质量源于设计方案QbD 共57页
质量源于设计(QbD)中文版
第一章：质量源于设计：基本概念概述1.1简介质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。
然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。
虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。
ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。
该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。
虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。
该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。
由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。
ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。
获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。
QbD的两个关键组成部分：1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。
这些是分子的属性，可能会影响其安全性和有效性；2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品质量的输出。
本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。
1.2 关键的质量属性QbD的出发点是对分子本身的良好理解。
由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。
这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，仅举几例。
由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。
尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。
质量源于设计--QbD精选版
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实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生（2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；
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• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。 • 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验 注入到产品中，而是通过设计赋予的。 • QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、 工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管理。
过程理解 Process Understanding
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs） • 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的 限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一 合适的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质 量。 关键工艺参数（critical process parameter，CPP） • 一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程 状态变量或操作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须 对其进行控制以获得所需的产品质量和过程的稳定性。
质量源于设计——QbD【优质PPT】
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs 输入物料
制药 CQAs 单元操作 输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
过程理解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联系起来
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考 虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以 在后续的生产中避免很多问题。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。
质量源于设计——QbD
蒋建兰 副教授 2013年6月
QbD理念的起源
质量源于设计的相关理念源于20世纪70年 代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的 概念，并经过在通信、航空等领域的发展 逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量 是生产出来的，不是检测出来的质量理念 之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs） • 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的
限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一
质量源于设计P
发展
2005年美国制药业开始谈论QbD。辉瑞、诺华、默克和礼来 等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市 生产。2006年FDA正式启动了QbD。事实上，从2005年7月开 始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。 FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风 险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心 设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理 解。
关键工艺参数（CPP）———在一个工艺中，它可能是一 个或多个工艺参数，其改变对关键质量属性产生影响，因 此，该关键工艺参数应予监控，以保证这个工艺能生产出 符合预期质量的产品。如在血液制品的生产过程中，原料 血浆的预融时间与处理方式，组分分离时pH的调整、电导 率的调整、乙醇浓度的调整、助滤剂的添加与否与浓度， 超滤配置时的压力、温度控制，孵育培养时温度和时间控 制，除菌分装时洗瓶、除菌过滤、和分装的关键工艺参数。
具体地讲，药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概括 （Target Product Quality Profile，TPQP）为研发的起点，在 了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基 础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解 产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确 立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原 料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性 能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空 间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系 （Product Quality System，PQS），整个过程强调对产品和 生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上 市后的工艺实施。
质量源于设计
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二、“质量源于设计”的基本概念
3. 关键物质属性（CMA） 为达到目标产品质量，关键物质的物理、
化学、生物、生物药剂性质必须限定、控制 在一定范围内，或在一定范围内分布。
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二、“质量源于设计”的基本概念
6. 控制策略（Control Strategy） 控制策略是指一套源于对当前产品和工
艺过程的理解，确保过程性能和产品质量的 有计划的控制。
所有产品的质量属性和工艺参数，无论 其是否被归类为关键，均属于控制策略范畴。
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二、“质量源于设计”的基本概念
7. 试验设计（DOE） 试验设计是一种结构化、组织化地确定
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三、“质量源于设计”的实施流程
4. 工艺改进 持续地改进和提高是QbD理念的一部分，
能够提高实际生产中的灵活性，并且使得关键 技术能够在研发和生产之间得到交流。
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三、“质量源于设计”的实施流程
5. 工艺异常 工艺异常就相当于在大生产规模下的实验，
可能揭示出之前没有发现的关键参数，了解了 这些后可以实施改进。
5. 设计空间（DS） 设计空间是指输入变量（如物质属性等）
和经过验证能保证产品质量的工艺参数的多 维组合和相互作用，其目的是建立合理的工 艺参数和质量、标准参数。设计空间经FDA 的批准后，若在该空间内工作或变动，可认 为未发生变化。
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二、“质量源于设计”的基本概念
5. 设计空间（DS）
知识空间 设计空间 控制空间
影响工艺属性的变量之间关系的方法，相关 变量可以是原材料属性（如粒径），也可以 是过程参数（如混合的速度和时间）等。
“质量源于设计(QbD)”理念如何指导干细胞药物研发
“质量源于设计（QbD）”理念如何指导干细胞药物研发原创干细胞基地干就有未来撰文│鲁济真贾文文审校│汤红明全文约9200字，预计阅读20分钟【编者按】本文篇幅较长，为提高阅读完整性，推文一次推出，请各位读者耐心阅览，希望“质量源于设计（QbD）”理念能够在干细胞成药方面引起大家的思考，带给大家启发。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
然而，干细胞制剂作为一种“活”的药物，其复杂性和特殊性为其成药带来了挑战，如何开展干细胞药物的研发成为干细胞成药过程中最核心的环节。
本期从干细胞新药研发难点、质量源于设计（QbD）理念出发，并以间充质干细胞为例，系统阐述“QbD”理念在指导MSC新药研发中的应用和当前面临的机遇与挑战，以期为读者提供借鉴并引发思考。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
纵观过去10余年间，干细胞基础和临床研究在国内外均取得突飞猛进的发展。
据不完全统计，目前国际已上市的纯干细胞药品共11款，分别是韩国4款、日本4款（含欧盟1款）、美国1款、澳大利亚1款、印度1款。
今年4月17日，Gamida Cell公司的干细胞疗法Omisirge（omidubicel）获FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）批准上市，用于降低因干细胞移植所发生的感染，这是FDA批准的第一款干细胞药品。
此外，Mesoblast公司产品Prochymal/Temcell/Ryoncil的BLA（Biologic License Application，生物制品许可申请）已获FDA受理，预计2023年8月2日在美上市。
我国虽然至今尚未有干细胞药物上市，然而干细胞新药的IND（Investigational new drug，新药临床研究审批）申请则呈现出欣欣向荣的良好势头。
截至2023年4月20日，我国共有43家70余款干细胞药物的IND获受理，其中34家54款干细胞药物已获默示许可。
质量源于设计
质量源于设计近几年，中药质量安全频繁出现问题。
2006年的鱼腥草注射剂致女童死亡事故、2009年的双黄连注射液事故、2012年的毒胶囊事件，以及中药饮片掺假等，已严重影响到公众安全。
为了提高药品检验员的业务素质，陕西省药检所在十一月中旬举办了中药质量检验技术培训，我幸运的参加了这次培训，并从中获益匪浅。
首先，我认识到一个新的理念：质量源于设计（Quality by Design ，QbD）。
其次，业务水平的提高，培训期间老师们讲述了药材的鉴别，检验过程中应注意的细节以及检验仪器的操作方法，让我对实验有了更深层次的认识。
在GMP 实施之前，人们的理念是“检验控制质量”。
简单来说就是在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放出厂。
但是对生产过程没有强制规定（这时候原辅药是不用检测的），最后的成品检测符合中国药典就行了，所以但是仅凭药典上的质量要求是不能确保质量要求的。
这种理念还有一个劣势就是检验仅是一种事后行为。
一旦检验不合格，所说可以避免劣质产品流入市场，但会给企业造成较大损失。
因此，产品的质量是检测出来的这句话己经不能适合中国目前的质量体系。
随着GMP 的实施，以及对药品生产质量管理的深入研究，人们的理念更新为“生产控制质量”，对生产过程有了要求，这时对厂房，设备，人员，物料等作出强制规定（这时原辅料，才需检测），将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品质量。
这就比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”有了很大进步。
但是生产控制质量并不能解决所有问题，如该药品在研发阶段的生产工艺没有经重逢的优化，筛选，验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
中国的GMP源于ICH内的Q7。
ICH是一整套文件，Q7只是ICH中质量的10指南的第7个。
其中，ICH中的Q8指的就是质量源于设计。
这里的设计是指工艺的设计、质量控制的设计、处方的设计等等。
总的来说：一切药品的研究过程，就是药品的设计过程。
质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展
质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展摘要：本文对质量源于设计（quality by design，QbD）在中药胶囊剂设计中的应用进行了概述和总结，阐述了质量源于设计的概念并探讨了其在中药胶囊剂设计过程中发挥的作用；最后总结了QbD理念在中药胶囊剂设计中的应用前景并进行了讨论。
质量源于设计理念在制剂设计中的应用是一种科学有效的新方法，具有很高的研究价值，具有着极其重要的作用。
关键词：QbD；中药胶囊剂；设计中医药是我国独特的优秀医疗卫生资源。
各类政策法规支持现代科技促进中药工业转型升级，以加速中药制剂生产工艺的标准化、现代化。
然而，中药制剂原料来源广泛、成分复杂、工艺单元操作变异系数大，质量控制研究面临很多复杂、不确定的因素。
长期以来，中药制剂质量依靠终端检验而非过程控制，忽略了对原料质量属性和生产工艺过程的理解，无法预测生产过程中可能发生的问题，多数情况下仅依靠经验判断，难以保证产品质量稳定可控。
QbD 理念在制剂设计中的应用已经得到了较为广泛的认可，它是一个将监管体系、风险控制和优化深化集于一体的药品研发方法，最重要的是，它将药品质量的控制迁移至药品的设计阶段，从源头实施质量管理，对药品的高质量生产具有决定性作用。
并且，在检验药品是否合格时，可以通过双重判定标准来提高药品的质量，即要求最终药品既要满足药品质量的合格标准，又要使药品的各因素均在设计空间的界定范围内，从而获得最优的产品。
1.QbD理念及其在药物研发设计过程中的作用1.1QbD理念QbD相关理念最早源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。
1985年，著名质量管理学家Julan博士在总结其质量管控经验和方法的基础上提出QbD。
对于药品行业，当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业开始深入探讨QbD。
进入21世纪，美国FDA开始在药品管理中引入QbD理念，QbD也逐渐在药品监控系统中发挥着越来越重要的作用。
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限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考 虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以 在后续的生产中避免很多问题。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2019年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中 。
质量概念变迁
QbT 质量源于检验
QbP 质量源于生产
QbD 质量源于设计
•检验只是一种事后的行为； •检验时只能抽取一定量的药品。
• 若药品研发初始阶段，生产工艺未经 充分优化、筛选、验证，则即使严格按 照工艺生产，仍不能保证产品质量
• 将药品的质量控制点进一步前移至药品的设 计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计 不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
QbD与各部门的关联
研发
开发
技术
运营
QbD
工程
质管
规范
质控
what is QbD?
QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在 了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的 关键质量属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建 立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间(DesignSpace)。 并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略 和药品质量体系。
质量源于设计——Qb起源
质量源于设计的相关理念源于20世纪70年 代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的 概念，并经过在通信、航空等领域的发展 逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量 是生产出来的，不是检测出来的质量理念 之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。
• 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验 注入到产品中，而是通过设计赋予的。
• QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产 、工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管 理。
实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学 特性及其他质量相关性质
产品理解
• （2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space） ；
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs 输入物料
制药 CQAs 单元操作 输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
QbD概念的提出
• QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一 蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索 。
• 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研 发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司 其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常 会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生 产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不 仅耽误时间，而且造成极大的资源浪费。
过程理解
• （4）开发出控制策略（Control Strategy），形成控制空 间（Control Space） （5）大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制， 持续改进工艺，保证质量的稳定性。
过程控制
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
产品理解步骤 Steps for Product Understanding
QbD体系
产品关键质量参数（CQAs）的确认
设计处方工CC艺lilc使ickCktQotoAasa重ddd现dt性ittil与tele耐ini用nh性hee符rer合e 要求
风险评估 风险控制
掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影 响
确认和控制来自原材料和工艺中的变量
通过持C续lic监k控to和修ad改d工ti艺tle以i保n持h质er量e 的恒定
实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工 艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而 是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳 定性的生产工艺。
QbD是cGMP 的基本组成部分，是科学的、基于风险的全 面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计 ，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理 解。
合适的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质 量。 关键工艺参数（critical process parameter，CPP） • 一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程 状态变量或操作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须 对其进行控制以获得所需的产品质量和过程的稳定性。
1.确定所有可能影响产品药效的原料和辅料 的属性 2.使用风险评估确定高风险原辅料的属性 3.确定待研究属性的水平或范围 4.使用DoE来设计实验 5.进行实际的实验 6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的 合适范围（设计空间）
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
过程理解
Process Understanding