{技术规范标准}化学药品审评技术标准及中药相关终板
中药新药审评技术要求及其规范化进展(1)
二、中药新药审评的程序和组织机构
1、中药新药的审评分两个阶段： IND 审评
临床前研究工作 存在问题，或退审
IND申请 审评 通过
NDA 审评
临床批件 申报单位
临床研究工作
存在问题，或退审
NDA申请
审评 通过 新药证书 申报单位
2、两级审评程序（省级和国家级） （1）省级初审
SDA
省级药监局
初审 （现场考核，质量标准复核，组织专家初审）
中药新药审评技术要求 及其规范化进展
叶祖光 （国家药品监督管理局药品审评中心）
一、有关中药管理方面的法规和规定
1．“中华人民共和国药品管理法” 1984年，全国人民代表大会通过， 2001年，全国人民代表大会修订、通过。
2、“药品管理法实施细则”-- 2002年国务院颁布 3.《新药审批办法》
1985年，卫生部制定。 1999年，国家药品监督局修订、并颁布实施。 4．“《新药审批办法》中药部分的修订和补充规定” 1992年，卫生部制定。有10个技术要求的附件。
2．实验动物的质量和管理
１９８８年经国务院批准，由原国家科委颁 布了我国第一部《实验动物管理条例》，国 家卫生部颁布了《医学实验动物管理条例实 施细则》和《实验动物标准》，并在京、沪 地区成立了医学实验动物管理委员会，推行 试验动物、技术人员、设备条件合格证制度， 从而把我国的试验动物工作推向规范化、法 制化的管理轨道。
（一）药学规范化的进展
3、质量标准的复核制度 SDA所属的药检所要对申报单位所研
究建立的质量标准，在实验室进行复核， 并提供复核的技术报告。以确认所提供质 量标准的科学性和可靠性。 4、指纹图谱在中药新药质量控制中的应用 《中药技术要求》中明确规定： 中药注射剂必须采用指纹图谱控制其质量
兽用化药药品药学研究评审技术标准
兽用化学药品药学研究技术评审标准一、药学研究资料综述。
全部药学研究工作及结果的总结、分析和自我评价；各项药学研究工作的关联性，以及与非临床研究和临床研究工作的关联性。
（一）基本要求1.原料药药学研究资料综述：简述制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
2.制剂药学研究资料综述：简述剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
3.主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。
4.制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等。
5.各项研究工作所用样品的质量、批次、批量以及用途。
（二）评价要点与结论1.原料药药学研究综述资料是否齐全，是否包括制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等。
其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。
原料药质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。
2.制剂药学研究资料综述是否齐全，是否包括剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等，其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。
制剂质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。
3.对药学研究综述资料进行评判，提出存在的问题，做出是否符合要求的结论。
二、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
应包含原料药结构确证样品的精制方法、纯度及其检测方法；采用的结构确证手段；有无立体异构体、多晶现象及结晶溶剂；有无文献数据及图谱。
所用对照品/标准品来源、批号、用途、纯度及提供单位的资质。
重点评价所做研究工作是否能够确证本品的结构。
遵循原则：《兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《兽药晶型研究及晶型质量控制指导原则》（一）基本要求1.提供实验室资质证明资料。
药品GMP认证检查评定标准(中药制剂)
药品GMP认证检查评定标准(中药制剂)
一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。
二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。
三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。
其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。
四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。
五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。
检查组应调查取证并详细记录。
六、结果评定
（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。
（二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。
药品GMP认证检查项目。
评审药方的规范及其评分的标准
评审药方的规范及其评分的标准1. 引言评审药方是确保患者用药安全和有效性的重要环节。
本文旨在讨论评审药方的规范要求以及评分的标准。
2. 规范要求评审药方的规范要求包括以下几个方面：2.1 药方的完整性- 药方应包含患者的基本信息，如姓名、年龄、性别等。
- 药方应明确列出所开具的药物名称、剂量和用法。
- 药方应标明医生的姓名、职称和签字日期。
2.2 药物选择和用药指导- 医生应根据患者的病情、病史和其他相关因素，合理选择药物。
- 药方应包含用药指导，包括用药时间、服用方式、饮食禁忌等。
2.3 药物相互作用和禁忌- 医生应注意药物之间的相互作用，避免出现不良反应或药物失效的情况。
- 药方应明确标示患者是否有过敏史或对某些药物存在禁忌。
2.4 药物剂量和疗程- 医生应根据患者的具体情况，合理确定药物的剂量和疗程。
- 药方应明确标示药物的使用频率、服药剂量和治疗时长。
3. 评分标准评审药方的评分标准可根据以下几个要素进行评估：3.1 药方的合规性- 是否符合规范要求中提到的药方完整性、药物选择和用药指导等要素。
- 药方的合规性越高，评分越高。
3.2 药物的安全性- 药方中是否考虑了药物相互作用和禁忌等安全因素。
- 药方中对药物的安全性考虑越全面，评分越高。
3.3 药物的适用性- 药方中所选用的药物是否适用于患者的病情和病史。
- 药方中药物的适用性越高，评分越高。
3.4 药物的合理性- 药方中药物剂量和疗程是否合理。
- 药方中药物的合理性越高，评分越高。
4. 结论评审药方的规范要求和评分标准对于确保患者用药的安全和有效性至关重要。
医生应遵守规范要求，并在评审药方时综合考虑药方的合规性、药物的安全性、适用性和合理性等因素进行评分。
这将有助于提高患者的治疗效果和用药体验。
---以上为评审药方的规范及其评分的标准文档。
关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知2008 271号附件1：化学药品技术标准
附件1：化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。
例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。
申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。
基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
化药审评的技术标准
内容
特殊审批与沟通交流 立题依据 物料控制 原料药的合成工艺 原料药的结构确证 制剂的处方工艺 杂质分析 溶出度
内容
灭菌工艺验证 包材相容性 对照品 混粉 质量标准 进口药品/再注册 变更注册标准 临床期间处方工艺变更
化药审评的技术标准
案例的借鉴意义 药物临床研究具有明确的目的性， 即在人体通过一系列逐步推进以及相互 作用的临床试验确证药物在特定人群、 特定给药方案下的安全有效性。
化药审评的技术标准
案例的借鉴意义 药物临床研究是一个有逻辑、有步 骤的过程。在这一过程中，早期小规模 研究的信息用于支持规模更大、目的性 更强的后续研究；先期进行的临床研究 结果影响着后续临床研究，后续临床研 究的设计依赖于先期临床研究结果。即 临床试验的过程是数据推动的过程。
化药审评的技术标准
小结： 申请特殊审批，同时申请人在研发进 程的“里程碑”阶段与药审中心开展沟通 交流是创新药注册审批有效而又重要的举 措之一
化药审评的技术标准
立题依据 化药3类药物 国外上市国家是否进行了系统、规范的临 床试验以支持产品的有效性、安全性 是否清晰阐述了产品的作用机理和临床治 疗定位 与已上市的同类药物相比，有无优势还只 是多一种用药的选择。
化药审评的技术标准
案例简述 本品为NCE，按化药注册分类1.1申 请进行临床研究，完成临床研究后申报 生产。申请人先后进行了耐受性试验和 药代动力学试验，II期和III期临床试验， 特别是主要研究者发表了许多关于作用 机制研究的文章，也获得了不少奖项， 申请人认为其化合物具有很重要的创新 性。对于品种的上市充满信心和期待。
中药新药审评技术要求及其规范化进展
临床研究需关注药物的适用范围和剂量，并进行相应的试验和评估。
临床研究需关注患者的依从性和生活质量，并进行相应的评估和监测 。
药品说明书和标签的技术要求
药品说明书和标签是中药新药审评的重要环节，要求对药物的适应症、用 法用量、不良反应、注意事项等进行规范描述。
02
中药新药审评的技术要求
药学研究技术要求
01
药学研究是中药新药审评的重要环节，要求对药物的原料、辅料、生 产工艺、剂型、质量标准等进行全面评估。
02
药学研究需确保药物的安全性、有效性、可控性和质量可控性，并符 合国家相关法规和指导原则的要求。
03
药学研究需建立完善的质量管理体系，确保药物生产过程的规范化和 标准化。
完善中药新药审评标准
在现有基础上进一步完善中药新药的审评标准，建立更加 科学、统一、可操作的审评体系，提高审评工作的公正性 和科学性。
加强中药新药临床研究管理
规范中药新药临床研究的设计和方法，加强临床研究的过 程管理和监督，确保临床研究的科学性和严谨性。
05
中药新药的未来展望
中药新药的研发趋势
创新药物研发
药品说明书和标签需符合国家相关法规和指导原则的要求，确保信息的准 确性和完整性。
药品说明书和标签需关注患者的知情权和自主权，提供详细的药物使用说 明和注意事项，以便患者正确使用药物。
03
中药新药审评的规范化进展
中药新药审评标准的完善
01
建立科学、规范、统一的中药 新药审评标准，确保中药新药 的研发质量和安全性。
03
开展国际临床研究
积极开展中药的国际临床研究，与国 际医疗机构和科研机构合作，共同验 证和评价中药的治疗效果和安全性。
中药及其产品重金属、农药残留国内外标准
②植物油脂和提取物部分：③成方制剂和单味制剂：所有胶剂一般应检查总灰分、重金属、砷盐、微生物限度。
二、国外①、法国、德国、英国：重金属及砷盐限量：砷（As）食品总量≤1 mg/kg，草药≤5 mg/kg。
铅（Pb）食品总量≤1 mg/kg，草药≤5 mg/kg。
锡（Sn）食品总量≤200mg/kg，铜（Cu）食品总量≤20mg/kg，茶≤150mg/kg。
锌（Zu）食品总量≤50mg/kg。
②、加拿大：重金属及砷盐限量：1、草药材：铅（Pb）≤10 mg/kg；铬（Cr）≤ 0.2 mg/kg。
镉(Cd) ≤0.3 mg/kg；砷（As）≤ 5 mg/kg。
汞（Hg）≤ 0.2 mg/kg。
2、草药产品：铅（Pb）≤0.02 mg/day；铬（Cr）≤ 0.006 mg/day。
镉(Cd) ≤0.02 mg/day；砷（As）≤ 0.01 mg/d ay。
汞（Hg）≤ 0.02 mg/day。
③、美国：重金属及砷盐限量：适用范围：草药重金属总量10-20 mg/kg；铅（Pb）3-10 mg/kg。
汞（Hg）＜3 mg/kg；砷（As）＜3 mg/kg重金属及砷盐限量：适用范围：饮食补充剂1、饮食补充剂原料：铅（Pb）≤10 mg/kg；铬（Cr）≤ 0.2 mg/kg。
镉(Cd) ≤0.3 mg/kg；砷（As）≤ 5 mg/kg。
2、饮食补充剂产品：铅（Pb）≤0.02 mg/day；铬（Cr）≤ 0.006 mg/day。
镉(Cd) ≤0.02 mg/day；砷（As）≤ 0.01 mg/day。
汞（Hg）≤ 0.02 mg/day。
④、WHO（世界卫生组织）：重金属及砷盐限量：适用范围：草药铅（Pb）≤10 mg/kg；镉（Cd）≤0.3 mg/kg。
重金属限量(毫克/公斤)铅Pb≤5.0 mg/kg镉Cd ≤0.2 mg/kg汞Hg ≤0.1 mg/kg据不完全统计，有30%中草药的重金属和农药残留量不符合标准，其中有：川芎、细辛、白花蛇舌草、白头翁、蒲公英、菟丝子、茵陈、泽泻、地骨皮、枇杷叶、桂枝、猪苓、山茱萸、夜交藤、徐长卿、红花等。
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1.药品规格
不予批准注册的情况：
1. 所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致， 而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、 合理性和必要性的；
不予批准注册的情况：
单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文 件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得 而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；
单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用 原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业 已被吊销《药品生产许可证》的；
制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报， 原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他 各种原因不予不批准或予以退审的；
2.制剂剂型
不予批准注册的情况：
对于注册分类5，所改剂型的质量、 稳定性、安全性、有效性较原剂型 降低的；所改剂型不符合临床需要 的；
对于注册分类6，所仿品种在质量 可控性、安全性、有效性方面存在 较大缺陷的；所仿品种已不符合临 床需要的；
三 原料药生产工艺、制剂处方和工艺
合理性：原料药生产工艺，制剂 处方和工艺
（一）原料药
不予批准注册的情况：
对工艺路线和工艺条件的选择未提 供文献依据或相关的研究依据和科 学合理解释的；
采用市售原料药粗品精制制备原料 药，或者采用市售游离酸/碱经一步 成盐、精制制备原料药，且未提供 充分、详细的粗品或游离酸/碱生产 工艺和过程控制资料的（注：不适 用于原料药为无 机化合物的情况，
2. 所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但 该规格已不符合临床需要的；
3. 除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂 采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他 规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、 10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依 据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注 册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食 品药品监督管理局批准。
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件， 包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、 原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、 《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、 供货协议等的复印件。
目录
1
制剂所用原辅料来源和质量控制
2
剂型、规格的必要性和合理性
3
原料药生产工艺、制剂处方和工艺质量研究
5
质量标准
6
稳定性研究
7
非临床安全性研究
8
生物等效性研究
一 制剂所用原辅料来源和质量控制
单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有 药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产 品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
不予批准注册的情况：
所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面 研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等 的；
2.制剂剂型
制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技 术指导原则》的基本要求，选择剂型时应综合考虑 药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床 治疗的需要和临床用药的顺应性。
注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本 技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大 容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水 平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的 方便性等。
可行性：规模化生产
（一）原料药
原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制 备和结构确证研究的技术指导原则》。 1. 为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生 产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控 制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量 控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工 艺参数的选择、优化和控制等。
（一）原料药
不予批准注册的情况： 对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督 管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三 批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小， 不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明 并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评 会议讨论确认后将不予批准。
（一）原料药
3. 原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要
化学药品注册分类
1.未在国内外上市销售的药品 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品 4.改变已上市销售眼泪药物的酸根碱基（或者金
属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制 剂 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂
（一）原料药
2. 由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工 艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料 药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此， 原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开 展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺 参数、起始原料和中间体的质量控制要求等） 应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用 于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能 代表工业化生产产品的质量。
求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶 剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废 ”处理方案。
对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的
技术指导原则》中规定的I类溶剂，但未进行替 代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替 代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后 将不予批准。
（一）原料药
4. 原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研 究的技术指导原则》的一般要求，所进行的研究应 能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架 结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。
所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性 和有效性的。如：注射剂所用原辅料未按照“化学 药品注射剂基本技术标准”，“已有国家标准药品 研究技术指导原则”等相 关要求进行充分研究，原 料药和辅料的质量达不到注射用要求。
二 剂型、规格的必要性和合理性
1.药品规格
《关于加强药品规格和包装规 格管理的通知（食药监注函〔 2004〕91号）》