耐药结核病化学治疗指南(2015)

如为２种以上药物，对Ａ药耐药时，对Ｂ、Ｃ药并不 耐药；而对Ｃ药耐药时，对Ａ、Ｂ药均同时耐药。明
传代逐渐减弱甚至消失，从而恢复对药物的敏感性， 称之为Ｍｔｂ产生耐药后的复敏现象。但也不尽如
此，针对不同的抗结核药物，Ｍｔｂ耐药的稳定性也
各不相同，大体可分为以下三类。 １．耐药稳定性强类：（１）链霉素：Ｍｔｂ对链霉素 产生的耐药性比较稳定。对链霉素耐药者，在停用
和ＸＤＲ—ＴＢ。 Ｂ、ＭＤＲ－ＴＢ
总
论
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＮＤＲ），指从未接触过任何抗结核药物的 Ｍｔｂ菌株（野生菌株），对从未接触过的某些药物产
本指南适用于所有类型的耐药肺结核和耐药肺
外结核的化学治疗。 一、Ｍｔｂ的耐药特点
生耐药。Ｍｔｂ自然耐药的原因并不清楚，可能与屏 障机制等多种机制有关，也可能因基因突变产生所
药性不严重的情况下，其耐药性可能会随着Ｍｔｂ的
有复杂性、不完全性、甚至矛盾性。越来越多的证据 显示，对于大多数药来说，耐药表型和基因突变存在 联系。但也不是所有的基因突变都会导致耐药，同
时很多的基因突变并未被阐明。
１．单向交叉耐药：Ｍｔｂ对Ａ药耐药时，对Ｂ药 并不耐药；但对Ｂ药耐药时，对Ａ药也同时耐药。
致。如牛分枝杆菌对吡嗪酰胺（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ，
熟悉和掌握Ｍｔｂ对抗结核药物的耐药特点将
有助于耐药结核病抗结核药物的选择和化学治疗方 案的制定。 （一）药物暴露与药物耐药
ＰＺＡ）自然耐药，非洲分枝杆菌对氨硫脲（ｔｈｉｏａｃｅｔａ—
ｚｏｎｅ，Ｔｈｚ）自然耐药。自然耐药也并非绝对不变， 部分Ｍｔｂ野生菌株在持续繁殖中产生耐药突变，也 是一种自然耐药，同时也属于原发耐药，这种菌株称 之为野生型耐药突变株。Ｍｔｂ对不同抗结核药物 自然耐药的发生频率见表１。Ｍｔｂ的自然耐药不足 以影响正规抗结核化学治疗的效果，但需注意以上 情况对疗效可能产生影响。 （三）原发耐药 原发耐药（ｐｒｉｍａｒｙ
ｔｕｂｅｒｃｕ—
物暴露导致药物耐药的另一种类型。因药物暴露发 生在Ｍｔｂ进入被感染者机体以前，感染该耐药菌株 被称之为原发或初始耐药菌感染，是这类耐药结核 病治疗疗效不佳的主要原因。 需要引起注意的是氨基糖苷类、氟喹诺酮类等
药，既往作为抗感染药使用时也会对潜伏的Ｍｔｂ产 生药物暴露，并可能导致耐药的发生。研究表明，既
的直接影响。当然，抗结核药物的使用不当是Ｍｔｂ 发生耐药的主要原因。耐药Ｍｔｂ菌株的传播，是药
ｔｅｓｔｉｎｇ，ＤＳＴ）证实对１种一线抗结核药物耐药。
２．多耐药结核病（ｐｏｌｙ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，
ＰＲ—ＴＢ）：结核病患者感染的Ｍｔｂ经体外ＤＳＴ证实 对１种以上一线抗结核药物耐药（但不包括同时对 异烟肼和利福平耐药）。 ３．耐多药结核病（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
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・４２ｌ・
・临床指南・
耐药结核病化 Ｉ当ｚ／－．▲ 子●日 疗指南（２０１ ５）
中国防痨协会
《耐药结核病化学治疗指南（２０１５）》编撰说明
中国是耐药结核病高负担国家（ＨＢＣ）之一，尤其是耐多药结核病（ＭＤＲ－ＴＢ），是目前结核病控制工作中遇到 的重大挑战和主要障碍。２０１０年中国结核病流行病学抽样调查结果显示，中国每年约有１０万例新发耐多药结核 病患者，广泛耐药结核病（ＸＤＲ＿ＴＢ）更是占据所有菌株的２．１％，足以说明中国结核病耐药疫情的严重性。众所周 知，控制耐药结核病流行的重要手段之一仍是通过有效的化学治疗治愈现症耐药结核病患者，以消除其传染源。 为更好地对耐药结核病的化学治疗提供指导，中国防痨协会早在２００２年就组织有关专家并且由肖和平教授执笔 编撰了《耐多药结核病化学治疗的意见（试行）》。随着对耐药结核病认识的加深和化学治疗的发展，２００２年《耐药 结核病化学治疗的意见（试行）》已经不能完全适应实际情况的需要。２００８年中国防痨协会组织有关专家，由肖和 平教授牵头，在参考ＷＨＯ出版的《耐药结核病规划管理指南（２００８年紧急更新版）》和中国实际情况的基础上，经 过１年多的努力，在《耐多药结核病化学治疗的意见（试行）》的基础上编撰了《耐药结核病化学治疗指南（２００９）》。 该指南于２０１０年先后在《中国防痨杂志》、《中华结核和呼吸杂志》发表，２０１１年２月由人民卫生出版社正式出版， 在全国各地发行，深受同行们的欢迎，对耐药结核病的控制发挥了重要作用。 中国防痨协会考虑到结核病流行态势的变化、耐药结核病的严重威胁，以及近几年耐药结核病化学治疗的进 展和治疗耐药结核病经验的积累，需要向全国的结核病防治工作者提供更为先进的耐药结核病化学治疗知识和理 念、最新的信息和有效应对耐药结核病的建议，乃于２０１３年再次组织专家并由肖和平教授领衔对《耐药结核病化 学治疗指南（２００９）》进行了讨论和修改。经过近２年来的反复研讨，结合２０１４年ＷＨＯ出版的Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ
ｄｒｕｇ
细菌对抗生素的接触可称之为药物暴露（ｄｒｕｇ
ｅｘｐｏｓｕｒｅ），药物暴露后即有可能产生药物耐药。由
于抗生素的药物暴露、特别是不合理的用药，将使残 存细菌在抗生素的压力下适应性生长，从而导致该 药疗效下降甚至无效，造成细菌耐药。可以说，抗生
素本身就是细菌耐药的筛选剂。 结核病患者既往抗结核用药史提示，患者感染
ｓｉｓ，ห้องสมุดไป่ตู้Ｒ—ＴＢ）：结核病患者感染的结核分枝杆菌
万方数据
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（Ｍｔｂ）经体外药物敏感性试验（ｄｒｕｇ
ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ
触，对已使用过的药物耐药率明显增加。即使是间 隔多年后复发的结核病患者，对原方案内的药物耐 药率仍明显升高，体现了既往药物暴露对细菌耐药
２０１５年２月
由中国防痨协会组织编撰的《耐药结核病化学 治疗指南（２００９）》从２０１０年４月首发在《中国防痨
杂志》至今已经过去了５年，中国和世界结核病防治
点、新技术、新方案不断涌现。为了适应新的形势、
与时俱进，中国防痨协会重新组织编撰了《耐药结核 病化学治疗指南（２０１５）》，供广大结核病防治工作者
福类药物（利福平、利福定、利福喷丁和利福布汀 等）、阿米卡星和卡那霉素、乙硫异烟胺和丙硫异烟 胺、氟喹诺酮类药物（氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙
星、加替沙星和莫西沙星等）、环丝氨酸和特立齐酮、
紫霉素和卷曲霉素、紫霉素和结核放线菌素。但双 向交叉耐药也有不完全性。有资料表明少数菌株对 利福平耐药，但在体外可能对利福布汀敏感；对氧氟 沙星耐药，但仍可以考虑用莫西沙星替代。详见
万方数据
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月的患者存在的耐药现象称之为初始耐药（ｉｎｉｔｉａｌ
ｄｒｕｇ
２．双向交叉耐药：Ｍｔｂ对Ａ药耐药的同时对Ｂ 药也耐药；而对Ｂ药耐药的同时也对Ａ药耐药。确 定有双向交叉耐药性的药物有异烟肼和异烟腙、利
抗结核药物 利福霉素类 异烟肼 所有利福霉素类药物都具有高度的交叉耐药性 如果有ｉｎｈＡ基因突变，异烟肼和乙硫异烟胺存在交叉耐药 阿米卡星和卡那霉素有高度交叉耐药性； 氨基糖苷类和多肽类 阿米卡星（卡那霉素）和卷曲霉素有交叉耐药性，与ｎ、基因突变相关链霉素与阿米卡星（卡那霉素）和卷曲霉素 呈低度交叉耐药性 氟喹诺酮类药物之间有不同的交叉耐药性。体外实验数据显示，老一代氟喹诺酮（氧氟沙星）耐药使用新一代 氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星）仍有效，但体外实验的数据能否应用到临床尚未可知。如 氟喹诺酮类 左氧氟沙星（第三代氟喹诺酮类药物）耐药时第四代氟喹诺酮类药物（加替沙星、莫西沙星）是否有效尚不能肯 定，这时应用第四代氟喹诺酮类药物不一定有效。第四代氟喹诺酮类药物（加替沙星、莫西沙星）之间是否完全 交叉耐药尚不能肯定，但体外研究表明具有完全交叉耐药性。实验室应该检测每个结核病控制项目中应用的 每一种氟喹诺酮类药物的耐药性 硫胺类 注本表格内容引自：Ｗｏｒｌｄ
烟肼）耐药，同时耐２种药物较少见。 （四）初始耐药 因既往用药不详，或既往抗结核用药不足１个
病患者耐药率明显升高的主要原因。初治失败的结
核病患者，其感染的Ｍｔｂ因与抗结核药物长期接
表ｌ结核分枝杆菌自然耐药的发生频率
注Ｒ：利福平，Ｈ：异烟肼，ｓ：链霉素，ＰＡＳ：对氨基水杨酸．Ｐｒｏ：丙硫异烟胺，Ｋｍ：卡那霉素，ｃｓ：环丝氨酸，Ｖｍ：紫霉素，ＦＱ：氟喹诺酮类药物
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）是指接受
抗结核治疗前结核病患者即对某种或某些药耐药。
的Ｍｔｂ与抗结核药物的接触，可视为抗结核药物暴 露，不仅表现为Ｍｔｂ临床分离株对既往使用过的某
种或某些抗结核药物的耐药性增加，也是复发结核
原发耐药产生的原因在于耐药结核分枝杆菌的传 播。原发耐药常见于对１种或２种药（链霉素或异
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）。初始耐药包括原发耐药，也包含
用药史缺失或隐瞒用药史的部分获得性耐药。由于
初始耐药的产生是耐药结核分枝杆菌感染的结果， 尤其当以前曾有过治疗史的患者在新发现患者中的
比例很小时，这种耐药水平对结核病控制规划的调 节不甚敏感。因此，初始耐药水平已成为检验结核 病控制规划成效的标志。 （五）获得性耐药
ｂｏｏｋ ｔｏ ｔｈｅ ｈａｎｄ—
ＷＨＯ
ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ
ｆｏｒ
ｔｈｅ
ｐｒｏｇｒａｍｍａｔｉｃ
ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏ厂ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｔｕｂｅｒｃｕｌ∞ｉｓ，逐字逐句推敲，于２０１５年
２月完成了《耐药结核病化学治疗指南（２０１５）》的编撰。 本指南的重点是对耐药结核病尤其是利福平耐药结核病、耐多药结核病和广泛耐药结核病提出了当前相对成 熟的抗结核药物的应用和有效规范治疗方案制定的建议，而对正在研究尚未上市的新药暂不做介绍或评价。本指 南同时提供了耐药结核病的定义、治疗转归的标准，将有助于数据收集分析的一致性，也有利于对初复治耐药结核 病、利福平耐药结核病、耐多药结核病和广泛耐药结核病患者的化学治疗方案及其疗程展开进一步研究。 本指南重点关注的是耐药结核病患者的化学治疗，但需要强调ＤＯＴＳ策略仍是结核病控制的基石，是预防耐 药结核病发生和传播的最有效手段。 有关单位、领导和众多专家对上一版及本版的编写、出版、发行做出了重要的贡献，在此致以衷心感谢。 最后，希望广大结核病防治工作者对本指南存在的不足或错误，不吝指正，提出宝贵意见，使其不断改进，更好 地为大家服务。 中国防痨协会