药理学 抗高血压药

t max (h)
1~1.5 0.5~2 1~2 4
62
3
半衰期 (h) 2 11 1.5~2 >30 12 1~4.5 4
作用高峰时间 2~3 2~3 4 ~6 4 ~8 6 3 ~8 3 ~4
蛋白结合率 30 60 ~ 20 ~ 56 95
每日量(mg) <150 10~20 2.5 ~5 4 ~16 20~40 5 ~20 10~40
细胞减少
禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄
常用ACEI药作用特点
作业内容，自已总结
几种常见ACEI的重要参数(t1/2分a/b相, ) b相>60h,前药已合成
参数
卡托 依拉 西拉 培哚 赖诺 雷米 福辛
锌配基
巯基 羧基 羧基 羧基 羧基 羧基 磷酰
前药
否是 是 是 否 是 是
生物利用度 75 60~70 60 60~80 25~50 50~60 36
– (1A类)普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nado lol) – (2A类)阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metoprolol)、
比索洛尔(bisoprolol) – (3类)拉贝洛尔(labetalol) 、卡维地洛(carvedilol)
• 常用A类，即无内在活性；对支气管敏感者选用 2类即选择性1受体阻断药更好；3类为,受体 阻断药(主要为1, 1、2受体阻断)。
•扩张肾脏出球小动脉； •降低肾小球毛细血管
压力及容积从而减少 蛋白尿；
•抑制肾小球血管间质
细胞增生及基质蛋白 积聚而减轻肾小球硬 化；
ACEI抑制ACE的作用 机制
ACE结构
Ang I与ACE结合
卡托普利与ACE酶结合
锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因 素，常见的三种锌配基中（－SH，－COO-、－ POO-），一般羧基较强
AT1受 体 ACE 血浆肾素水平 血浆AngII水平 AT2受体
AT1受体阻断药 直接阻断 无影响 ↑ ↑ 间接激动
ACEI 间接抑制 直接抑制
↑ ↓(胃促胰酶途径除外)
间接抑制
缓激肽 干咳
不改变
↑
-
+
氯沙坦 Losartan
[药理作用] 1.降血压 选择性阻断AT1受体，
阻滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、 醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增 殖等效应，导致外周阻力下降。
降低外周交感神经张力
降压 中枢性降压药的作用机制
常见中枢性降压药作用比较
特点
镇痛
可乐定 甲基多巴
有
无
莫索尼定
无
心率
下降
下降
无影响
心输出量
下降
下降
无影响
停药反跳
＋
－
－
临床应用 嗜睡口干
中度高血 中度高血压 压、戒毒 (伴肾功不良)
较重
较重
中度高血压 (伴肾功不良)
较轻
二、抗去甲肾上腺素能神经末梢药
作用机制
• 抑制心脏受体：心输出量↓ ，心率↓ ， 降压
• 肾小球旁器1受体阻断：减少肾素分泌， 阻断RAAS系统，降压
• 中枢受体：使交感N功能降低
受体阻断药降压作用特点
• 降压作用缓慢、平稳，适用于轻、中度高血 压(尤其是伴有心绞痛和脑血管疾病和心输出 量和肾素活性高患者)；
• 长期用药不产生耐受性，停药过快易至血压 反跳；
• 常与利尿药、血管扩张药合用，取长补短。
四、肾素-血管紧张素系统抑制剂
｝ 远曲小管致密斑(+)
肾内压力感受器(+) 近球细胞
交感神经 (+)
↓ 肾素↑
肝脏 肾脏
血中 ↓ ↓ 肾内 血管紧张素原
↓
与AT1相反
AT2受体
血管紧张素Ⅰ ↓ 转换酶 (肺血管)
｝ 血管收缩
血管紧张素Ⅱ
(心血管)细胞增生 保钠排钾扩容
• 根据血压(收缩压 和/或 舒张压)：
• 轻度：140~180/90 ~ 105(mmHg) • 中重度： ≥180/105(mmHg)
第一节、抗高血压药物的分类
• 利尿药：氢氯噻嗪、吲达帕胺 • 交感神经抑制药：
– 中枢性降压： 可乐定、 -甲基多巴、莫索尼定 – 神经节阻断药：美加明 – 抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利血平、 胍乙啶 – 肾上腺素受体阻断药： ()哌唑嗪、特拉唑嗪。 () 普奈洛尔/美托洛尔/阿
• 卡托普利最早上巿，目前我国已生产。 • 这类药目前上巿的已有17种。
几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)
卡托普利(Captopril) 依拉普利(Enalapril) 赖诺普利(Lisinopril) Squibb(美)/1981/德国 Merck(美)/1984/德国 Merck(美)/1987/新西兰
利尿药降压作用机制
• 早期：排钠利尿细胞外液及血容量↓ 血压↓
• 长期(3-4W后血容量及心输出量恢复至正常)： • 血管壁细胞内缺钠 Na+ / Ca2+交换细胞内低钙 血管张力↓ 血压↓
二、钙拮抗剂
• 常用药： 硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 非洛地平(felodipine) 拉息地平(lacidipine)
效果好
• 对伴有慢性心衰、肾衰、冠ห้องสมุดไป่ตู้病、糖尿病和脑
血管疾病的高血压患者有效
• 慢性心功能不全 • 心肌梗死（卡托普利） • 糖尿病性肾病(卡托普利是FDA唯一批准用
于糖尿病性肾病治疗的ACEI ）
ACE抑制药主要不良反应和禁忌症
• 咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳(1W后，停药4天消失) • 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药） • 高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 • 影响胎儿发育 • 血管神经性水肿 • 肾功能受损； • -SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白
ACEI抗高血压的优点
• 无反射性心率增快(取消了AngII交 感易化)；
• 无水钠潴留； • 作用时间较长，能平稳降压； • 降压无耐受性；
ACEI抑制缓激肽降解及保护血管内皮细 胞作用机制
ACE
缓激肽
失活肽
ACE抑制药
血管内皮B2受体
PGI2 NO
抗生长增殖、抗肥厚
ACEI对肾脏 的保护作用
2.促进尿酸排泄 抑制肾小管
对尿酸的重吸收，作用短暂。
氯沙坦临床应用
1.高血压 2.治疗充血性心力衰竭
第三节、其它抗高血压药
一、中枢性降压药
常用药：
第一代：
可乐定(clonidine) 甲基多巴(methyldopa)
第二代：
莫索尼定(moxonidine)
可乐定 甲基多巴
莫索尼定
激动中枢突触后膜2受体 激动中枢I1咪唑啉受体 激动外周突触前膜2受体 激动外周I1咪唑啉受体
卡托普利与ACE酶结合
依拉普利拉与ACE酶结合
ACEI常用药及分类
• 常用药：
卡托普利(captopril) 依那普利(enalapril) 贝拉普利(benazepril) 培哚普利(perindopril) 雷米普利(ramipril) 福辛普利(fosinopril) 赖诺普利(lisinopril)
A↓T(肾1上受腺体皮质球状血带管) 紧张↓ 酶素AⅢ
醛固酮↑
（一）血管紧张素I 转换酶(ACE)抑制药
ACEI发展史
• 1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子 (肽类)，可抑制激肽酶II；
• 该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II； • 1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽； • 1981年第二个ACEI合成---卡托普利； • 1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随
给药次数
3 1~2 1 1 1
11
（二）血管紧张素II受体 阻断药
AT1受体阻断药作用机理
肝脏 肾脏
血中↓ ↓ 肾内
血管紧张素原
与AT1生理 作用相反
肾素↑
AT2受体
↓
↓ 血管紧张素Ⅰ
↓ 转换酶
｝ 血管扩张
(心血管)细胞增生↓
排钠保钾
血管紧张素Ⅱ
AT1受体 ↓
↓ 酶A
↓(肾上腺皮质球状血带管) 紧张素Ⅲ
常用药： 利血平(reserpine) 胍乙啶(guanethidine)
(曾风行一时，现逐渐淘汰，可作药理学研 究工具药，某些复方剂中含利血平如降 压灵)
三、 1受体阻断药
常用药:
哌唑嗪(prazosin) 特拉唑嗪(terazosin) 多沙唑嗪(doxazosin) 乌拉地尔(Urapidil)
第八章
第二部分、抗高血压药 (Antihypertensive drugs)
又称降压药 (hypotensive drugs)
高血压病
• 判别标准(1990年WHO) ：
成人血压≥18.7kpa/12.0kpa (pa: 牛顿/米2) 或≥140mmHg/ 90mmHg (1mmHg=0.133kPa)
• 收缩压和舒张压在高血压中的地位: 高血压的危害：压力高度+持续时间 故舒张压地位>>收缩压，降压药主要着眼 于降低舒张压。
高血压病分类
• 根据发病原因：
• 原发性高血压：约占90％ • 继发性高血压：约占10％
• 根据病情：
• Ⅰ期：无器官损害客观表现 • Ⅱ期：至少有一项器官损害表现 • Ⅲ期：出现器官损害的临床表现
ACEI对RAAS影响及主要的 临床应用
ACE
血管紧张素原
↓
AngⅠ 肾上腺素↑
抑 制 剂
A↓ngACⅡE ↓