分子对接与药物虚拟筛选
分子对接与虚拟筛选
对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
15
传统的药物开发方法
• 经验的有效天然产物
↓
• 分离活性物质
• 合成化合物
•↓
Aspirin
布洛芬是是公认的儿 童首选抗炎药。
• 化合物的修饰
• (更有效,降低副作用)
药物设计与发现
• drug targets (usually proteins) • binding of ligands
• manipulate structure to increase potency
i.e. decrease Ki to low nM affinity ↓
• optimization of lead molecule into candidate drug
fulfillment of required pharmacological properties: potency, absorption, bioavailability, metabolism, safety
搜索算法：如何找到最佳的结合位置
遗传算法 模拟退火
能量函数：如何评估结合强度
基于分子力场的方法 基于经验的方法 基于知识统计的打分函数
6
7
8
9
分子对接的分类
刚性对接：研究体系的构象不发生变化。 柔性对接：研究体系的构象是可以自由变
化的。
10
分子对接的算法举例
Structure-based Drug Design
Structural Biology
Bioinformatics
虚拟筛选
首先要建立大量化合物（例如几十 至上百万个化合物）的三维结构数 据库，然后将库中的分子逐一与靶 标分子进行“对接”（docking）， 通过不断优化小分子化合物的位置 （取向）以及分子内部柔性键的二 面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用及结合能。在库中所 有分子均完成了对接计算之后，即 可从中找出与靶标分子结合的最佳 分子（前50名或前100名）
Discovery Studio官方教程--使用LibDock进行快速分子对接(虚拟筛选)
Discovery Studio LibDock教程Libdock –最快的分子对接技术介绍基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。
在药物分子产生药效反应的过程中，药物分子要与靶标相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，才能得到一个稳定的复合物构象。
基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。
分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。
分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物；或者用于解释药靶之间的作用机制，并在得到作用模式的基础上指导化合物结构改造。
LibDock是Discovery Studio中的其中一种对接方法。
该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图，该热区图包含极性和非极性部分；接着不同构象的配体分子分别刚性地叠合至热区图以形成比较合适的相互作用；然后进行能量优化；最后保留打分较高的对接构象。
本教程将采用LibDock将一组配体分子对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，包括：•准备分子对接体系•执行分子对接计算•分析配体对接结果准备分子对接体系在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions| 1kim_prot.dsv文件。
该蛋白将在一个新的分子窗口中出现，该蛋白已经预处理过，且活性位点也已定义好。
在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，依次点击Show/Hide Residues Outside Sphere和Show/Hide Sphere。
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究1.引言在药物研发领域，虚拟筛选和分子对接技术已经成为一种重要的辅助手段。
通过利用计算机模拟和分析方法，可以加速药物发现过程，提高研发效率。
2.虚拟筛选虚拟筛选是指利用计算机模拟方法从大量的化合物库中预测和筛选出具有潜在生物活性的化合物。
相比于传统的实验筛选方法，虚拟筛选具有速度快、成本低和效率高的优势。
2.1 分子描述符虚拟筛选的第一步是根据分子描述符对化合物进行表示和计算。
分子描述符是用于描述化合物结构、性质和活性特征的数学指标。
常用的分子描述符包括物理性质描述符（如分子量、极性等）、拓扑性质描述符（如拓扑电荷指数、Wiener指数等）和药物性质描述符（如脂溶性、水溶性等）。
2.2 虚拟筛选方法虚拟筛选方法主要包括基于结构相似性的筛选和基于机器学习的筛选。
基于结构相似性的筛选方法通过比较化合物的结构，寻找与已知活性分子相似的候选化合物。
而基于机器学习的筛选方法则是通过构建模型，根据已知结构-活性关系来预测未知化合物的活性。
3.分子对接分子对接是指将小分子与受体分子进行模拟结合，研究二者之间的相互作用及结合方式。
分子对接主要用于研究药物分子与受体之间的结合机制，为药物设计提供重要的结构信息。
3.1 受体准备在分子对接之前，首先需要准备受体的结构信息。
通常采用X射线晶体学、核磁共振等技术获得受体的结构，并通过计算方法进行结构修复和优化。
3.2 小分子库筛选与虚拟筛选类似，分子对接也需要从大量的小分子库中选择潜在的候选分子。
常用的选择方法包括随机选择、结构筛选和虚拟筛选。
3.3 分子对接算法分子对接算法主要包括基于电荷和能量的力场方法和基于搜索算法的蒙特卡洛模拟和分子动力学模拟。
力场方法通过计算分子之间的电荷和能量来预测其结合能及位置。
而搜索算法则是通过多次迭代来探索最优的结合构型。
4.应用与挑战虚拟筛选和分子对接技术在药物研发中已经取得了一定的成果。
它们可以用于新药分子的筛选、药物修饰和功能分析等方面。
cadd、aidd药物设计的相关参数
药物设计是一门涉及到多方面知识的学科，其中包括分子结构、化学反应、生物学特性等。
CADD（计算机辅助药物设计）和本人DD（人工智能辅助药物设计）是在药物设计中使用计算机和人工智能技术的两种重要方法。
在这篇文章中，我将详细介绍与CADD和本人DD相关的药物设计参数。
一、溶解度和渗透性溶解度和渗透性是药物分子在体内吸收的关键性质。
针对这两个参数，药物设计师通常会进行计算机模拟来评估候选化合物的溶解度和渗透性。
通过计算溶解度和渗透性，可以预测药物在体内的吸收速度和程度，为药物研发提供重要的参考依据。
二、毒性评估毒性是药物设计中必须要考虑的重要因素之一。
CADD和本人DD技术可以帮助研究人员通过模拟和预测来评估候选化合物的毒性。
毒性评估不仅可以减少动物实验的数量，还可以提前发现潜在的毒性问题，从而帮助加速药物研发的进程。
三、靶点亲和力药物设计的一个关键目标是寻找适当的靶点并设计能够与之产生良好亲和力的化合物。
CADD和本人DD技术可以通过对候选化合物与靶点的相互作用进行模拟和预测，从而评估化合物的靶点亲和力。
这对于筛选和优化候选化合物具有重要意义。
四、药代动力学参数药代动力学参数如药物的半衰期、药物代谢和排泄等对于药物在体内的活性和稳定性起着至关重要的作用。
CADD和本人DD技术可以帮助研究人员预测候选化合物的药代动力学参数，从而为药物研发提供参考依据。
五、构效关系构效关系指的是化合物的结构与其生物活性之间的关系。
CADD和本人DD技术可以通过模拟和预测来探索化合物结构与生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过深入理解构效关系，可以更好地设计具有目标活性的化合物。
六、多参数优化在药物设计过程中，往往需要考虑多个参数的优化，如生物利用度、溶解度、毒性等。
CADD和本人DD技术可以结合多种参数进行综合优化，帮助研究人员设计出具有良好整体性能的候选化合物。
在CADD和本人DD技术的辅助下，药物设计师可以更高效地设计出具有目标活性和良好药代动力学特性的化合物。
化学药物设计和开发的新方法和新技术
化学药物设计和开发的新方法和新技术药物研发是一项繁琐而复杂的任务，需要科学家们经过长时间的研究和实验才能得到有效的药物。
为了更快地开发出更好的药物，科学家们一直在探索新的方法和技术来优化设计和开发药物。
下面将对化学药物设计和开发的一些新方法和新技术进行探讨。
一、计算机辅助药物设计（CADD）计算机辅助药物设计是一种在计算机上模拟和预测药物活性和性质的方法。
通过建立分子模型和虚拟筛选，能够节省研究时间和成本，同时提高研究效率。
该技术包括分子建模、分子对接、虚拟药物筛选等技术，这些技术都是在计算机上进行的。
分子建模是根据分子的三维结构进行建模，以便更好地了解其化学性质和反应方式。
分子对接是在化合物库中寻找与目标分子配对的最佳配对子，以便预测药物的活性。
虚拟药物筛选是一种快速而可靠的方法，可以进行大规模的筛选，以寻找更好的药物候选者。
二、化学生物学化学生物学是一种融合了化学和生物学的新兴领域。
它涉及化合物的合成和设计，以及对分子、细胞和生物体的研究。
通过化学生物学，我们可以更好地理解生物体内的化学反应，从而更好地开发药物，并对疾病进行诊断和治疗。
化学生物学的主要应用包括化合物库的设计和筛选、化学偶联和定向修饰、蛋白质的化学合成和探测等方面。
通过这些应用，可以更好地了解生物分子的结构和功能，同时也可以进行更加精确和高效的药物研发。
三、纳米技术纳米技术是一种可以对材料和物质进行精确控制，具有独特性能和特殊结构的技术。
在药物研发方面，纳米技术可以用于改善药物的生物利用度、延长药物的半衰期、针对靶向人体内特定的细胞和器官。
纳米技术在药物研发中的应用主要包括纳米DDS系统和基于纳米体系药物设计。
纳米DDS系统能够包装药物并将其输送到特定的细胞和组织中，从而提高治疗有效性。
基于纳米体系药物设计是将药物分子与纳米体系结合，以实现针对性的靶向治疗。
四、分子影像学分子影像学是采用先进的成像技术来观察和研究生命体系中发生的各种分子过程和组织结构。
药物发现的虚拟筛选方法
中数据库数据并作处理 (2) 化学信息生成和管理软件：ISIS/BASE——用于生成局部数据库及处理信息 (3) 化学画图软件：ISIS/DRAW——用于输入结构式和搜寻询问条件
2D结构输入
——计算机绘制化学结构式 首先输入原子和键的骨架结构，原子数、电荷会自动变为上下标 软件的模板中收集大量分子片段 可智能分析结构式，处理结构式的编码和变换 还可有附加功能，如自动命名、化学计算、光谱分析等
e1
1
4
e2
e3
e4 e6
2
e5
3
图也可用矩阵表示：设G=<V,E>为无向图，令mij等于顶点vi与边ej的关联 次数，则称（mij）n*m为G的关联矩阵，记为M(G)。
1 e1 4
e2
e3 e4 e6
2 e5 3
111000
M(G) =
0 0
1 0
1 0
1 0
1 1
0 1
100101
C C
C
C C
化合物。
MDL ISIS化学数据库管理系统
ISIS系统提供了基于Oracle 数据库系统的各类化学信息系统的管理和开发工 具，可以同时管理化学结构、化学反应、生物活性及谱图等多种化学信息。
ISIS已应用于全球超过80%的化学与制药企业，已成为事实上的化学信息管 理系统的工业标准。
ISIS (Integrated Scientific Information Management System)——MDL的综合性结 构和反应管理软件
子及@符号来识别，如环己烷表示为C[15]H2CH2CH2CH2CH2CH2@15;
基于计算机模拟的药物分子设计与筛选方法研究
基于计算机模拟的药物分子设计与筛选方法研究药物分子设计是一项重要的科学研究领域，它通过计算机模拟和计算化学方法，以及结构生物学和药理学的知识，来开发和筛选新的药物分子。
这种方法在药物研发领域具有广阔的应用前景。
一、药物分子设计的基本原理药物分子设计是指使用计算机技术在分子水平上设计新的药物分子。
它一般分为两个主要步骤：分子建模和药物筛选。
1. 分子建模分子建模是根据特定的目标，使用计算机软件将药物分子的三维结构进行建立和优化的过程。
分子建模可以通过多种方法实现，如分子力学模拟、量子化学计算等。
这些方法可以预测和确定分子的几何构型、电子结构和能量状态等参数。
2. 药物筛选药物筛选是指通过计算机模拟，评估药物分子与靶标分子之间的相互作用，从而确定候选药物的活性和选择性。
这一步骤可以筛选出具有良好药效和毒副作用较小的化合物。
二、计算机模拟在药物分子设计中的应用计算机模拟在药物分子设计中扮演着重要的角色，它可以提供大量的信息和数据，加速药物研发过程，降低成本并提高成功率。
1. 虚拟筛选利用计算机模拟和生物信息学方法，可以从海量的化合物库中迅速筛选出具有潜在活性的候选药物。
虚拟筛选可以快速评估大量候选化合物的吸附性、代谢性和毒性等性质，从而筛选出最有希望的化合物用于后续的生物活性测试。
2. 分子对接分子对接是指预测和模拟药物分子与目标蛋白质之间的相互作用。
通过这种方法，可以预测药物与蛋白质结合的方式和亲和力，从而为药物设计提供指导。
分子对接可以加快药物研发过程，改善药物的药效和选择性。
3. 量子化学计算量子化学计算可以用于精确预测化合物的电子结构和光谱性质，为药物发现和设计提供重要依据。
通过量子化学计算，可以评估药物分子的能量、振动频率和电荷分布等信息，进一步优化药物分子的结构和性能。
三、基于计算机模拟的药物分子设计与筛选方法的挑战与前景虽然基于计算机模拟的药物分子设计与筛选方法已经取得了一定的成功，但仍然面临一些挑战。
计算化学在药物设计中的应用
计算化学在药物设计中的应用随着科技的进步，计算化学作为一种新兴的研究方法，被广泛应用于药物设计和研发过程中。
计算化学方法可以用于快速筛选大量的化合物，预测其药效和毒副作用，为新药的开发提供基础数据和理论支持。
本文将探讨计算化学在药物设计中的具体应用。
一、计算化学在药物分子模拟中的应用药物分子模拟是一种通过计算机模拟来研究药物分子和其作用机制的方法。
计算化学在药物分子模拟中的应用可以帮助科学家们预测药物分子在体内的活性和毒性，进一步优化分子结构和药效，降低研发成本。
下面将介绍几种常见的计算化学方法。
1. 分子力学模拟分子力学模拟是一种基于牛顿力学和经典力学的计算方法，通过计算药物分子中原子的运动轨迹来预测其三维结构和物理性质。
分子力学模拟可以模拟药物分子的二次结构、立体构象、溶解度、反应活性等性质，从而为药物设计提供可靠的数据和指导。
2. 量子化学计算量子化学计算是一种基于量子力学理论的计算方法，可以模拟药物分子中的电子云分布和分子轨道结构，预测药物分子的电子结构、反应机理和光学性质等性质。
量子化学计算在药物设计中的应用可以帮助科学家们优化分子结构，改善药效，提高药物的生物可利用性和化学稳定性。
3. 分子动力学模拟分子动力学模拟是一种基于分子动力学理论的计算方法，通过计算药物分子的原子间相互作用力，预测其运动轨迹和动力学行为。
分子动力学模拟可以模拟药物分子在不同温度和压力下的结构变化和反应动力学行为，进一步优化药物分子的设计和开发。
二、计算化学在药物活性预测中的应用药物活性是指药物分子在体内的生物学效应，通常用IC50（50%抑制浓度）或EC50（50%有效浓度）等指标来表示。
计算化学方法可以通过预测药物分子和靶标之间的相互作用力和亲和力，预测药物分子的活性和选择性，为药物设计和优化提供指导。
1. QSAR/QSPR模型QSAR（定量构效关系）和QSPR（定量构化结构-性质关系）模型是一种基于统计学和机器学习的计算化学方法，可以通过分析化合物的结构和属性之间的关系，预测药物分子的活性、毒性和代谢作用等性质。
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分子对接与药物虚拟筛选
•（3）基于知识的打分函数
• 最初应用于蛋白质结构预测，打分函数用统计 力学的方法得自蛋白质－配体的复合物结构，结合自 由能用函数为分子间距离的平均能的加和来计算。基 于知识的打分函数是一种比较有前途的方法
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分子对接与药物虚拟筛选
•§7.4.3虚拟筛选的具体流程
Unity/FlexX 6
X-ray复合物
X-ray复合物
细胞的抑制 活性实验
Unity/FlexX 0.25
Байду номын сангаас酶动力学实 验
Catalyst/DO CK
Unity/FlexX
0.9
酶动力学实 验
NMR,SPR,层 析
分子对接与药物虚拟筛选
•（一） 配体对CDK2，CDK4激酶选择性的研究
•细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）是一类Ser/Thr 蛋白激酶，直接参与调控细胞分裂周期， 顾名思义，CDK只在周期蛋白Cyclin活化下才能工作. 现在已经 发现了13种CDK蛋白激酶和25种周期蛋白Cyclin，但它们具体 的生物功能还不十分明了。其中CDK2、CDK5、CDK6已经解 析出晶体结构，但CDKs的一级序列存在高的同源性，它们之间 一级序列的高同源性暗示了三维结构的相似性
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分子对接与药物虚拟筛选
•通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除， 形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药 的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进 行实际的生物测试。
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分子对接与药物虚拟筛选
•对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
分子对接与药物虚拟筛 选
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2020/11/10
分子对接与药物虚拟筛选
• 分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配
• 配体 受体
复合物
•受体－配体的锁和钥匙模型
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分子对接与药物虚拟筛选
• 这类方法首先要建立大量 化合物（例如几十至上百万个 化合物）的三维结构数据库， 然后将库中的分子逐一与靶标 分子进行“对接” （docking），通过不断优化 小分子化合物的位置（取向） 以及分子内部柔性键的二面角 （构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象， 计算其相互作用及结合能。在 库中所有分子均完成了对接计 算之后，即可从中找出与靶标 分子结合的最佳分子（前50名 或前100名）
所用方法 NWU DOCK DOCK NWU DOCK FlexX
DOCK
DOCK
抑制剂活 性M
实验数据
26
X-ray复合物
25
细胞的抑制 活性实验
酶动力学实
20
验
30
酶动力学实 验
0.08
抑制活性、 构效关系
10
细胞的抑制 活性实验
ICM
0．75
抑制活性实 验
LIDAEUS Catalyst
2 0．005
势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低
相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking
algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置
空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减
少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过
过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一
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分子对接与药物虚拟筛选
•最后一步是命中化合物的后处理
•通过计算分子的类药性质ADME/T (吸收absorption、 器官分布distribution、体内代谢metabolism、排泄 excretion 和毒性toxicity)性质的估算，排除那些不 具有类药性质的分子。
•可以利用一些经验规则如“五规则” 等，快速 排除那些不适合进一步药物开发的分子。
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分子对接与药物虚拟筛选
•(3）基于pose clustering的方法
• 这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种 基于模式识别的方法。
• 在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团， 定义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用 离散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。
•Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond
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分子对接与药物虚拟筛选
•§7.4.1 分子对接的基本方法
•（一） 刚性的分子对接方法
• 这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中， 小分子和蛋白质两种都保持刚性。
•（1）基于最大团搜索的方法 •（Clique-Search Based Approaches）
•也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模 建而得
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分子对接与药物虚拟筛选
•2）接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分 子对接至关重要
•选择口袋有两种方式：
•一种是直接从配体－受体复合物结构中抽出；
•如果没有复合物结构，则需要根据生物功能如结合、 突变等实验信息来手动选择结合部位
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分子对接与药物虚拟筛选
•包括4个步骤：受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛 选和命中化合物的后处理。
•第一步，受体模型的建立：
•1）大分子结构获取
•蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标 的结构可以从PDB库(/pdb/index.html)中直接 下载使用
X-ray Homolo gy Homolo gy Homolo gy X-ray X-ray X-ray
X-ray
Homolo gy
-Amylase Hydrolase X-ray
小分子 库大小 200k 200k 200k 3500k 400k 50k 250k 50k 200k
800k
230k 200k
个基于连续构建算法的对接程序
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•（3） 遗传算法和进化规划
•遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
•第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型 的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困 难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的 目标函数。
•著名的GOLD软件包括了这种算法
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•（4）基于分子模拟的方法
•模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
•分子动力学的方法
•Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
• 对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配 问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。 如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有 效的条件下的最大匹配
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•受体的活性位点
• 配体
•有效匹配的距离图集
• 受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
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•（2）片段的方法
• 片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法， 配体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构 象或一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理:
•第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
•三个氢键受体的作用表面
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• Pose clustering 算法中的作用点
分子对接与药物虚拟筛选
•（二）柔性对接的方法
•（1）构象的系综方法
• Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系 列不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构 象，每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。 每个构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。
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•（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方 法
•第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或 一系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调 整配体在空间方向的参考框架。
•第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希 矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中 已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的 哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位
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•§7.4.4分子对接的应用
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靶标
AmpC lactamse
靶标分类 Hydrolase
靶标结 构
X-ray
BCR－ABL Kinase
X-ray
Anthrax EF
IMPDH
Casein kinase II
K＋ 通道
Thyroid homone receptor CDK2 TGFRK
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•第二步，建立小分子数据库
•二维结构用结构转换程序如CORINA、 CONCORD实现三维结构的转化。
•建好的三维结构加氢加电荷后，便可以用 于对接程序。