2013职业药师

GMP知识耿国平陈国强景大为第一部分 GMP知识一、人员管理人员是实施GMP的三大要素之一，是药品生产要素中的主导因素。

药品质量取决于药品生产全过程中全体人员的工作质量。

在药品生产过程中，关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人，关键人员要求为企业的全职人员。

（一）人员要求1.企业负责人企业负责人是指药品生产许可证上所列明的企业负责人。

药品生产企业药品质量出现问题，首先要问责企业负责人。

GMP未对企业负责人提出资质要求，但明确了其职责：（1）企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。

（2）为确保企业实现质量目标并按照GMP规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。

2.生产管理负责人任职资质：应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

主要职责：确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；确保完成各种必要的验证工作；确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

3.质量管理负责人任职资质：质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

主要职责：确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；确保在产品放行前完成对批记录的审核；确保完成所有必要的检验；批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；审核和批准所有与质量有关的变更；确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；批准并监督委托检验；监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；确保完成自检；评估和批准物料供应商；确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；确保完成产品质量回顾分析；确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

为了强调药品生产质量管理是药品生产企业每一个相关部门的工作职责，GMP明确了生产管理负责人和质量管理负责人共同的职责，主要包括对药品生产质量文件、生产环境、验证实施、人员培训、物料管理、记录管理、生产过程控制等关键环节应共同承担控制要求。

4.质量受权人任职资质：质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。

主要职责：参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；在产品放行前，质量受权人必须按照相关要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。

我国质量受权人的核心职责是产品的放行，此核心职责意味着质量受权人是药品质量管理中的核心人物。

质量受权人的科学内涵可归结为五个关键词：独立、权威、专业、体系、团队，其中独立是最核心的内涵，独立于总经理、独立于生产活动而行使质量管理职责，不受到公司利益、财务或生产等因素的影响，而是从产品质量出发来发表意见、做出判断。

5.质量检验人员资质要求：具有相关专业中专或高中以上学历，经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

从事放射性药品质量检验的人员应具有放射性药品检验技术知识，并取得岗位操作证书。

从事中药材、中药饮片验收人员需具有相关的专业知识和识别药材真伪、质量优劣的技能。

6.生产操作人员生产操作人员的资质要求GMP中没有专门的条款进行规定，但从GMP各条款中进行梳理，大致可有如下要求：具备专业基础知识和实际操作技能；从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应具有相关的专业基础知识；从事生产操作的技术工种人员、质量检验人员、计量检修、实验动物管理和饲养人员应持证上岗；从事放射性药品生产操作的人员应具有专业技术及辐射防护知识，并取得岗位操作证书；洁净区内生产操作及管理人员（包括维修、辅助人员）应具有卫生学和微生物学的基础知识。

（二）人员卫生1.人员健康企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。

直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。

体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员避免从事直接接触药品的生产。

2.人员作业卫生管理（1）个人卫生所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。

进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。

生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用品等非生产用物品。

操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。

从业人员应随时注意个人清洁卫生，勤洗澡、勤理发、勤剃须、修剪指甲、勤换衣；进出洁净区严格执行人员进出车间净化、更衣程序。

（2）工作服卫生工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和洁净度级别相适应。

洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物。

无菌工作服应当能包盖全部头发、胡须和脚部，并能阻留人体脱落物。

不同洁净级别使用的工作服应当分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。

工作服洗涤灭菌时不应带入附加的颗粒物质；应制定工作服洗涤周期；工作服洗涤尽量不用固体洗涤剂，如洗衣粉类颗粒物质，防止污染环境。

应按相关操作规程进行清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。

二、洁净厂房及管理1.洁净级别的划分2010版GMP中洁净室（区）级别划分为A、B、C、D四级，具体要求见下表。

静态：生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟自净。

动态：可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行。

A级：应为单向流系统，其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。

2.各类药品生产工序洁净室（区）空气洁净度级别要求各类药品生产工序的洁净室（区）空气洁净度级别的确定应依据药品品种、工序的风险分析确定，对于高风险的品种、工序应在高级别的洁净室（区）。

3.人员进出洁净区程序（1）人员进入非无菌药品生产洁净区更衣程序（2）人员进入无菌药品生产洁净区更衣程序4.物料进入洁净区程序（1）非无菌药品生产洁净区物净程序（2）无菌药品生产洁净区物净程序三、质量保证要素质量保证（Quality Assuance，QA）是为使人们确信某一产品过程或服务能满足规定的质量要求所必需的计划、有系统的全部活动。

质量保证涉及所有独立地或共同地影响产品质量的活动，是各项活动的总和，贯穿于GMP，因此质量保证并非企业中某一部门的义务，而是所有可能影响产品质量的员工的责任。

这里所讲的仅限于GMP中质量管理项下的部分质量保证要素。

（一）变更管理1.概述药品生产是依赖稳定、一致和持续可控的状态来确保产品的质量、安全性和有效性的。

一旦所建立起来的规程、设备和工艺发生了变化，无疑会引发人们对产品质量的担心。

但是如果能够预先对变更可能带来的影响进行充分的评估，尽量降低风险，实施有效的变更管理，这些顾虑就可以消除。

为鼓励持续改进，同时确保药品质量，使变更达到预期目的，始终保持企业GMP实施的水平不下滑，建立、执行有效的变更控制制度是重要手段。

变更是指药品生产企业涉及的原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等与现行状况不一致。

任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制。

变更的内容包括但不限于如下所列：原辅料的变更，标签和包装材料的变更，处方的变更，生产工艺的变更，生产环境（或场所）的变更，质量标准的变更，检验方法的变更，有效期，复检日期，贮存条件或稳定性方案的变更，验证的计算机系统的变更，厂房、设备的变更，公用系统的变更，产品品种的增加或取消，清洁和消毒方法的变更等。

根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度可分为主要变更和次要变更；根据变更是否影响注册可分为涉及注册的变更和不涉及注册的内部变更；根据变更时限可分为永久变更和临时变更。

2.变更程序任何变更都应该经过如下程序：变更申请，变更评估，变更批准，跟踪变更的执行，变更效果评估，变更关闭。

变更控制系统应包括从变更申请到执行和效果评估的全过程。

3.实例某企业引进一批新设备，将在新扩建区域启用2m3的容器，现有0.8 m3容器可同时使用。

2 m3容器时产品的批量为750kg，0.8 m3容器时产品的批量为300kg。

分析：任何可能影响产品质量的变更都必须严格执行变更控制程序。

变更实施计划表如下。

（二）偏差管理1.概述偏差是指对批准的程序、指令或规定标准的偏离。

偏差管理是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。

偏差管理是发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段。

偏差管理的目的是出现偏差并不一定意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调查，查明原因，判断偏差严重程度，是否会影响产品质量、影响程度如何，然后做出产品的处理决定。

同时应提出整改及预防措施，以防下次出现同样的错误。

根据偏差的范围可分为实验室偏差和非实验室偏差；根据偏差对产品质量潜在影响的程度可分为重大偏差和次要偏差。

重大偏差：与产品质量相关的偏差。

该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，重大偏差必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。

次要偏差：与产品质量无关的偏差。

该类偏差不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。

2.偏差处理流程3.实验室偏差管理检验结果超标（OOS）调查是偏差调查的一种类型。

产生OOS结果可能是实验室原因导致，也可能是生产过程中的差错等原因导致的，所以OOS调查首先应进行实验室偏差调查，如有必要应扩展到生产全过程的调查。