嗅鞘细胞移植促进脊髓损伤修复的研究进展

以及与其他神经胶质细胞、神经轴突的整合能力，研
究发现掀起了神经再生修复研究的热潮。Ｒｏｍｏｎ 等【２副构建大鼠脊髓横断损伤模型，在两断端脊髓内 移植ＯＥＣｓ，术后３—７个月，观察到ＯＥＣｓ能促进轴
突长距离的再生，并穿越了胶质瘫痕区，进人脊髓远
断端后可生长３ ｃｍ，再生轴突周围表达髓鞘碱性蛋 白，截瘫的大鼠感觉、运动反射和运动功能明显恢复。 ＯＥＣｓ移植联合其他手段也是脊髓损伤修复的重 要研究领域，尹国栋等瑚１将人胚胎ＯＥＣｓ与ＮＳＣｓ联
合移植到大鼠脊髓全横断处，观察发现联合移植组具
有更多的成熟神经突触，用ＢＢＢ评分观察显示大鼠 肢体运动功能明显改善。ＯＥＣｓ和ＮＳＣｓ联合移植在 脊髓损伤修复中的可能作用机制有：在脊髓微环境中 ＯＥＣｓ对ＮＳＣｓ的增殖、分化具有促进作用；能诱导生 成更多神经元；有效支持脊髓神经元的再生和神经元 间突触结构的生成；改善由于损伤造成的上行和下行 神经元之间的联系。Ｓａｓａｋｉ等‘３０１将ＧＦＰ基因修饰的 ＯＥＣｓ移植至ＳＣＩ动物模型脱髓鞘区，不但发现髓鞘
Ｅ—ＮＣＡＭ（ｔｈｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ
脊髓损伤是重要的致残因素，常遗留严重的残
疾，包括运动功能丧失（瘫痪）、感觉障碍、膀胱排尿
功能紊乱、肌痉挛、关节挛缩、疼痛、褥疮、心理障碍、 性功能不全、甚至呼吸障碍。长期以来，国内外研究
人员对脊髓损伤洽疗手段的开发进行了大量的基础
ｃｏｌｌａｇｅｎ
ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
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ＯＥＣｓ的生物学特性及其修复机制
嗅觉系统中的ＯＥＣｓ终身支持神经生成，是目前
已知用于移植细胞中唯一可以跨越周围神经系统与
中枢神经系统（ＣＮＳ）边界的细胞，ＯＥＣｓ的特性与星 形胶质细胞相似，却同时具有星形胶质细胞和雪旺细 胞的特点Ｊ ８，１９Ｊ，能使损伤的中枢神经再髓鞘化，将受 损的神经纤维与周围胶质细胞微环境相隔开，从而有 效保护了新生的神经轴突，促进中枢神经轴突再 生Ⅲ’２ｌＪ。研究显示Ｖｉｍｅｎｔｉｎ是ＣＮＳ发育阶段表达的 一种特殊蛋白，能支持轴突的生长，星形胶质细胞成 熟时不表达，但表达ＧＦＡＰ，然而，成年动物的ＯＥＣｓ
疗ＳＣＩ的可行性和安全性。在ＳＣＩ神经功能恢复的 研究中，首先将ＯＥＣｓ移植治疗ＳＣＩ的方法应用于临 床，接受ＯＥＣｓ移植手术的１７１例ＳＣＩ患者中，５组患 者的运动、痛觉和轻触觉评分均有显著增加，除了 ２０一３０岁组外，年龄大于５１岁组的痛觉恢复更明显， 结果表明受损的脊髓神经功能均有程度不同的改善，
２０００６０３１
１０１），广西人事厅十百千层次专项资助项目（２００５２２７） 通信作者：戴盛明（１９６８一），男，博士，主任技师，Ｅ－ｕｍｉｌ：ｓｈｅｎｇｍｉｎｇ＿ｄａｉ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯＩＩＩ
万方数据
３４２
前为止，用于移植的ＯＥＣｓ大多数来源于嗅球，从嗅 球中直接获得足够数量的ＯＥＣｓ相对其他移植细胞 的收集还是比较困难。近年来，许多的研究发现鼻腔 嗅黏膜来源的ＯＥＣｓ具有更为强大的活力，研究显 示。人ＯＥＣｓ可以从嗅黏膜的活组织检查切片中分 离，这样通过简单有效的方法可以获得嗅黏膜，自体 鼻腔嗅黏膜来源的ＯＥＣｓ体外培养成功使临床自体 细胞移植得以实现。１４，１５１，有效避免了移植排斥的发 生。非同源ＯＥＣｓ利用的研究中发现同样可以分泌 生长促进蛋白，也能达到促进损伤脊髓恢复的目的。 科学家们在非洲绿猿的脊髓损伤部位进行猪来源 ＯＥＣｓ移植，首次成功完成了异种间ＯＥＣｓ移植治疗 灵长类动物脊髓损伤ｏ １６，１７ｊ。
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３４１
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（ＶＥＧＦ）的表达增加，为嗅神经存活、发育、再生、分
化以及成熟等发挥不同的作用。通过释放营养物质， 改善损伤部位的综合环境和有助于保护临近组织纤 维的功能和生存能力，减少神经胶质细胞抑制因子的 产生和髓鞘化受损的神经元‘玩２６ Ｊ，为ＳＣＩ的修复提 供了良好的微环境条件。与此同时，ＯＥＣｓ与远肌球 蛋白激酶受体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）结合，诱导星形胶 质细胞和小胶质细胞大量分泌胶质源性神经生长因 子，减少星形胶质细胞的聚集并抑制他们反应性增 生，从而免受胶质瘢痕抑制轴突再生的物质（如髓鞘
域。Ｚｈａｎｇ等¨副建造大鼠的ＳＣＩ模型模拟临床的脊
髓损伤，通过ＯＥＣｓ移植和软骨素ＡＢＣ给药的联合治
疗，能有效修复损伤的脊髓神经。
在其他相关的研究中也发现了许多有趣的现象：
抑制因子、胶质组织）的作用，减轻瘢痕形成，使再生
轴突能够穿越瘢痕障碍向远端组织延伸。因此，脊髓 损伤后移植ＯＥＣｓ可以改善局部的抑制性内环境，有 利于轴突的再生性修复。
２
３基础研究
ＯＥＣｓ已经用于多种ＳＣＩ模型移植研究中，Ｌｉ 等呤”在大鼠颈段皮质脊髓半切断模型中移植培养的 ＯＥＣｓ，术后ｌ周在损失纤维周围出现小分支的芽枝， 依附ＯＥＣｓ沿着皮质脊髓束向尾侧延伸，３周后聚集 成束，并可以长入并穿过被切断的轴突到达尾侧断 端，与ＳＣｓ移植比较，ＯＥＣｓ具有更强的远端生长能力
并呈继续改善趋势Ｈ¨。Ｍｏｒｅｎｏ．Ｆｌｏｒｅｓ争４纠对ＳＣＩ患
者进行ＯＥＣｓ移植治疗，２—８周的临床观察发现病例 运动、轻触觉、痛觉均有明显改善。Ｆｅｒｏｎ等Ｈ副通过
体外纯化培养获得嗅黏膜活检来源的ＯＥＣｓ，移植到
３例男性截瘫患者进行一期临床试验，１年后患者未 出现并发症，脊髓未进一步损害，无囊肿、肿瘤和瘘管 的形成。Ｌｉｍａ等Ⅲｏ对７例１８～３５岁的ＳＣＩ患者（损 伤时间最长达６．５年）进行自体嗅黏膜组织移植的临 床试验，术后２例患者膀胱感觉恢复，１例患者肛门 刮约肌恢复自发收缩功能，２例患者显示患者的神经
髓损伤后，脊索神经再生和功能重建失败主要是由神 经轴突出现二次脱髓鞘和神经元死亡，进一步出现囊 肿和梗死形成，促进神经胶质瘢痕的形成，因此他们 认为嗅鞘细胞和神经干细胞的联合移植能够更有效 地促进神经再生和功能恢复。Ｄｅｎｇ等∞２１的研究结 果也表明人骨髓基质细胞和胚胎来源的ＯＥＣｓ联合 移植是大鼠脊髓损伤模型，动物的运动能力出现更良 好的改善，更多数量和更大的神经轴突束穿过损伤区
神经系统）组成，伴随嗅柬进入中枢神经系统。嗅神经 损伤后，新的嗅觉受体神经元将由嗅上皮细胞中的基 质干细胞产生，延伸神经轴突穿过筛状板，重新进入嗅 球，最终再形成神经突触‘８’９Ｊ。不同亚型ＯＥＣｓ的抗原 和形态学特征存在着很大的差别，雪旺细胞样的ＯＥＣｓ 呈梭形，表达弥散的ＧＦＡＰ—ＩＲ和少量甚至不表达
ａｃｉｄｉｃ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ
植弘ｏ、胚胎脊髓（ｆｅｔａｌ
细胞（ｎｅｕｒａｌ
ｅｎｓｈｅａｔｈｉｎｇ
ｓｔｅｍ
ｓｐｉｎａｌ
ｃｏｒｄ，ＦＳＣ）移植、神经干
ｐｒｏｔｅｉｎ）和Ｅ—ＮＣＡＭ（ｔｈｅ
０１２
ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ
ｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ
ｃｅｌｌ，ＮＳＣ）移植和嗅鞘细胞（ｏｌｆａｃｔｏｒｙ
ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ
ＯＥＣｓ移植的组成仍然存在很大的争议。脊髓损伤修
复的机制要比单纯的神经轴突再生更为复杂，需要作 更深入的研究。 当然也有人认为ＯＥＣｓ的移植并没有表现出预 期那么好的研究结果，Ｔａｋａｍｉ等一’通过观察ＯＥＣｓ 移植ＳＣＩ动物模型，并没有发现神经轴突再生和运动 功能的恢复。移植手术完成６周后，Ｒｅｓｎｉｃｋ等ｍ１在 大鼠脊髓中可以检测到Ｈｏｅｓｃｈｔ标记的阳性ＯＥＣｓ， 但运动功能恢复评价结果显示，移植组和对照组之间
仍然大量表达Ｖｉｍｅｎｔｉｎ，表明ＯＥＣｓ保留了未成熟的 表现型，具有持续分裂的能力旧Ｊ。ＯＥＣｓ不仅可以分
泌细胞外基质和黏附分子，还可分泌大量不同种类的 神经营养和支持因子旧．２４ｌ。研究发现，由于ＯＥＣｓ的 存在，环氧化物酶（ＣＯＸ－２）和血管内皮生长因子
化的神经元，而且为Ｒａｎｖｉｅｒ节点的发展和成熟提供 良好的环境，恢复了刺激传导能力。Ａｏ等‘引。认为脊
ｍｏｌｅｃｕｌｅ），但只表达很少的甚至不
ｃｅｌｌｓ，ＯＥＣｓ）移植【３。】，其中，ＯＥＣｓ移植一
表达ｐ７５ＮＴＲ
Ｊ。体内嗅鞘细胞可以通过ＧＦＡＰ、
直是当前最引人注目的焦点领域。
１
ｐ７５ＮＴＲ、Ｓ１００和神经肽进行特异性标记，但体外培养
ＯＥＣｓ的来源和免疫特性 ＯＥＣｓ是起源于嗅球基底膜的一种特殊类型的胶
其他细胞移植包括ＳＣｓ移植都会引起严重的反应性
星形胶质细胞的增生，从而抑制了轴突再生和细胞间 联系的重建，但是ＯＥＣｓ移植却几乎没有引起这种增
生的发生Ⅲｏ，所以，早期的研究者都认为使用纯化的
万方数据
３４３
ＯＥＣｓ进行移植将会取得更好的效果。但是最近发 现，采用未经纯化的ＯＥＣｓ用于移植能产生更好的神 经再生效果一引，因此可以推测不同亚型的ＯＥＣｓ，甚 至其他的细胞可能在脊髓损伤修复过程中起着不同 的作用。Ｌｉ等∞１在ｌ例未纯化ＯＥＣｓ移植皮质脊髓 束损伤模型的研究中，通过解剖学研究发现，星形胶 质细胞样的ＯＥＣｓ在有髓鞘的轴突周围排列形成类 似神经周围髓鞘的环状，而类雪旺细胞的ＯＥＣｓ则与 结合神经束的纵轴相结合；当ＯＥＣｓ与脑膜细胞混合 移植时，能产生更加完全的神经轴突髓鞘化，因此，