兰尼碱受体及其法医学意义
兰尼碱受体2与心脏疾病
发生。还证实，接受横向主动脉缩窄手术小鼠因左心室压力 超负荷而引起￥２８１４磷酸化增加，他们的资料显示，ＭＩ后， ＲｙＲ，上￥２８１４磷酸化轻度减少，所以￥２８１４Ａ小鼠不能预防 ＭＩ后代偿不全心力衰竭发生，Ｋｕｓｈｎｉｒ等先前二年也得此同 样结果。由以上文献，笔者以为把ＭＩ列为心脏钙通道疾病 应持审慎态度。 三、阻滞ＲｙＲ：作为治疗某些心脏病的药物 由于对ＲｙＲ，在某些心血管疾病理发生上作用的深入 了解，为某些心血管疾病治疗提供了新的可能性。现将近年 来有关这方面的成果扼要介绍如下。
ＣａＭＫ
４４５
等嵋。提出了力频率关系（ｆｏｒｃｅ
ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ
ｒｅｌａｔｉｏｎ，ＦＦＲ）一说，
认为ＦＦＲ可作为观察心脏收缩性的一个指标。他们认为 ＦＦＲ的机制涉及心率依赖性心脏肌浆网ｃａ“释放通道 （ＲｙＲ，）在￥２８１４位点被ＣａＭＫⅡ８磷酸化，表现正性ＦＦＲ钝 化。ＲｙＲ：一￥２８１４Ａ小鼠分离的心肌细胞表现心率依赖性胞 质ｃａ“水平升高和缩短分数受损。心衰时的正性ＦＦＲ的缺 失主要归因于肌浆网Ｃａ“负荷减低，其次是ＳＥＲＣＡ ２ａ活性 或表达增加，认为ＣａＭＫ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ，
ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ＤＡＤ）。ＤＡＤ是１个动作电位
复极完成后（４相）出现的震荡电位，当震荡电位达到阈电位 值，形成自发性快速性心律失常。ＤＡＤ由细胞内ｃａ“增高 产生暂时的内向电流所形成；通过１个Ｃａ“交换３个Ｎａ＋而 激活细胞膜的Ｎａ＋／Ｃａ“交换体，引起舒张期膜除极，可达内 向钠电流激活阈，产生触发活动，最终引起持续心律失常。 Ｈｓｉａｏ等旧。证实ＲｙＲ‘㈤“嵌入小鼠的浦肯野细胞比心室肌细 胞更易被ＤＡＤ损坏的细胞内Ｃａ“循环所损害，因此认为浦 肯野细胞为ＣＰＶＴ致心律失常的助推器。 Ｋｕｊａｌａ等¨叫提出了对ＣＰＶＴ致心律失常电生理的新认 识。他们首先提出了除ＤＡＤ外，ＣＰＶＴ患者特异性诱导多能 干细胞衍化的心肌细胞还出现早期后除极（ｅａｒｌｙ ａｆｔｅｒｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ＥＡＤ）（即在复极完成之前动作电位２或４ 相发生低振幅除极）。在肌浆网内ｃａ“超负荷或ＲｙＲ：渗漏 情况下，ｃａ“从肌浆网白发性释放，激活Ｎａ＋／Ｃａ“交换体， 再激活Ｌ型钙通道，产生ＥＡＤ。发现ＣＰＶＴ心肌细胞出现不 规则的自发性ｃａ“释放、ＤＡＤ和ＥＡＤ。他们还在ＣＰＶＴ— Ｐ２３２８Ｓ患者发现ＤＡＤ和ＥＡＤ。这些患者心电图上出现他 波和ｕ波（他波为复极时出现的第２个峰，ｕ波为复极时第 ３个峰，分别相当于ＥＡＤ和ＤＡＤ）。 至于ＣＡＳＱ２突变时ＣＰＶＴ的发病机制，Ｆａｇｇｉｏｎｉ等…’认 为，心脏贮钙蛋白（ＣＡＳＱ２）是肌浆网Ｃａ“主要结合蛋白，经 连结素和三合蛋白锚定在ＲｙＲ：上，与ＲｙＲ。一起形成肌浆 网内ｃａ“释放单位一部分，除了用作ｃａ“缓冲外，也调节 ＲｙＲ：活性。它存在于染色体１的短臂，现在已发现１５个 ＣＡＳＱ２突变、１２个错义突变和无义突变。所有这些突变或 者引起ＣＡＳＱ２的减少或完全消失。在影响细胞内ｃａ２＋调控 的共发病情况下，ＣＡＳＱ２突变的杂合子携带者对室性心律 失常较为敏感。ＣＡＳＱ２的缺失引起细胞腔内游离ｃａ“较快 升高，使得它们从ＲｙＲ：释放较多。 ＴＲＤＮ常染色体隐性突变…Ｊ，考虑到几乎所有ＣＡＳＱ２ 突变小鼠模型的ＣＡＳＱ２显著减少，以及在缺乏ＣＡＳＱ２突变 时，三合蛋白或连结素缺失也产生致心律失常表型，可能这 两者独立地增加了ＣＡＳＱ２突变的心律失常危险。已在部分 ＣＡＳＱ２突变小鼠模型观察到其他因素如ＲｙＲ，磷酸化在介导ＦＦＲ
兰尼碱受体及其法医学意义
兰尼碱受体及其法医学意义蒋艳伟;刘尔亮;朱少华;张磊;刘良【期刊名称】《中国法医学杂志》【年(卷),期】2008(023)001【摘要】兰尼碱受体是心肌细胞内的钙释放通道.在心脏缺血或肥大等病理过程中兰尼碱受体的功能和数量也会发生明显变化,从而导致心肌细胞处理细胞内钙离子的能力下降或细胞内钙超载,触发致死性的室性心律失常,诱发心源性猝死.【总页数】3页(P38-40)【作者】蒋艳伟;刘尔亮;朱少华;张磊;刘良【作者单位】华中科技大学同济医学院法医学系,湖北,武汉,430030;天津市公安局刑科所,天津,300193;天津市公安局武清分局刑警支队,天津,301700;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北,武汉,430030;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北,武汉,430030;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】D9【相关文献】1.蛋白激酶A/钙调蛋白酶Ⅱ介导的兰尼碱Ⅱ型受体磷酸化在心脏中的调控作用 [J], 王丹丹;黄从新2.缬沙坦对心力衰竭家兔心肌细胞肌浆网兰尼碱受体的影响 [J], 曲辅政;周红霞;程林;康浩飞;衣晓蕊;刘静;张晓录;孙经武;刘现亮;王东;史孟松;王秀花;曲爱燕;路新磊3.双酚A通过雌激素受体影响小鼠睾丸和附睾兰尼碱受体基因的表达 [J], 王强;吴沂芮;朱靖刚;金珉;陆荣柱;肖杭4.重症肌无力患者血清兰尼定碱受体抗体的测定及临床意义 [J], 崔丽英;李延峰;李永红;张俊保5.左心室射血功能障碍的心衰患者心房细胞中\r兰尼碱受体转录水平明显降低 [J], WANG Wei;WANG Yang;DONG Guo-kai;YIN Wen-jiang;LI Zhou-ru;CAI Hong-xing;SUN Xiao-ming因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
多次误诊为支气管哮喘的重症肌无力一例
Hainan Med J,Aug.2023,Vol.34,No.15海南医学2023年8月第34卷第15期多次误诊为支气管哮喘的重症肌无力一例王强1，招远祺2，许浩游21.贵州中医药大学，贵州贵阳550002；2.广东省中医院，广东广州510030【摘要】报告一例MuSK -Ab 阳性重症肌无力(myasthenia gravis ，MG)病例，总结诊治经验，探讨其临床特点和误治经过。
患者以呼吸困难为主要临床表现，多次误诊为“支气管哮喘”。
转入神经内科后确诊为重症肌无力(MGFA 分型V 型)，治疗后症状明显改善。
临床上如出现不明原因呼吸困难患者，务必要警惕是否有神经-肌肉接头疾病的可能，避免失治误治。
【关键词】重症肌无力；支气管哮喘；骨骼肌特异性酪氨酸激酶抗体；治疗；误诊【中图分类号】R746.1【文献标识码】D【文章编号】1003—6350（2023）15—2245—03One case of myasthenia gravis repeatedly misdiagnosed as bronchial asthma.WANG Qiang 1,ZHAO Yuan-qi 2,XU Hao-you 2.1.Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang 550002,Guizhou,CHINA;2.Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou 510030,Guangdong,CHINA【Abstract 】One case of MuSK-Ab positive myasthenia gravis was reported,the experience of diagnosis and treatment was summarized,and its clinical characteristics and mistreatment process were discussed.The patient had dys-pnea as the main clinical manifestation and was repeatedly misdiagnosed as "bronchial asthma"by the Respiratory De-partment.The patient was then diagnosed as myasthenia gravis (MGFA type V)after being transferred to the Department of Neurology,and the symptoms were significantly improved after treatment.Clinically,for patients with unexplained dyspnea,we must be alert to the possibility of neuromuscular junction disease to avoid mistreatment.【Key words 】Myasthenia gravis;Bronchial asthma;MuSK-Ab;Treatment;Misdiagnosis ·个案报道·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.15.026基金项目：国家自然科学基金(编号：81960856)；贵州省中医药管理局项目(编号：QZYY-2021-126)。
病理生理学---第十三章-心功能不全
（四）按心力衰竭发病部位 分类*
1. 1、左心衰竭 2. 2、右心衰竭 3. 3、全心衰竭
1、左心衰竭
主要由于左室受损或负荷过重，导 致左室泵血功能下降，使从肺循环 流到左心室的血液不能充分射入主 动脉残留在左心室的血液量增多。 因而心输出量下降的同时，还可出
现肺循环瘀血甚至水肿。
常见于冠心病，心肌病、高血压病及二尖瓣关闭 不全等。
2. 中度心力衰竭：由于代偿不全，心功能三级（体力活 动明显受限，轻体力活动即出现心力衰竭的症状、体 征，休息后即好转）。
3. 重度心力衰竭：完全失代偿，心功能四级（安静情况下即出 现心力衰竭的临床表现，完全丧失体力活动能力，病情危 重）。
（二）按心力衰竭起病及病情发展 分类
1. 急性心力衰竭：起病急，发展迅速，心输出量在短时间内大 幅度下降，此时机体代偿机制常来不及动员。常见于急性心 肌梗死，严重的心肌炎等。
第十三章
心功能不全
心力衰竭** Heart failure
在各种致病因素的作用下心脏 的收缩和（或）舒张功能发生 障碍，使心输出量绝对或相对 下降，即心泵功能减弱，以致 不能满足机体代谢需要的病理 生理过程或综合征。
心功能不全与心力衰竭的关系
代偿阶段
心功能不全
失代偿阶段（心力衰竭）
心力衰竭各种 临床表现发生 发展的始动环 节：
3）肌浆网 Ca2+释放量下降
1、兰尼碱受体（ Rynodin Receptor，RYR）是配
体激活的 Ca2+ 通道，通过RYR释放
Ca2+是心肌兴奋-收缩耦联时Ca2+的主 要来源，心衰时RYR蛋白及RYR
mRNA 减少，肌浆网释放Ca2+ 减少。
α7烟碱型乙酰胆碱受体与精神疾病认知功能损害的研究进展
ｄＳＮＥｌ２３３３（ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂）可以显著逆转君子氨酸诱导的
万方数据
主堡赁趁匡堂皇堕挝堂苤查垫！！生！旦筮丝鲞筮！塑ｇ堕也』星！！型丛盟鱼里翌ｉ！墨生：丛型！！！！：Ｙ！！：丝：盟！：三 胆碱能神经元凋亡‘１６］。另外，Ｂｉｔｎｅｒ等。１７ ｏ发现在ＡＤ转基因
・４７３・
ｏ・Ａ及内含子９区＋３７Ｇ—ｃ的单核苷酸多态性变异与精神 分裂症有显著相关口…。另外，ＣＨＲＮＡ７基因的重复序列，即 ＣＨＲＦＡＭ７Ａ基因与精神分裂症的关联也有不少阳性发现，如 Ｒａｕｘ等一ｕ发现ＣＨＲＦＡＭ７Ａ基因６号外显子２ｂｐ缺失与感觉
小鼠体内持续注入１０ｄＡＢＴ－１０７（ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂），可减少脊
髓区的套蛋白高度磷酸化免疫反应。这都显示了ａ７ｎＡＣｈＲ的 神经保护作用。 ３．临床研究：目前已有一些ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂用于ＡＤ患者 的临床试验，一项纳人８０例轻至中度ＡＤ患者的实验中，服用 ＲＧ３４８７（ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂同时具有５－ＨＴ３Ｒ拮抗活性）后，患者
的情景记忆、工作记忆、以及记忆速度等都显著提高¨８Ｉ。近来
一项国际多中心研究，进行了ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂治疗ＡＤ的随机 双盲空白对照临床试验，该项２ｂ期临床试验选取了３６０例轻 至中度ＡＤ患者，使用ＲＧ３４８７作为多奈哌齐辅助治疗药物，进 行２４周的治疗，试验结果目前还未报道。ＥｎＶｉｖｏ药品公司正 在对ａ７ｎＡＣｈＲ部分激动剂ＥＶＰ－６１２４进行临床研发，该激动剂 同时还具有５－ＨＴ３Ｒ和０【３８４ｎＡＣｈＲ拮抗剂的活性，在一项涉及 ４８例轻至中度ＡＤ患者的试验中，在给予多奈哌齐或艾斯能的 基础上加用ＥＶＰ－６１２４治疗２８ ｄ后，与对照组相比，用药组患者 的认知功能明显增高，但该试验未进行单一用药的ｌ临床试 验¨…。目前该机构已经开始在３００例轻到中度ＡＤ患者中进 行为期２４周的使用ＥＶＰ－６１２４的２ｂ期临床试验，实验结果还 未见公布。另外，近来有研究显示ＥＶＰ－６１２４还可以提高大鼠 的记忆功能Ⅲ一。
心肌缺血再灌注损伤钙超载及中医药防治策略
心肌缺血再灌注损伤钙超载及中医药防治策略李伟君;李应东【摘要】@@【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2013(011)002【总页数】2页(P217-218)【作者】李伟君;李应东【作者单位】甘肃中医学院,730000;甘肃中医学院,730000【正文语种】中文【中图分类】R542.2;R256.2急性心肌梗死再灌注治疗使心肌组织重新得到血液灌注，然而心肌缺血后恢复血流灌注却引起组织损伤和功能障碍，即缺血再灌注损伤（MIRI）。
目前的研究认为钙超载是引起心肌缺血再灌注损伤的主要原因，然而其确切机制仍有待进一步阐明。
本文通过对钙超载机制及中医药防治的简要概述，总结防治心肌MIRI的策略及其临床应用前景。
1 钙超载机制1.1 细胞膜损伤缺血可破坏肌膜结构，再灌注时生成的大量氧自由基引发肌膜脂质过氧化反应进一步加重膜结构损伤。
使其对Ca2＋通透性增加，细胞外Ca2＋呈浓度梯度进入细胞引起或促进心肌钙超载［1］。
钙超载又激活细胞内磷脂酶引起细胞膜磷脂被水解破坏膜完整性，加重内流最终导致胞膜破裂［2］。
1.2 L－钙通道开放研究提示L型电压依赖性钙通道异常导致的外钙内流有可能参与其中［3］。
此通道由受体介导使Ca2＋内流，磷酸化和去磷酸化的抑制可增强此通道的电压依赖性，使它更易对电压变化作出反应，引起胞内钙增高。
另外，急性I／R时，AT1受体激活，Ca2＋通过L型钙通道内流增加；同时引起胞内Ca2＋释放，导致胞内Ca2＋超载［4］。
1.3 钠钙交换体开放 Na＋－Ca2＋交换蛋白（NCX）是一种非ATP依赖的双向转运蛋白，以3个Na＋交换1个Ca2＋的方式进行，具有双向性［5］。
心肌I／R 期，细胞内三磷酸腺苷（ATP）产生减少，继发的酸中毒激活Na－H交换体（NHE）导致胞内Na＋增加，Na＋超载激活了反转型 NCX，产生 Ca2＋超载［6］。
尽管NCX对钙离子的亲和力低，但转运速率高，因此它在胞质钙离子浓度高时将其移出胞膜。
兰尼碱受体2参与重大心脏疾病发生发展机制的研究进展
兰尼碱受体2参与重大心脏疾病发生发展机制的研究进展王智超;蒋雅楠;白云龙【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2015(29)1【摘要】心血管疾病是全球范围内首要的致死原因,严重威胁人类的生命健康.兰尼碱2受体(RyR2)是心肌细胞肌浆网上重要的钙释放通道,其调控机制复杂,一些相关研究仍存在争议.RyR2的基因突变、结构改变、功能障碍或与相关蛋白的相互作用异常均可造成RyR2受体的钙释放阈值降低,引起肌浆网钙异常释放,诱发或加重多种心脏疾病.以RyR2为靶点的药物对心脏疾病很可能具有治疗作用.一种针对RyR2靶点的新药已进入Ⅱ期临床试验,随着RyR2结构、功能及作用机制研究的进一步深入,必将为心血管疾病的早期诊断、鉴别、药物研发等提供更加准确可靠的信息.本文就RyR2参与重大心脏疾病发生与发展机制的研究进行综述.【总页数】6页(P105-110)【作者】王智超;蒋雅楠;白云龙【作者单位】哈尔滨医科大学药理学教研室,黑龙江哈尔滨150081;哈尔滨医科大学药理学教研室,黑龙江哈尔滨150081;哈尔滨医科大学药理学教研室,黑龙江哈尔滨150081【正文语种】中文【中图分类】R962【相关文献】1.基因突变致心肌组织兰尼碱受体功能缺陷的研究进展 [J], 米青;易岂建2.FKBP12/12.6调控心肌兰尼碱受体的研究进展 [J], 冯霞;吕嵘3.柯萨奇-腺病毒受体在肿瘤发生发展机制中的研究进展 [J], 范良生;陈刚;马丁4.Toll样受体在1型糖尿病和糖尿病肾病发生发展中作用机制的研究进展 [J], 陈良妹;崔文鹏;罗萍5.可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体蛋白在肿瘤发生和发展中的作用机制研究进展 [J], 吴冬冬;周文波;武伦;陈琴华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Calcins是兰尼碱受体的穿膜肽配体的开题报告
Calcins是兰尼碱受体的穿膜肽配体的开题报告引言：越来越多的研究表明，肽类化合物在药物研发领域有着广泛的应用前景。
肽类化合物作为药物分子具有很多优点，如高亲和力、高选择性、生物稳定性好、药物代谢较低等。
其中穿膜肽是具有优良生物特性的一种肽类分子。
穿膜肽主要是指能够穿越生物膜并进入细胞内部的肽类分子，穿膜肽被广泛应用于药物、基因治疗、免疫组织化学等领域。
Calcins是一种穿膜肽配体，它的目标是兰尼碱受体。
兰尼碱受体是一种G蛋白偶联受体，是肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等生物胺类神经递质的重要受体。
兰尼碱受体具有广泛的生理功能，在多个器官系统都有表达，如心血管系统、消化系统、呼吸系统、中枢神经系统等。
因此，兰尼碱受体的药物研发具有重要的临床应用价值。
Calcins作为兰尼碱受体的穿膜肽配体，具有穿透细胞膜的作用，能够抑制兰尼碱受体的活性，产生特定的生物学效应。
本文主要阐述Calcins作为兰尼碱受体的穿膜肽配体的特点与研究进展。
一、Calcins的结构特点Calcins是一种含有32个氨基酸残基的多肽，分子量为3,613.5 Da。
它的N末端为天然的L-谷氨酰胺（L-Gln），C末端为异硫氰酸酯标记剂1,5-二巯基戊烷酸。
Calcins的结构特点主要有以下几点：1. 具有α-螺旋结构：Calcins主链的氨基酸序列具有一定的螺旋性质，使其能够形成稳定的α-螺旋结构。
2. 含有多个芳香性氨基酸：Calcins分子内部含有多个芳香性氨基酸，如苯丙氨酸、酪氨酸等，这些芳香性氨基酸对Calcins的稳定性和生物学活性起到了关键作用。
3. 具有亲水性：Calcins的分子表面含有大量的亲水性氨基酸残基，这些氨基酸使得Calcins能够与细胞膜的亲水性区域相互作用，进而穿透细胞膜。
4. 具有特异性：Calcins作为兰尼碱受体的穿膜肽配体，能够与兰尼碱受体结合，并对其发生特异性作用。
这种特异性结合是Calcins作为药物研发的关键特点之一。
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中国法医学杂志C H IN J FO RENS I C M ED 2008年第23卷第1期作者简介 蒋艳伟(1980-),男,山东文登人,硕士研究生,研究方向:法医病理学。
通讯作者 朱少华(1963-),男,湖北京山人,副教授,博士,主要从事法医病理学教学与研究工作。
兰尼碱受体及其法医学意义蒋艳伟1,2,刘尔亮3,朱少华1,张 磊1,刘 良1(1.华中科技大学同济医学院法医学系,湖北武汉430030;2.天津市公安局刑科所,天津300193;3.天津市公安局武清分局刑警支队,天津301700)摘要 兰尼碱受体是心肌细胞内的钙释放通道。
在心脏缺血或肥大等病理过程中兰尼碱受体的功能和数量也会发生明显变化,从而导致心肌细胞处理细胞内钙离子的能力下降或细胞内钙超载,触发致死性的室性心律失常,诱发心源性猝死。
关键词 法医病理学;兰尼碱受体;钙泵肌质网Ca 2+ AT P 酶;心源性猝死;致死性心律失常 文献标识码 A 文章编号 1001-5728(2008)01-0038-03R yanodine recept or and its significance on forensic m edic i n e (!JI A NG Y an w e,i LI U E r liang ,Z HU Shao hua ,et a.l /!Faculty of F orensicM edicine ,TongjiM edical College,H uazhong Universit y of Science and T echno logy,W uhan 430030,Ch ina)A bstract Ryanod i n e receptor is a C a 2+release channel i n cad i o cyte .It i s reported recently to the obv i o us change of its function and quan tity i n such pat h o l o g ical process as the m yocardial ische m ia and cardiac hypertrophy .These changes w ill affect the ab ility of cad iocytes pr ocessi n g i n trace ll u lar ca lciu m or lead to t h e calc i u m overload i n the m yocardia l cells and then i n duces fata l ventricular arrhy th m i a ,even sudden car d iac death.Key words Fo rensic patho logy ;Ryanod i n e receptor ;Sarcopendoplasic C a 2+ATPase ;Sudden cardiac death ;Fata l arr hyth m ia .恶性心律失常是导致心源性猝死(sudden cardiac death ,SCD )的重要原因之一。
近年来的研究表明,心肌细胞内肌浆网(sarcop l as m i c re ti culu m,SR )上作为钙释放通道(Ca 2+i nduced Ca 2+re l ease channel)的兰尼碱受体(ryanod i ne recep t o r ,R yR)和钙泵肌质网Ca 2+ATP 酶(sarco /endoplasic Ca 2+ ATPase ,SERCA )数量和功能的异常,导致心肌细胞处理细胞内钙离子的能力下降或细胞内钙超载与心律失常关系密切[1]。
现就相关研究进展综述如下。
1 钙与心肌舒缩功能第二信使钙离子(Ca 2+)在心肌细胞的兴奋-收缩耦联中起关键作用,心肌细胞的每一次收缩都伴有胞浆内Ca 2+浓度的增高和恢复,这种现象被称为钙瞬变(ca lciu m transi ent)。
一般来讲,钙瞬变的大小与心肌的收缩力相对应。
SR 则通过调节细胞内游离C a 2+浓度来控制心肌的收缩和舒张。
现已证实,心肌收缩时90%C a 2+浓度的升高是由S R 释放的,而舒张期胞浆内钙离子浓度的降低有70%~75%也由S R 摄取并贮存[1,2]。
当SR 兰尼碱受体钙释放通道被激活开放时,C a 2+便从SR 进入胞浆,当胞浆内游离C a 2+达10~5m o l/L 时肌钙蛋白被激活,肌钙蛋白I 构象改变使肌球蛋白和肌动蛋白相互接触,引起心肌收缩。
心肌收缩后SR 上的SER C A 又将胞浆内游离Ca 2+重新泵回SR 中储存,当胞浆内游离C a 2+浓度降低至10~7m o l/L 时,肌球蛋白和肌动蛋白分离,引起心肌舒张,这样就形成一个完整的心脏收缩 舒张过程。
如果SR 上R y R 基因表达异常将使胞浆内游离Ca 2+浓度失衡,导致心肌收缩和舒张功能异常。
2 RyR 的分子结构和功能RyR 是已知的最大的离子通道[3]。
哺乳动物的R yR 有3个亚型,R yR 1主要存在于骨骼肌细胞,R yR 2主要存在于心肌细胞,R yR 3在多种组织中都有低水平的表达[4]。
R y R 2是一种同型四聚体,每个亚单位分子量565kDa ,含4969个氨基酸残基[5]。
编码R yR 2的基因位于第1号染色体q422q43。
R yR 2通道是一种大分子信号复合体,通道功能受调节蛋白特异性调节。
每个R y R 2亚单位结合1个12k D a 的肽酰 氨酰异构酶(FK BP12.6)、1个cAM P 依赖的蛋白激酶(PKA )和1个磷酸酯酶(PP1或PP2A ),后二者分别催化R yR 2的磷酸化和去磷酸化,R yR 2磷酸化后与FK BP12.6分离并开放,去磷酸化后与FK BP12.6结合并关闭[6,7]。
细胞膜的去极化使细胞膜L 型钙通道开放而引起细胞外钙内流,后者可激活SR 膜R yR 2操纵的钙通道,导致S R 内钙大量释放,并通过细胞内游离钙的水平引起心脏收缩或舒张。
如果SR 膜RyR 2基因表达和功能异常,引起Ca 2+信号传导的∀38∀中国法医学杂志CH IN J FO RENS I C M ED2008年第23卷第1期去耦联,导致心肌兴奋 收缩耦联的丧失和舒张时SR的Ca2+释放等,则可导致心肌去极化和触发致死性心律失常[1]。
交感神经兴奋导致循环中儿茶酚氨浓度升高,激活 肾上腺素能受体,使c AM P升高,激活PKA[7]。
PKA是调节R yR2通道生理功能的关键,活化的PKA随后可激活:#电压依赖性Ca2+通道:增加Ca2+内流,激活RyR2通道;∃R yR2通道:增强其对Ca2+激活的敏感性,增强兴奋 收缩耦联;%受磷蛋白:使其解除对肌浆网Ca2+ AT P酶的抑制作用,增强肌浆网对Ca2+的摄取。
PKA过度磷酸化异常增高R yR2对Ca2+的敏感性,导致肌浆网内C a2+减少和舒张期Ca2+释放,后者可激活内向除极电流,诱发室性心律失常。
3RyR2与心律失常遗传学研究发现,R yR基因突变与心律失常有着明确的关系。
目前证实的有两种:#交感神经性多形性室性心动过速(catecho l am i ne rg ic poly m orph i c ven tricu lar tachycard i a,CPVT),∃致心律失常性右心室心肌病(arrhyth m ogen i c r i ght ventr i cular dysplasia,ARVD)。
现至少发现在R yR的7个核苷酸分别发生的突变与CPVT有关,劳累常为该病发作的诱因,大约50%患者常常在30岁前发生猝死,而心肌大多没有器质性病变,由于这些R yR2基因的变异使R yR2对儿茶酚胺和/或C a2+的敏感性异常增高,导致舒张期R yR2异常释放C a2+增多,引起心律失常[8]。
ARVC是一种发病率不高但死亡率很高的遗传性心脏病,其特征是进行性的纤维或脂肪组织代替右心室部分心肌,并包绕残余心肌,常伴有室性心律失常和心脏猝死[8]。
此外,许多功能性研究证实,R y R2mRNA的表达与各种心脏疾病发生也密切相关,特发性心脏病和快速起博诱导的狗扩张性心脏病RyR2mRNA表达显著下降,在高血压病动物模型中也发现RyR2mRNA显著下降,在多数病因引起的心肌肥厚中,S R上的R yR2mRNA表达减少[9~11]。
在心肌缺血所致的心律失常及心功能衰竭研究方面,T emsah[12]证实,全心缺血时R y R2和SE RC A与心功能同时下降。
Y lital o[13]观察到缺血5m i n 时,心肌细胞内钙浓度水平可比基值增高54%&15%,而长时间缺血时细胞内Ca2+可从生理条件下收缩期的0.5~1.5 m o l/L上升到10 m o l/L,细胞内钙超载激活许多Ca2+和AT P酶使AT P消耗过多,激活溶解酶类破坏细胞结构导致细胞坏死,启动凋亡程序诱导细胞凋亡,并可诱发后除极引起恶性心律失常。
在缺血重灌的心肌,SR上的R yR2mRNA 表达水平明显降低,在这种病理状况下,R yR2mRN A的表达虽然减少,但R yR的敏感性增加。
Pogw izd[14]发现,在心衰重构心脏,R yR2只需释放正常心脏一半的C a2+就能够触发心律失常。
抑制SR的钙释放通道R y R2可能是抑制心律失常的重要途径[15]。
R yR2在低于10~6m o l/L时可促进R yR2释放Ca2+,但在高浓度(10~5m o l/L)却抑制R yR2释放Ca2+[16]。
10mm o l/L的R yR2可以明显促进缺氧和缺氧重灌时的心律失常,1mm o l/L的高浓度R yR2可在不影响收缩性的情况下抑制心律失常[17,18]。
环腺苷二磷酸核糖(cADP ribose)被认为是一种内源性的R y R2激动剂,如果外源性地给予c A DP ri bose,就可在哇巴因存在的条件下引起自发收缩和心律失常。
给予c ADP r i bose拮抗剂可以抑制R yR2释放Ca2+引起的钙振荡[19]。
4RyR2的法医学意义Ji anzhu[20]实验结果揭示,心肌缺氧后S R钙释放能力下降,提示可能是心肌缺氧使SR膜脂质过氧化程度加深,质膜流动性降低,导致R yR2活性降低,S R释放钙离子减少,而SR 钙离子释放减少又导致心肌细胞胞浆中C a2+浓度升高幅度偏低偏慢,使肌钙蛋白与Ca2+的可结合量减少,心肌收缩力降低而引起心力衰竭。