三维定量构效关系ppt课件
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二维及三维定量构效关系(qsar)模型
定量结构- 活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）是一种研究化学物质结构与生物活性之间关系的数学模型。
QSAR 模型可以帮助我们预测化合物的生物活性、毒性、代谢稳定性等性质，从而在药物设计、化学品评估和环境风险评估等领域发挥作用。
二维QSAR 模型主要基于化合物的二维结构信息（如分子式、原子类型、键长等）与其生物活性之间的关系。
常见的二维QSAR 方法包括：基于量子化学的描述子、基于机器学习的算法（如支持向量机、神经网络等）以及基于统计方法的回归分析等。
三维QSAR 模型则进一步考虑了化合物的三维空间结构，通常采用分子对接技术、分子模拟方法以及人工智能算法等，从而更精确地描述化合物与生物靶点之间的相互作用。
三维QSAR 模型可以提供更准确的活性预测，但在计算复杂度和数据需求方面也相对较高。
以下是一个简单的二维QSAR 模型示例，使用MATLAB 编写：
1. 准备数据：首先，你需要一个包含化合物结构及其生物活性的数据集。
数据集通常包括分子的二维结构信息（如原子类型、键长等）以及对应的生物活性值（如IC50、Kd 等）。
2. 特征提取：使用适当的方法从化合物的二维结构中提取特征。
这些特征可以包括原子电荷、原子立体化学、键长、键角等。
3. 模型训练：根据提取的特征和生物活性数据，选择合适的机器学习算法（如支持向量机、神经网络等）训练模型。
4. 模型评估：使用交叉验证或其他方法对模型进行评估，确定模型的预测性能。
5. 活性预测：将训练好的模型应用于新的化合物结构，预测其生物活性。
第二章第三节定量构效关系案例
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
(三)Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率 A，给药的剂量 C ，引起生物效 应的限速反应的速率常数κ x。用式2—23表示：
由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关， 疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度 L 对活性不利；② p— 取代对活性不利， om 与 o’m’ 方向对活 性有较大影响， om取向比 o’m’ 取向好，即取代基应离开 1， 4—二氢吡啶平面。
(五)应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有 的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用 过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也 受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与 作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的 π =-0.67 ， σ p=-0.37 ，合成该化合物，回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图 2—24所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 关系告诉我们，设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 适宜的。
三维定量构效关系
分子叠合
操作过程
根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 基于公共骨架的叠合 基于惯性距的叠合、 基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合 物结构的叠合等规则 物结构的叠合等规则 把优势构象重叠在一个能 包容全部化合物的空间网格
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31个甾体化合物的叠合图形
偏最小二乘法 交叉验证
+ 生物活性
Page 8
LOGO
比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
建立等高线
红色 蓝色 绿色 黄色
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负电性基团 正电性基团 增大基团体积 减小基团体积
Page 9
CoMSIA
相比， 与CoMFA 相比，CoMSIA 在力场中引入了 与距离有关的高斯函数
CoMSIA是对 是对CoMFA方法的改进 是对 方法的改进
计算
受体拮抗剂 或激动剂
受体的活性部位 形状及作用方式
虚拟的受体模型
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Page 3
比较分子场分析法 CoMFA
理论基础 如果1组化合物以同样的方式作用于同 如果 组化合物以同样的方式作用于同 一靶点，则其生物活性就取决于每个 一靶点， 化合物周围分子场的差别， 化合物周围分子场的差别，这种分子 场可以反映药物分子和靶点之间的非 键相互作用特性。 键相互作用特性。
用分子场研究药物与受体间的相互作用
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Page 4
比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
前期准备 1.逐一建造各化合物的分子 逐一建造各化合物的分子 2.结构优化 结构优化 3.研究药物的优势构象 研究药物的优势构象 4.计算各原子的电荷密度 计算各原子的电荷密度
药物设计的基本原理和方法
1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
《定量构效关系》课件
建模方法的选择
1
经典统计学方法
基于回归的方法，包括：多元线性回归
机器学习方法
2
等。
包括：神经网络、支持向量机、随机森
林等。
3
深度学习方法
包括：卷积神经网络、循环神经网络等。
定量构效关系在药物研发中的应用
药物发现
预测新药物的生物活性、毒性、 代谢途径等重要性质。
药物优化
通过构建先前成功药物的定量构 效关系模型，来预测优化后药物 的性质。
药代动力学
描述药物分布、代谢和排泄过程， 并进行模拟。
定量构效关系在材料科学中的 应用
材料性能预测
1. 通过构建材料的定量构效关系模型，来预测新材料的性能。 2. 分析定量构效关系中的关键结构和功能单元，为新材料的设计提供指导。
定量构效关系模型的基本原理
1 描述分子结构
通过描述分子的结构与性质之间的关系来建立模型。
2 数学建模
使用数学方法来描述分子结构与性质之间的关系。
3 预测分子性质
使用建立好的模型来预测新分子的性质并进行评估。
影响定量构效关系模型性能的因素
数据质量
数据的质量对于构建可靠的模 型非常重要。
特征选择
选择合适的特征可以提高模型 的预测精度。
数据收集
从数据库、文献、实验室数据等 来源收集数据。
数据清洗
将数据转换为可训练格式，并进 行去重处理。
数据前处理
对数据进行标准化、特征选择、 维度约减等前处理步骤。
变量选择和特征提取
为了提高模型的准确性和稳定性，选择合适的变量和特征是非常重要的。常 用的方法包括：克里格化、遗传算法、人工智能算法等。
《定量将探索定量构效关系的基础、重要性、应用以及未来发展方向。 了解定量构效关系如何应用于药物研发、环境和毒理学、材料科学、食品和 香料、农药和化肥、化学工业中，以及面临的挑战和局限性。
3D-QSAR的原理及研究方法简介
1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法 （Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA） 将具有相同结构母环的分子在空间中叠合，使其空间 取向尽量一致，然后用一个探针粒子在分子周围的空 间中游走，计算探针粒子与分子之间的相互作用，并 记录下空间不同坐标中相互作用的能量值，从而获得 分子场数据。不同的探针粒子可以探测分子周围不同 性质的分子场，甲烷分子作为探针可以探测立体场， 水分子作为探针可以探测疏水场，氢离子作为探针可 以探测静电场等等，一些成熟的比较分子场程序可以 提供数十种探针粒子供用户选择。
3D-QSAR研究方法
比较分子场（CoMFA）法、 假设活性网格法（HASL）、 比较分子矩分析法（CoMMA）、 比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）、 距离几何学三位定量构效关系(DG 3D-QSAR)、 分子形状分析(MSA)、 虚拟受体(FR)等方法等。
• 比较分子力场分析方法(CoMFA)，是目前最为 成熟且应用最为广泛的方法。
3D-QSAR的基本原理
利用数学模式对药物的化学结构信息(如各种 取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学 计算参数)与其生物活性之间的关系进行定量分 析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这 种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性 能。
由于3D—QSAR直接反映药物分 子与受体三维空间上的互补性，更 准确表达了药物与受体之间的相互 作用，因此，近十多年来3D-QSAR 方法得到了迅速的发展。
3D-QSAR
(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)
三维定量构效关系 简介
制作人： 学 号： 报告人： 学 号： 朱时俊 2011310200103 吴晓烨 2011310200106
第七章 有机化合物的定量构效关系讲解
第七章 有机化合物的定量构效关系
有机化合物的性质是由其化学结构所决定。改变 化学结构可导致性质的变化。 狭义的构效关系(Structure-property relationships, SPR)是化合物的结构发生变化时性质的定性变 化经验规律。
定量构效关系(Quantitative structure-property relationships,QSPR)是由SPR发展而来的，是采用数 学模式来描述化合物的性质与结构间的定量依赖关系。 目前，定量构效关系研究在预测化合物的理化性 质、生物活性等等方面取得较大成绩。
第一节 Hansch 方法 7.1.1 Hansch方程的由来 Hansch等将有机化学的Hammett有关取代基的 电性或立体效应的影响可以定量评价并可外延原则， 用于处理有机化合物的结构-性能关系，首先确定了 定量地研究构效关系的科学思想和方法。根据自由 能相关法，可得到一般意义上的定量构效关系 Hansch方程： log(property)=a(logP)2+blogP+s+sEs+c
7.1.2 Hansch方法使用的参数：
1、电性参数： Hammett电性参数(s)是芳香族取代基最常使用 的参数。 log(KX/KH)=s ；logKX=logKH+s 当在水中于25℃测定解离常数时，则令=1。苯 环上具有吸电子基团时，使羧基的解离度增大，则s 为正值；而给电子基团使羧基的解离度减小，则s为 负值。
（4）定量构效关系的导出： 需用计算机或可编程计算器等进行计算。计算单 参数或两个参数以上的多参数的各种组合与性质的相 关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计 算。选用相关系数最大，标准差最小的方程。对每个 相关式均应以F值检验其显著必性，F值大于临界F值 时，方程中的参数的影响才是显著的。参与回归的参 数与化合物数目之比不应少于1:5，以保证计算结果的 可靠性。当相关系数均不够好时，应选r值最大，s值 最小的方程计算各化合物性质的计算值与实测值之差， 将偏差最大的化合物舍弃，以提高相关系数。被舍弃 的化合物数目最高不得超过化合物总数的10%，以避 免机会相关。
有机化合物的性质是由其化学结构所决定。改变 化学结构可导致性质的变化。 狭义的构效关系(Structure-property relationships, SPR)是化合物的结构发生变化时性质的定性变 化经验规律。
定量构效关系(Quantitative structure-property relationships,QSPR)是由SPR发展而来的，是采用数 学模式来描述化合物的性质与结构间的定量依赖关系。 目前，定量构效关系研究在预测化合物的理化性 质、生物活性等等方面取得较大成绩。
第一节 Hansch 方法 7.1.1 Hansch方程的由来 Hansch等将有机化学的Hammett有关取代基的 电性或立体效应的影响可以定量评价并可外延原则， 用于处理有机化合物的结构-性能关系，首先确定了 定量地研究构效关系的科学思想和方法。根据自由 能相关法，可得到一般意义上的定量构效关系 Hansch方程： log(property)=a(logP)2+blogP+s+sEs+c
7.1.2 Hansch方法使用的参数：
1、电性参数： Hammett电性参数(s)是芳香族取代基最常使用 的参数。 log(KX/KH)=s ；logKX=logKH+s 当在水中于25℃测定解离常数时，则令=1。苯 环上具有吸电子基团时，使羧基的解离度增大，则s 为正值；而给电子基团使羧基的解离度减小，则s为 负值。
（4）定量构效关系的导出： 需用计算机或可编程计算器等进行计算。计算单 参数或两个参数以上的多参数的各种组合与性质的相 关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计 算。选用相关系数最大，标准差最小的方程。对每个 相关式均应以F值检验其显著必性，F值大于临界F值 时，方程中的参数的影响才是显著的。参与回归的参 数与化合物数目之比不应少于1:5，以保证计算结果的 可靠性。当相关系数均不够好时，应选r值最大，s值 最小的方程计算各化合物性质的计算值与实测值之差， 将偏差最大的化合物舍弃，以提高相关系数。被舍弃 的化合物数目最高不得超过化合物总数的10%，以避 免机会相关。
定量构效关系[优质ppt]
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11
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（2）参数的物理意义 a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
12
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（3.1） Hansch3 COOH
2
R7
N1
R8
R1
HN
喹啉羧酸
O F
N
N
环丙沙星
COOH
先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。 选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体 参数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之 17 和、指示变量I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。
基本依据是药物在体内的运转和与受体的 相互作用为药物分子与生物大分子之间的
8 物理和化学作用。当药物由给药部位到达
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到
达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效
4
3.1.化合物构效关系研究概述
Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细 致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系， 因而又被称作二维定量构效关系（2D-QSAR）。
（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合
适的 理化
参数去描述；
（2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（2）参数的物理意义 a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
12
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（3.1） Hansch3 COOH
2
R7
N1
R8
R1
HN
喹啉羧酸
O F
N
N
环丙沙星
COOH
先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。 选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体 参数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之 17 和、指示变量I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。
基本依据是药物在体内的运转和与受体的 相互作用为药物分子与生物大分子之间的
8 物理和化学作用。当药物由给药部位到达
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到
达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效
4
3.1.化合物构效关系研究概述
Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细 致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系， 因而又被称作二维定量构效关系（2D-QSAR）。
（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合
适的 理化
参数去描述；
（2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参
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比较分子场分析法 CoMFA
理论基础
如果1组化合物以同样的方式作用于同 一靶点，则其生物活性就取决于每个 化合物周围分子场的差别，这种分子 场可以反映药物分子和靶点之间的非 键相互作用特性。
用分子场研究药物与受体间的相互作用
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
前期准备 1.逐一建造各化合物的分子 2.结构优化 3.研究药物的优势构象 4.计算各原子的电荷密度
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比较分子场分析法 CoMFA
分子叠合
操作过程
根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、
基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合物结构的叠合源自规则把优势构象重叠在一个能
包容全部化合物的空间网格
LOG3O1个甾体化合物的叠合图形
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
选择探针
H2O分子
疏水作用和氢键作用
CH3探针
（范德华力力场）
立体作用
H+探针
（静电力场）
电性作用
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
确定QSAR方程
探针每移动一步长，计算其在网格上与各原
子相互作用的立体能和静电能
静电场 立体场
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静电场 立体场 疏水场 氢键供体场 氢键受体场
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4D-QSAR(分子排列和构象选择） 新方法
5D-QSAR和6D-QSAR
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三维定量构效关系 （3D-QSAR）
基于机制
CADD
受体结构（蛋白三维结构已知）
分子对接法
基于结构
小分子（已知结构和活性）
比较分子场分析法 (CoMFA)
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三维定量构效关系（3D-QSAR） 一般研究过程
受体拮抗剂 计算 或激动剂
受体的活性部位 形状及作用方式
虚拟的受体模型
偏最小二乘法 交叉验证
+ 生物活性
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Page 8
比较分子场分析法 CoMFA
建立等高线
红色 蓝色
操作过程
负电性基团 正电性基团
绿色 黄色
增大基团体积 减小基团体积
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Page 9
CoMSIA
CoMSIA是对CoMFA方法的改进
与CoMFA 相比，CoMSIA 在力场中引入了 与距离有关的高斯函数