㊁肿瘤的侵袭等多个方面［２９⁃３０］㊂而ｌｎｃＲＮＡ在高脂血症与恶性肿瘤相互关系中发挥了重要的作用㊂脂肪酸合酶（ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＦＡＳＮ）介导了细胞脂肪酸的合成，同时也被发现在多种类型的肿瘤组织中表达和活性增加，并介导了肿瘤的生成㊁增殖和侵袭［３１］㊂ＬｎｃＲＮＡＨＡＧＬＲ发挥了抑制ＦＡＳＮ表达的作用，其在肿瘤细胞中增加了游离脂肪酸的合成并增加了非小细胞肺癌的增殖和侵袭能力［３２］㊂而ｌｎｃＲＮＡＰＶＴ１可增加ＦＡＳＮ的表达，并促进骨肉瘤细胞的增殖㊁转移和侵袭，降低细胞凋亡［３３］㊂而脂肪酸转运亦与肿瘤的生理状态密切相关㊂ｌｎｃＲＮＡＬＮＭＩＣＣ通过调节脂肪酸代谢，可提高宫颈癌的淋巴转移，其机制在于ｌｎｃＲＮＡＬＮＭＩＣＣ提高了核因子核仁磷酸蛋白１（ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ１，ＮＰＭ１）与脂肪酸结合蛋白５（ｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ５，ＦＡＢＰ５）启动子结合［３４］㊂此外，ｌｎｃＲＮＡＳＮＨＧ１６通过影响硬脂酰基⁃辅酶ａ脱氢酶（ｓｔｅａｒｏｙｌ⁃ＣｏＡｄｅｓａｔｕｒａｓｅ，ＳＣＤ）影响了结肠癌的病变㊂ｌｎｃＲＮＡＳＰＹＲ４⁃ＩＴ１靶向作用于二酰甘油酰基转移酶（ｄｉａｃｙｌｇｙｃｅｒｏｌａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＧＡＴ）及磷脂酸磷酸水解酶（ｐｈｏｓｐｈａ⁃ｔｉｄｉｃａｃｉｄｐｈｏｐｈｙｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ＰＡＰ）参与了黑色素瘤的发生［３５］㊂ｌｎｃＲＮＡＧＡＳ５（ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔｓｐｅｃｉｆｉｃ５）是一个与肿瘤关系密切的ｌｎｃＲＮＡ，其通过上调细胞周期重要的基因ｐ２１和周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ，ＣＤＫ６）参与了细胞周期的调节，影响了细胞的增殖，在多种肿瘤的发生中具有作用，包括膀胱癌㊁胃癌及肝细胞癌等［３６］㊂而近期的研究也发现，过表达ｌｎｃＲＮＡＧＡＳ５对高脂血症具有改善作用㊂这说明ｌｎｃＲＮＡＧＡＳ５的表达改变可能是肿瘤和高脂血症发生的共同机制和病因，其在二者发病的相关性中的具体作用和分子机制尚需要进一步的研究进行论证［３７］㊂而前述的ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３与多种肿瘤的发生发展密切相关，同时其与脂质代谢存在双向调节作用：一方面，ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３调节了脂质代谢，其通过调节肝细胞的慢性炎症和活性氧簇生成，抑制了肝细胞的细胞外基质堆积和肝纤维化，降低了异常的脂质过氧化，对于维持肝细胞对脂质的正常代谢具有重要的作用［３８］；另一方面，肥胖以及高脂饮食等不良脂肪代谢因素造成了ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３的低甲基化，造成ｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３的表达下降，这可能是脂质代谢紊乱致多种肿瘤发生的重要因素之一［３９］㊂三㊁矿物质代谢相关ｌｎｃＲＮＡ在肿瘤中的作用除了糖脂代谢以外，机体的矿物质代谢异常亦被认为是影响肿瘤细胞增殖转移，促进癌症发生的重要代谢因素㊂如钙通过与钙调蛋白（ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ）结合，导致钙调磷酸酶（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）的激活，后者将导致活化Ｔ细胞核因子（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄＴ⁃ｃｅｌｌｓ，ＮＦＡＴ）去磷酸化及核转位，进而靶向调节下游靶基因，引起细胞异常增殖［４０］㊂而钙的代谢差异也反应了肿瘤对放射治疗的敏感性［４１］㊂此外，锌的代谢与胞内重定位与乳腺癌细胞的侵袭能量有关；镁代谢异常影响细胞的色氨酸代谢，导致细胞呈现恶性肿瘤的特点；硒代谢与恶性肿瘤进展风险有关；铁代谢异常可影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增加了乳腺癌对多柔比星和顺铂的耐药性［４１］㊂ＬｎｃＲＮＡ亦参与了矿物质代谢的调节，其可能是矿物质代谢与肿瘤之间的中间介质㊂ｌｎｃＲＮＡＡＮＲＩＬ与多种肿瘤密切相关，其作用依赖于抑癌基因ＣＤＫＮ２［１９］，而后者亦被发现可调节机体的矿物质代谢，影响骨的发育［４２］㊂此外，胆囊癌相关的ｌｎｃＲＮＡＨ１９也被报道与影响了矿物质代谢，这一作用依赖于ｌｎｃＲＮＡＨ１９对ＮＯＴＣＨ１的抑制作用，后者的下游通路为Ｈｅｓ相关家族ｂＨＬＨ转录因子１（ＨｅｓｒｅｌａｔｅｄｆａｍｉｌｙｂＨＬＨｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ１，ＨＥＹ１），这是骨矿物质代谢相关因子 骨形态发生蛋白⁃２（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２，ＢＭＰ２）和Ｒｕｎｔ相关转录因子２（ｒｕｎｔ⁃ｒｅｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２，ＲＵＮＸ２）的重要抑制蛋白㊂因此，ｌｎｃＲＮＡＨ１９可抑制ＮＯＴＣＨ１，并可通过ＨＥＹ１⁃ＢＭＰ２／ＲＵＮＸ２信号通路扰乱骨和矿物质的代谢，以及骨骼的发育和形成［４３］㊂此外，皮肤癌与皮肤角质细胞的异常增殖和分化密切相关㊂作为重要的一种微量元素，钙调节了皮肤角质细胞的增殖和分化，并在皮肤癌的发生中发挥重要的作用㊂ＬｎｃＲＮＡ通过调节钙的代谢，参与了皮肤癌的发生㊂研究显示，多种ｌｎｃＲＮＡ在其中具有作用：通过ｌｎｃＲＮＡ芯片发现，在皮肤癌角化细胞中，ｌｎｃＲＮＡＨ１９㊁ｌｎｃＲＮＡＨＯＴＴＩＰ以及ｌｎｃＲＮＡＮｅｓｐａｓ的表达显著增加；而抑制肿瘤的ｌｎｃＲＮＡ，如ｌｎｃＲＮＡｐ２１和ｌｎｃＲＮＡＫｃｎｑ１ｏｔ１的表达显著下降㊂上述ｌｎｃＲＮＡ通过对钙代谢相关的维生素Ｄ受体调节，参与了机体钙的代谢，亦在皮肤癌的发生中发挥了作用，在钙代谢和皮肤癌的发生中具有相互关系［４４］㊂前期研究显示，铁的代谢与肝细胞癌密切相关㊂ＬｎｃＲＮＡＰＶＴ１介导了铁代谢异常与肝细胞癌的发生㊂有报道指出，ＬｎｃＲＮＡＰＶＴ１在肝细胞癌组织及细胞中表达上升，上调的ＬｎｃＲＮＡＰＶＴ１则可使ｍｉＲ⁃１５０下调，并可使缺氧诱导蛋白２（Ｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｐｒｏｔｅｉｎ２，ＨＩＧ２）的表达上调；ＨＩＧ２的增加减少了肝癌细胞的凋亡，增加了肝癌细胞的增殖，同时对肝癌细胞的铁代谢平衡造成了不良的影响［４５］㊂综上所述，ｌｎｃＲＮＡ作为日渐受到研究者以及临床医生关注的重要非编码ＲＮＡ，其在机体的正常生理功能维持和病理条件下的疾病进展中发挥了重要的作用㊂作为重要的信号分子，ｌｎｃＲＮＡ在多种代谢相关疾病和多种肿瘤的发生之间搭建起了关键的桥梁㊂在针对基础研究的同时，基于基础研究的多种成果，越来越多的研究者聚焦于针对ｌｎｃＲＮＡ为靶点的探索性治疗手段，以希望打断代谢疾病与肿瘤之间的不良联系，实现对代谢相关疾病和肿瘤的改善及治疗目的㊂例如，ｌｎｃＲＮＡＳＲＡ在肥胖㊁脂肪肝等代谢疾病以及乳腺癌㊁前列腺癌等肿瘤疾病中均有重要的作用，利用ＣＲＩＳＰＲ⁃Ｃａｓ９等基因编辑技术，针对ｌｎｃＲＮＡＳＲＡ进行组织特异性的剪切或过表达将有望对肥胖㊁脂肪肝等代谢疾病以及乳腺癌㊁前列腺癌等肿瘤疾病进行治疗［４６］㊂但这些治疗的开展仍需长期和大量的基础和临床研究提供理论依据㊂参㊀考㊀文㊀献１㊀曹毛毛，陈万青．中国恶性肿瘤流行情况及防控现状［Ｊ］．中国肿瘤临床，２０１９，４６（３）：１４５⁃１４９．２㊀ＷａｔａｎａｂｅＪ，ＫａｋｅｈｉＥ，ＫｏｔａｎｉＫ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｓａｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｃａｎｃｅｒｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｊａｐａｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｊｉｃｈｉｍｅｄｉｃａｌｓｃｈｏｏｌｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｏｌＭｅｔａｂＳｙｎｄｒ，２０１９，１１：３．３㊀Ｇａｔｈｉｒｕａ⁃ＭｗａｎｇｉＷＧ，ＭｏｎａｈａｎＰＯ，ＭｕｒａｇｅＭＪ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｔｏｔａｌｃａｎｃｅｒｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｔｈｅｔｈｉｒｄｎａｔｉｏｎａｌｈｅａｌｔｈａｎｄｎｕｔｒｉｔｉｏｎｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓｕｒｖｅｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣａｕｓｅｓＣｏｎｔｒｏｌ，２０１７，２８（２）：１２７⁃１３６．４㊀ＤｒａｋｅＩ，ＧｕｌｌｂｅｒｇＢ，ＳｏｎｅｓｔｅｄｔＥ，ｅｔａｌ．Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｄｉｐｏｓｉｔｙａｎｄｃａｎｃｅｒｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｒｉｓｋｔａｋｉｎｇｉｎｔｏａｃｃｏｕｎｔｃｏｍｐｅｔｉｎｇｒｉｓｋｏｆｎｏｎｃａｎｃｅｒｄｅａｔｈｓｉｎａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｅｔｔｉｎｇ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２０１７，１４１（６）：１１７０⁃１１８０．５㊀ＮａｓｓｅｒｉｎｅｊａｄＭ，ＢａｇｈｅｓｔａｎｉＡＲ，ＳｈｏｊａｅｅＳ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｍｏｒｔａｌｉｔｙ；ａｒｏｂｕｓｔｂａｙｅｓｉａｎａｄｊｕｓｔｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌＢｅｄＢｅｎｃｈ，２０１７，１０（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ４４⁃Ｓ４７．６㊀ＰｅｎｇＦ，ＨｕＤ，ＬｉｎＸ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎ⁃ｄｅｐｔｈｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｂａｓｅｌｉｎｅｂｌｏｏｄｌｉｐｉｄｓｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｍｏｒｔａｌｉｔｙ：Ｔｈｅｆｉｅｓｔａｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０１８，５２：１４８⁃１５７．７㊀ＫａｔｚｋｅＶＡ，ＳｏｏｋｔｈａｉＤ，ＪｏｈｎｓｏｎＴ，ｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄｌｉｐｉｄｓａｎｄｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｒｉｓｋｓｆｏｒｃｖｄａｎｄｃａｎｃｅｒｉｎｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｅｐｉｃ⁃ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］．ＢＭＣＭｅｄ，２０１７，１５（１）：２１８．８㊀ＰｒａｍａｎｉｋＫＣ，ＭａｋｅｎａＭＲ，ＢｈｏｗｍｉｃｋＫ，ｅｔａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｎｆ⁃ｋａｐｐａｂｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ：Ａｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（１２）．ｐｉｉ：Ｅ３８９０．９㊀ＩｇｈｏｄａｒｏＯＭ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｗａｙｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０８：６５６⁃６６２．１０㊀ＷａｎｇＪ，ＬｉＪ，ＣａｏＮ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ，ａｎａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＳＩＲＴ１，ｉｎｄｕｃｅｓｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＡｋｔ／ｍＴＯＲａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐ３８⁃ＭＡＰＫ［Ｊ］．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓＴｈｅｒ，２０１８，１１：７７７７⁃７７８６．１１㊀ＰａｒｉｄａＳ，ＳｉｄｄｈａｒｔｈＳ，ＳｈａｒｍａＤ．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄｃａｎｃｅｒ：Ｃｌａｓｈｏｆｔｈｅｂｉｇｗｉｇｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１９，２０（１０）．ｐｉｉ：Ｅ２５１９．１２㊀ＲａｍｚａｎＡＡ，ＢｉｔｌｅｒＢＧ，ＨｉｃｋｓＤ，ｅｔａｌ．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｄｉｐｏｒｏｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１９，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１０１０⁃０１９⁃０３５８６⁃９．１３㊀ＬｅｅＰＳ，ＣｈｉｏｕＹＳ，ＨｏＣＴ，ｅｔａｌ．Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｂｙｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｎｄｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｎｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏＦａｃｔｏｒｓ，２０１８，４４（１）：２６⁃３５．１４㊀ＣｈｅｎＳ，ＴａｏＭ，ＺｈａｏＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｄｉａｂｅｔｅｓ／ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１７，９６（４０）：ｅ７９８１．１５㊀ＳｃａｐｐａｔｉｃｃｉｏＬ，ＭａｉｏｒｉｎｏＭＩ，ＢｅｌｌａｓｔｅｌｌａＧ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｅｔｗｅｅｎｄｉａｂｅｔｅｓ，ｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄｃａｎｃｅｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，２０１７，５６（２）：２３１⁃２３９．１６㊀Ｋｌｉｌ⁃ＤｒｏｒｉＡＪ，ＡｚｏｕｌａｙＬ，ＰｏｌｌａｋＭＮ．Ｃａｎｃｅｒ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇｓ：Ｉｓｔｈｅｆｏｇｃｌｅａｒｉｎｇ？［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１７，１４（２）：８５⁃９９．１７㊀ＳｕｎＨ，ＨｕａｎｇＺ，ＳｈｅｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｓｏｆｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｉｎｔｕｍｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ，２０１８，１１（１）：１０６⁃１２２．１８㊀ＫｏｎｇＹ，ＨｓｉｅｈＣＨ，ＡｌｏｎｓｏＬＣ．Ａｎｒｉｌ：Ａｌｎｃｒｎａａｔｔｈｅｃｄｋｎ２ａ／ｂｌｏｃｕｓｗｉｔｈｒｏｌｅｓｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１８，９：４０５．１９㊀ＬｉｕＸ，ＧａｎＢ．Ｌｎｃｒｎａｎｂｒ２ｍｏｄｕｌａｔｅｓｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎｔｈｒｏｕｇｈｇｌｕｔ１［Ｊ］．Ｃｅｌｌｃｙｃｌｅ，２０１６，１５（２４）：３４７１⁃３４８１．２０㊀ＹａｎｇＦ，ＺｈａｎｇＨ，ＭｅｉＹ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｉｆ⁃１ａｌｐｈａａｎｄｌｉｎｃｒｎａ⁃ｐ２１ｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｗａｒｂｕｒｇｅｆｆｅｃｔ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ，２０１４，５３（１）：８８⁃１００．２１㊀ＬｕｏＭ，ＬｉＺ，ＷａｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇｒｎａｈ１９ｉｎｃｒｅａｓｅｓｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇｗｉｔｈｅｚｈ２ａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｅ⁃ｃａｄｈｅｒｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１３，３３３（２）：２１３⁃２２１．２２㊀ＧａｏＹ，ＷｕＦ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｈ１９／ｌｅｔ⁃７ｄｏｕｂｌｅ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｌｏｏｐｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，２０１４，４２（２２）：１３７９９⁃１３８１１．２３㊀ＨａｍｉｌｔｏｎＳ，ｄｅＣａｂｏＲ，ＢｅｒｎｉｅｒＭ．Ｍａｔｅｒｎａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅ３ｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＧｅｎｅＲｅｇｕｌＭｅｃｈ，２０１９，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｇｒｍ．２０１９．０６．００７．２４㊀ＺｈａｎｇＪ，ＬｉｎＺ，ＧａｏＹ，ｅｔａｌ．Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇｒｎａｍｅｇ３ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｒｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１７，３６（１）：５．２５㊀ＺｈａｎｇＹ，ＷｕＪ，ＪｉｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇｒｎａｍｅｇ３ｉｎｈｉｂｉｔｓｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈｖｉａｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｎｇｎｆ⁃ｋａｐｐａｂａｎｄｐ５３［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１９，１２０（４）：６７８９⁃６７９７．２６㊀ＨａｏＢ，ＹｕＭ，ＳａｎｇＣ，ｅｔａｌ．Ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａａｎｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｒｉｓｋｉｎｃｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：Ａｃａｓｅ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬｉｐｉｄｓＨｅａｌｔｈＤｉｓ，２０１８，１７（１）：２７８．２７㊀ＫａｃｈｈａｗａＰ，ＫａｃｈｈａｗａＫ，ＡｇｒａｗａｌＤ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ，ｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄｓｅｒｕｍｃａ１５⁃３ｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｉｎｕｒｂａｎａｒｅａｓｏｆｎｏｒｔｈａｎｄｃｅｎｔｒａｌｉｎｄｉａ［Ｊ］．ＪＭｉｄｌｉｆｅＨｅａｌｔｈ，２０１８，９（２）：８５⁃９１．２８㊀ＲａｎｔａｎｉｅｍｉＬ，ＴａｍｍｅｌａＴＬＪ，ＫｕｊａｌａＰ，ｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｔｕｍｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｒｉｓｋｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｆｔｅｒｒａｄｉｃａｌｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ［Ｊ］．ＳｃａｎｄＪＵｒｏｌ，２０１８，５２（４）：２６９⁃２７６．２９㊀Ａｌ⁃ＢａｈｌａｎｉＳ，Ａｌ⁃ＬａｗａｔｉＨ，Ａｌ⁃ＡｄａｗｉＭ，ｅｔａｌ．Ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈａｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，２０１７，２２（６）：８６５⁃８７６．３０㊀ＷｒｉｇｈｔＨＪ，ＨｏｕＪ，ＸｕＢ，ｅｔａｌ．Ｃｄｃｐ１ｄｒｉｖｅｓｔｒｉｐｌｅ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｌｉｐｉｄ⁃ｄｒｏｐｌｅｔａｂｕｎｄａｎｃｅａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｆａｔｔｙａｃｉｄｏｘｉｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１７，１１４（３２）：Ｅ６５５６⁃Ｅ６５６５．３１㊀ＡｌｉＡ，ＬｅｖａｎｔｉｎｉＥ，ＴｅｏＪＴ，ｅｔａｌ．Ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈａｓｅｍｅｄｉａｔｅｓｅｇｆｒｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎｉｎｅｇｆｒｍｕｔａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥＭＢＯＭｏｌＭｅｄ，２０１８，１０（３）：ｄｏｉ：１０．１５２５２／ｅｍｍｍ．２０１７０８３１３．３２㊀ＬｕＣ，ＭａＪ，ＣａｉＤ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｈａｇｌｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｖｉａｅｎｈａｎｃｅｄｄｅｎｏｖｏｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌ，２０１７，３９（４）：１０１０４２８３１７６９７５７４．３３㊀ＺｈｏｕＱ，ＣｈｅｎＦ，ＺｈａｏＪ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇｒｎａｐｖｔ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｂｙａｃｔｉｎｇａｓａｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｐｏｎｇｅｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｍｉｒ⁃１９５［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（５０）：８２６２０⁃８２６３３．３４㊀ＳｈａｎｇＣ，ＷａｎｇＷ，ＬｉａｏＹ，ｅｔａｌ．Ｌｎｍｉｃｃｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｄａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｂｙｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｆａｔｔｙａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８，７８（４）：８７７⁃８９０．３５㊀ＭａｚａｒＪ，ＺｈａｏＷ，ＫｈａｌｉｌＡＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇｒｎａｓｐｒｙ４⁃ｉｔ１ｉｎｈｕｍａｎｍｅｌａｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，５（１９）：８９５９⁃８９６９．３６㊀ＷａｎｇＪ，ＺｈａｎｇＸ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｓｏｆｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇｒｎａｓｉｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎｃａｎｃｅｒｈａｌｌｍａｒｋｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２０１９，ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｊｃ．３２２７７．３７㊀ＬｉＸ，ＨｏｕＬ，ＣｈｅｎｇＺ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇａｓ５ｉｎｈｉｂｉｔｓａｂｎｏｒｍａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｗｎｔ／ｂｅｔａ⁃ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｔｉｓｓｕｅｓｏｆｒａｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１９，２３４（７）：１１３４８⁃１１３５９．３８㊀ＹｕＦ，ＧｅｎｇＷ，ＤｏｎｇＰ，ｅｔａｌ．Ｌｎｃｒｎａ⁃ｍｅｇ３ｉｎｈｉｂｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｓｍｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｍｉｒ⁃２１２［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（１０）：１０１４．３９㊀Ｇｏｎｚａｌｅｚ⁃ＮａｈｍＳ，ＭｅｎｄｅｚＭ，ＲｏｂｉｎｓｏｎＷ，ｅｔａｌ．Ｌｏｗｍａｔｅｒｎａｌａｄｈｅｒｅｎｃｅｔｏａｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎｄｉｅｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｔｔｈｅｍｅｇ３⁃ｉｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｍｅｔｈｙｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎｉｎｆｅｍａｌｅｉｎｆａｎｔｓ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＥｐｉｇｅｎｅｔ，２０１７，３（２）：ｄｖｘ００７．４０㊀ＶａｒｇｈｅｓｅＥ，ＳａｍｕｅｌＳＭ，ＳａｄｉｑＺ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ⁃ＣａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓｉｎＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄＣｅｌｌＤｅａｔｈ：ＴｈｅＣａｌｃｉｕｍＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１９，２０（１２）：ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２０１２３０１７．４１㊀杨㊀剑，许红霞．肿瘤矿物质代谢调节治疗［Ｊ］．肿瘤代谢与营养电子杂志，２０１６，３（３）：１４９⁃１５４．４２㊀ＣｕｒｔｉｓＥＭ，ＭｕｒｒａｙＲ，ＴｉｔｃｏｍｂｅＰ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｉｎａｔａｌＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｔｃｄｋｎ２ａｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｏｆｆｓｐｒｉｎｇｂｏｎｅｍａｓｓ：Ｆｉｎｄｉｎｇｓｆｒｏｍｔｈｅｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎｗｏｍｅｎᶄｓｓｕｒｖｅｙ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１７，３２（１０）：２０３０⁃２０４０．４３㊀ＨａｄｊｉＦ，ＢｏｕｌａｎｇｅｒＭＣ，ＧｕａｙＳＰ，ｅｔａｌ．ＡｌｔｅｒｅｄＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇｒｎａｈ１９ｉｎｃａｌｃｉｆｉｃａｏｒｔｉｃｖａｌｖｅｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｍｏｔｅｓｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎｂｙｓｉｌｅｎｃｉｎｇｎｏｔｃｈ１［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１６，１３４（２３）：１８４８⁃１８６２．４４㊀ＢｉｋｌｅＤＤ，ＪｉａｎｇＹ，ＮｇｕｙｅｎＴ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｖｉｔａｍｉｎｄａｎｄｃａｌｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓｔｏｓｋｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌ，２０１６，７：２９６．４５㊀ＸｕＹ，ＬｕｏＸ，ＨｅＷ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇｒｎａｐｖｔ１／ｍｉｒ⁃１５０／ｈｉｇ２ａｘｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１８，４９（４）：１４０３⁃１４１９．４６㊀ＳｈｅｎｇＬ，ＹｅＬ，ＺｈａｎｇＤ，ｅｔａｌ．Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇｒｎａｓｒａ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１８，５：２４４．（收稿日期：２０１９⁃０３⁃１７）王方文，陈㊀姝．长链非编码ＲＮＡ（ＬｕｎＲＮＡ）在恶性肿瘤与代谢紊乱相互关系中的作用［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１９，１２（５）：６４２⁃６４５．。
非编码区域的功能及其在疾病中的影响
非编码区域的功能及其在疾病中的影响近年来，DNA序列的研究已经不仅局限于蛋白质编码区域，非编码区域也越来越受到关注。
这些非编码区域被定义为不编码蛋白质的DNA区域，因此过去的研究中往往被忽视。
但是随着科学技术的进步，研究发现了许多被称为RNA的分子，它们在非编码DNA区域中发挥着重要的生物学功能。
这些RNA分子被称为非编码RNA（ncRNA），包括长链ncRNA和短链ncRNA。
在这篇文章中，我们将探讨非编码区域的功能以及它们在疾病中的影响。
1. 非编码RNA的功能长链ncRNA的功能包括调节基因表达、染色体修饰、RNA处理和提供生物电位。
其中最常见的是调节基因表达。
它们通过多种机制调节细胞的基因表达，控制细胞的生长、分化、凋亡和代谢等进程。
在非编码RNA中，短链ncRNA的功能更加多样化。
它们参与了多种生物基本过程，包括转录、转导、转运、翻译、修饰以及诱导等。
例如，microRNA （miRNA）是一种长度约为20到22个核苷酸的小分子RNA，参与调控基因表达。
它们通过与mRNA结合、降解mRNA或抑制mRNA翻译来调控基因表达水平。
2. 非编码区域在疾病中的影响非编码区域的异常表达或功能失调常常与疾病的发生、发展密切相关。
下面我们以某些疾病为例，探讨非编码RNA的作用。
2.1 癌症在肿瘤的发生过程中，非编码RNA发挥了至关重要的作用。
在肿瘤中，许多长链ncRNA和短链ncRNA表达发生了变化，这些RNA能够调节肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡和药物耐药等生物学行为。
例如，许多 miRNA 被证实是重要的转移抑制剂，它们通过直接靶向肿瘤细胞的增殖、迁移和凋亡相关基因来抑制肿瘤的转移。
此外，某些长链ncRNA还可以通过调节基因表达、染色体修饰等机制参与肿瘤的发展。
例如XIST是一个长链lncRNA，常常在癌症中表达异常。
XIST可以调控许多基因的表达，并参与甲基化、组蛋白修饰等过程，从而影响基因的表达和染色体稳定性，促进肿瘤发展。
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当ＰＫＭ２ 以活性较低的二聚体形式存在时，则促进大分子的生 糖的摄入；（２）促进糖酵解酶的表达，加快葡萄糖转化为丙酮酸
物合成，为肿瘤细胞增殖提供物质基础［１６］。有研究［１７］发现，敲 的速率；（３）通过诱导丙酮酸脱氢酶激酶１ 的表达，使丙酮酸脱
低ＰＫＭ２ 不但可以在体外抑制ＨＣＣ 细胞株的糖酵解以及增殖， 氢酶磷酸化，从而抑制其活性，阻止丙酮酸转变为乙酰ＣｏＡ；
ＨＫⅡ基因，可以抑制肿瘤的生成，增加肝脏细胞凋亡。
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还可以在皮下注射或者是原位肝植入模型中阻碍ＨＣＣ 的生 （４）上调乳酸脱氢酶Ａ 的表达，从而刺激乳酸的产生［３１］，提示
长，并且减少肺转移。
ｌｎｃＲＮＡ 可能通过影响ＨＩＦ － １α 的表达，从而影响肝癌中的糖
３ 长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）及其对肝癌及糖代谢的影响 酵解。另外，ｌｎｃＲＮＡ ＩＤＨ１ － ＡＳ１ 可以在含氧量正常的情况下
： ， ； ； ， ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ ＲＮＡ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ｒｅｖｉｅｗ
据最新统计数据［１］显示，原发性肝癌已经成为全球第六大 的凋亡［６］。另外，有氧糖酵解可以产生大量的乳酸，为肿瘤细
常见肿瘤，第四大肿瘤致死因素。肝细胞癌变是多种因素共同 胞营造出一个酸性微环境，有利于肿瘤细胞的侵袭及转移。因
与缺
展的多个方面有关，包括细胞癌变、肿瘤细胞增殖、血管侵袭、 氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ， ） ｆａｃｔｏｒ ＨＩＦ １α 之间的亲和能力，
抗肿瘤药物耐药性以及肿瘤微环境等［１２］。敲低ＰＦＫＦＢ３ 基因 导致ＨＩＦ －１α 的活性降低，抑制上皮－ 间叶转化，减少了癌细
后可以减少葡萄糖的消耗，还可以破坏ＤＮＡ 修复功能，导致 胞的活动性和侵袭性。
ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｆｅｒ ｔｏ ｇｅｎｅｒａｔｅ ｅｎｅｒｇｙ ｆｒｏｍ ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ． Ａｅｒｏｂｉｃ ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ ｉｓ ｏｆｔｅｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ
（ ） ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｌｏｎｇ ｎｏｎ － ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｌｎｃＲＮＡｓ ｃａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｍａｎｙ ｔｕｍｏｒｓ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘ ， ｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ｔｈｕｓ ｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｗｈｉｃｈ ｓｕｇ
Ｇ２／ Ｍ 期阻滞以及细胞凋亡，抑制肝癌细胞生长［１３］。另外， 而且由于氧供给与消耗的不平衡，肿瘤中大约有５０％ ～６０％
ＰＦＫＦＢ４ 目前已证实在多种正常组织中表达，并在多种肿瘤中 的区域存在低氧或者缺氧的情况。通过对ＲＮＡ 表达谱分析发现
过表达，这表明其在肿瘤的发生及发展中的潜在作用［１４］。 几种对缺氧敏感的ｌｎｃＲＮＡ，其中包括ｌｉｎｃ － 。 ＲＯＲ ｌｉｎｃ － ＲＯＲ与缺
改变，肿瘤细胞优先选择糖酵解途径提供能量。 有氧糖酵解则常与原发性肝癌的进展及预后不良有关。 长链非编码 ＲＮＡ 在众多肿瘤中通
过调节糖摄取率、糖酵解酶的表达及活性，影响糖酵解途径，并在原发性肝癌的发生及进展中起着重要的调节作用，提示其可以作为肝癌的
治疗靶点。 总结了长链非编码 ＲＮＡ 对原发性肝癌及糖代谢的影响机制，旨在为原发性肝癌寻找潜在有效的靶向治疗。
在不同的组织及器官表达不同。其中，ＰＫＭ２ 在胚胎的发育、组 ＨＩＦ －１α 是ＨＩＦ － １ 的活性亚基，受缺氧信号调控。同时，
织修复、肿瘤中普遍表达［１５］。ＰＫＭ２ 有四聚体及二聚体两种形 ＨＩＦ －１α可能通过以下几种方式促进糖酵解途径（Ｗａｒｂｕｒｇ
式，四聚体的ＰＫＭ２ 用于催化磷酸烯醇式丙酮酸，加快糖酵解。 Ｅｆｆｅｃｔ）：（１）上调葡萄糖转运蛋白如ＧＬＵＴ１ 的表达，增加葡萄
预后不佳［２－３］。因此，了解原发性肝癌的发病机制，寻找有效 摄入增加；（２）糖酵解途径的增强［８］。目前关于糖酵解途径的
的治疗靶点，仍是亟需解决的问题。
研究多集中于糖酵解关键酶：如己糖激酶（ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＨＫ）、磷
１ 肿瘤细胞中的糖代谢途径
酸果糖激酶（ ， ）、丙酮酸激酶（ ｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｃｔｏｋｉｎａｓｅ ＰＦＫ
： ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｗｉｔｈ ｃｏｍｐｌｅｘ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｅｓ ａｎｄ ｈａｓ ｔｈｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｉｎｓｉｄｉｏｕｓ ｏｎｓｅｔ ｈｉｇｈ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ
， ， ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ． Ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｃｅｌｌｓ
段艺菲，等． 长链非编码ＲＮＡ 对原发性肝癌中糖酵解途径的影响机制
１３７５
在细胞内，果糖－２，６ －二磷酸的水平是被一种同源二聚体酶６ －磷 研究证明了其对ＨＣＣ 具有抑制作用。有研究［２１］通过对比１１９
酸果糖激酶２／ 果糖－２，６ －二磷酸酶（ＰＦＫＦＢ）所调控，该酶为双功 对肝癌及癌旁组织中ｌｎｃＲＮＡ ＣＰＳ１ － ＩＴ１ 的表达量，发现其中
ｌｎｃＲＮＡ 是指长度大于２００ 个核苷酸单位的转录本，不参与 提高异柠檬酸脱氢酶１ 的活性，增加α － 酮戊二酸的生成量，从
蛋白质编码。由于ｌｎｃＲＮＡ 的种类繁多，因此ｌｎｃＲＮＡ 对于基因 而可以使ＨＩＦ －１α 的表达下调，抑制细胞的糖酵解，同时ｃ －
的调控多种多样。目前关于ｌｎｃＲＮＡ 的作用机制主要有以下几
ｇｅｓｔｓ ｔｈａｔ ｌｎｃＲＮＡｓ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡｓ ｏｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ
， ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｓｏ ａｓ ｔｏ ｆｉｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ．
能酶，可以催化果糖－２，６ － 二磷酸的生成及水解，包含４ 种亚型： 约有７３％ 的肝癌组织中ｌｎｃＲＮＡ ＣＰＳ１ － ＩＴ１ 表达降低。ＣＰＳ１ －
、 、 、 。其中 与肿瘤发生发 ＰＦＫＦＢ１ ＰＦＫＦＢ２ ＰＦＫＦＢ３ ＰＦＫＦＢ４
ＰＦＫＦＢ３
ＩＴ１ 通过与热休克蛋白９０
相互作用，降低热休克蛋白９０
ｐｙｒｕｖａｔｅ
１９２０ 年，Ｗａｒｂｕｒｇ［４］对比肿瘤细胞和正常细胞的物质能量 ， ）等。 ｋｉｎａｓｅ ＰＫ
代谢时发现，正常细胞更多选择氧化磷酸化途径来提供ＡＴＰ， ２． １ 己糖激酶（ＨＫ） ＨＫ 是糖酵解代谢途径中首个关键酶。
而肿瘤细胞则优先选择糖酵解途径；即使在氧气充足的情况 下，肿瘤细胞依然通过糖酵解途径来提供能量，这一改变被称
１３７４
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３５ ６ ２０１９ ６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．６ Ｊｕｎ．２０１９
长链非编码 ＲＮＡ 对原发性肝癌中糖酵解途径的影响机制
段艺菲，赵清喜，荆 雪
（青岛大学附属医院消化内科，山东青岛２６６０００）
摘要：原发性肝癌发病机制复杂，具有起病隐匿、恶性程度高、预后差等特点。 而肿瘤细胞与正常细胞的区别之一在于糖代谢途径的
可以抑制 Ｍｙｃ
ｌｎｃＲＮＡ
ＩＤＨ１
－ ＡＳ１
表达，从而可以在常氧情况
点认识［１８ － ：（］ ２１ １）作为诱饵招募转录因子，使其远离其靶基因， 下使ＨＩＦ － １α 的表达上调，促进糖酵解［３２］。而ｌｎｃＲＮＡ ＢＣＡＲ４
从而抑制靶基因的转录；（２）充当脚手架，可以与不同的蛋白 是ＹＡＰ 依赖性糖酵解所必须的，ＹＡＰ 促进ＢＣＡＲ４ 的表达，进而
径。它包含４ 种亚型，即ＨＫⅠ、ＨＫⅡ、ＨＫⅢ、ＨＫⅣ；在肝癌中 ＨＫⅡ的水平常与肿瘤的分期与分级有关，过表达的ＨＫⅡ可以 增加肝癌细胞的存活率并促进其增殖，并能提高肿瘤细胞对于 顺铂的耐药性［９］。在肝细胞癌（ＨＣＣ）中，癌细胞可以表达高亲 和力的ＨＫⅡ，并抑制葡糖激酶的表达。有研究［１０］表明沉默
关键词：癌， 肝细胞； 糖酵解； ＲＮＡ， 长链非编码； 综述 中图分类号：７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０６ － １３７４ － ０３
Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｏｎｇ ｎｏｎ － ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｏｎ ｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ＨＫ 通过催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖－６ － 磷酸，提高并维持一 定的浓度梯度从而促进葡萄糖进入细胞并启动葡萄糖利用途