抑癌基因RASSF1A及其甲基化的研究进展

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RASSF1A基因甲基化与妇科肿瘤发生发展的关系研究进展

能，ＲＳ１可能是Ｒｓ而ＡＳＦＡａ下游信号转导中的一个效应物，以三磷酸鸟苷依赖的形式与Ｒｓ相互作用，进细胞凋亡、ａ促衰老和坏死。ＲＳＦＡ启动子甲基化造成的抑癌基因失活ＡＳ１
守区… 。
１．％的子宫颈重度鳞状上皮内病变、５的子宫颈鳞状细７５１％胞癌、６１的子宫颈腺癌出现ＲＳ１２．％ＡＳＦＡ启动子异常甲基
化，子宫颈轻度鳞状上皮内病变和正常组织中则没有而ＲＳ１ＡＳＦＡ启动子异常甲基化的出现。子宫颈癌的发生与高危型人类乳头瘤病毒（Ｐ持续ＨＶ）感染密切相关。Ｋｚｉ等在８株子宫颈癌细胞株中发现ｕｍｎ
正常子宫颈组织中的ＲＳＦＡ甲基化情况进行检测，现ＡＳ１发
Ｒｓａ相关区域家族１ＲＳＦ）因有５个不同的转录（ＡＳ１基本：ＡＳＦＡ—Ｅ，中ＲＳＦＡ最为常见。ＲＳｔＲＳ１其ＡＳ１ＡＳＦＡ基因全长ｉ８３ｂ，３０个氨基酸的开放阅读框，７ｐ含４编码相对分子质量为３８００ｋ８０Ｄ的蛋白多肽，Ｎ端与富含半胱氨酸其的甘油二酯或氟波酯结合区高度同源，故又称蛋白激酶ｃ保
发生率为３％，卵巢良性肿瘤和卵巢交界性肿瘤中则没０在有ＲＳＦＡ启动子异常甲基化的发生，ＡＳ１提示ＲＳＦＡ启动ＡＳ１

RASSF1A基因甲基化与肿瘤关系的研究进展

中图分类号：７０２Ｒ３．
文献标识码：Ｂ
文章编号：０１９０２０）５０４－１０－３（０８０－５０３５０
ＮＲ１ＲＳＦＡＭＳ１ＯＥ一ＡＳ１ — Ｔ复合体代表了１种新的Ｒｓ调节促进ａ研究表明，３号染色体短臂（ｈｈｒａｍｏ３ｃｒｍｓｍｅｔｅｓｏｔｒｆｈｏｏｏ，３）ｐ等位基因缺失在恶性肿瘤中频繁出现，提示３ｐ区域可能存
１ＲＳＦＡ的基因定位和蛋白结构ＡＳ１
ＲＳＦＡ是一微管结合蛋白，有１个与微管结合的区ＡＳ１含域，调节有丝分裂的进程。Ｉｕ等发现ＲＳＦＡ在有丝分裂ＪｉＡＳ１间期与微管结合，在有丝分裂时能修饰纺锤体和中心小体；不表
ＲＳＦＡ蛋白Ｎ端与富含半胱氨酸的甘油二酯或佛波酯结合ＡＳ１一区域高度同源，亦称为蛋白激酶ｃ保守区１２，一与鼠的Ｒｓ［Ｃ端１ａ效应蛋白Ｎｒｌ和鼠蛋白Ｍａｐ高度同源。ｏｅｘｌ２ＲＳＦＡ基因的功能ＡＳ１
家族成员Ｂｘ和ｂｌａｃ－２结合，过度表达时启动半胱天冬酶依赖性
细胞凋亡。
用酵母双杂交筛选方法首次在３２．ｐ１３内１０ｋ的最小纯合２ｂ长缺失区克隆出１种能与ＤＡ修复蛋白ＸＡ相互作用的基因，ＮＰ且是与鼠的Ｒｓａ效应蛋白ＮｒｌＭａｐ高度同源的ｃＮ其ｏｅ和ｘｌＤＡ，包含１Ｒｓ个ａ结合区和１ＡＭ磷酸化位点，个Ｔ遂命名为Ｒｓａ相

RASSF1A基因与结直肠癌关系的研究进展

１００ｈｅａｄｅｄｓｐｅｒｍａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｆｉｃｉｅｎｔｏｏｚｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎＣａ－ｐａｃｉｔｙ［Ｊ］．ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ，１９９７，６８（６）：１１４４—１１４７．［２８］ＨｅｉｎｄｒｙｅｋｘＢ，ＶａｎｄｅｒＥｌｓｔＪ，ＤｅＳｕｔｔｅｒＰ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｆｏｒｓｐｅｒｍ－ｏｒｏｅｃｙｔｅ－ｒｅｌａｔｅｄｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｆａｉｌｕｒｅ：船－ｓｉｓｔｅｄｏｏｃｙｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓＩＣ・ＳＩ［Ｊ］．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄ，２００５，２０（８）：２２３７－２２４１．［２９］ＢｅｒｋｏｖｉｔｚＡ，ＥｈｅｓＦ，Ｙａａｒｉｓ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｎｏｒ－ｍａｌｃｙｏｆｔｈｅｓｐｅｒｍｎｕｃｌｅｕｓａｎｄｐｒｅｇｎａｎｃｙｒａｔｅｏｆｉｎｔｒａｃｙｔｏ－ｐｌａｓｍｉｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄｓｐｅｒｍ［Ｊ］．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄ，２００５，２０（１）：１８５—１９０．［３０］ＢａｒｔｏｏｖＢ，ＢｅｒｋｏｖｉｔｚＡ，ＥｈｅｓＦ，ｅｔａ１．Ｒｅａｌ—ｔｉｍｅｆｉｎｅｍｏｒ－ｐｈｏｌｏｇｙｏｆｍｏｔｉｌｅｈｕｍａｎｓｐｅｒｍｃｅｌｌｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＩＶＦ－ＩＣＳＩｏｕｔｃｏｍｅ［Ｊ］．ＪＡｎｄｒｏｌ，２００２，２３（１）：１—８．（收稿日期：２００９—１１—１２修回日期：２００９一１２一１５）ＲＡＳＳＦｌＡ基因与结直肠癌关系的研究进展黄克强综述莫维光审校（广西医科大学第一附属医院病理科，南宁市５３００２１）【关键词】ＲＡＳＳＦｌＡ基因；结直肠癌；抑癌基因【中图分类号】Ｒ７３５．３【文献标识码】Ａ【文章编号】０２５３－４３０４（２０１０）０１－０１００－０５结直肠癌是我国常见的胃肠道恶性肿瘤，其发生发展是多阶段、多步骤的病理过程，与多个癌基因的激活及抑癌基因的失活有关。

肺癌患者血浆甲基化SHOX2、RASSF1A基因的检测分析

肺癌患者血浆甲基化SHOX2、RASSF1A基因的检测分析唐华1,廖洪春1,岑玉兰2,廖光付3,唐际富21广西科技大学第二附属医院，广西柳州545006；2广西壮族自治区龙潭医院；3广西壮族自治区胸科医院摘要：目的检测肺癌患者血浆甲基化矮小同源盒基因2(SHOX2)及RAS相关区域家族1A(RASSF1A)基因，并探讨其意义。

方法肺癌患者92例(观察组)，肺部良性疾病患者68例(对照组)，采用甲基化特异PCR法检测两组血浆甲基化SHOX2、RASSF1A基因，并计算甲基化SHOX2、RASSF1A基因阳性率;分析血浆SHOX2、RASSF1A 基因甲基化阳性率与肺癌临床病理特征的关系；受试者工作特征(ROC)曲线分析血浆甲基化SHOX2、RASSF1A基因阳性对肺癌的诊断价值;另分析血浆与癌组织、支气管肺泡灌洗液(BALF)甲基化SHOX2,RASSF1A基因阳性率的一致性。

结果与对照组比较，观察组血浆甲基化SHOX2、RASSF1A基因阳性率高(P均<0.05)。

血浆甲基化SHOX2、RASSF1A基因阳性与肺癌肿瘤分期、淋巴结转移有关(P均<0.05)，而与性别、年龄、病理类型、肿瘤分化程度无明显相关性(P均>0.05)o血浆甲基化SHOX2基因单独检测诊断肺癌的灵敏度为53.7%、特异度为86.07%，血浆甲基化RASSF1A基因单独检测诊断肺癌的灵敏度为64.1%、特异度为92.1%，两者联合检测诊断肺癌的灵敏度为81.6%、特异度为94.2%。

血浆与癌组织、BALF中甲基化SHOX2基因阳性率具有良好的一致性，一致率分别为87.3%(48/55),7.9%(47/48)，血浆与癌组织、BALF中甲基化RASSF1A基因阳性率具有良好的一致性,一致率分别为86.4%(51/59)、96.1%(49/51)。

结论肺癌血浆甲基化SHOX2、RASSF1A基因阳性率增加，两指标与肺癌肿瘤分期、淋巴结转移有关，联合检测两者有助于提高肺癌的诊断,血浆与癌组织、BALF中甲基化SHOX2、RASSF1A基因阳性率具有良好的一致性。

DNA甲基化在肺癌早期诊断中的研究进展

健康域公卫从全世界范围来看，癌症死亡人数中占比最大的当数肺癌，根据GLOBOCAN（全球癌症流行病学的数据库）2020年数据显示，新增肺癌患者高达220万例（占癌症患者总数的11.4%），死于肺癌的人数高达179万例（占癌症总死亡人数的18.0%）。

采用低剂量计算机断层扫描（LDCT）对肺癌患者进行初步筛查能够提高肺癌的诊断率，从而提高肺癌患者生存率。

但是LDCT的灵敏度高而特异性低容易造成误诊，因此通过LDCT检测结果异常的患者需完善其他检查以进一步确认。

因此，仍需寻找简便易行、灵敏度和特异性好的无创手段对肺癌进行早期诊断[1]。

由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病密切相关，它是目前研究最透彻、最广泛的表观遗传学的现象之一。

DNA甲基化往往在肿瘤发病的早期甚至癌前病变时就已经发生，因此DNA甲基化的异常改变或可成为用于肺癌早期诊断的生物标记物。

为此本文主要就肺组织、外周血、肺泡灌洗液等标本当中DNA甲基化检测与肺癌早期诊断的研究进展进行综述。

1DNA甲基化的定义DNA甲基化是一类可稳定遗传的表观修饰，其参与了个体发育及细胞分化等基本生物学过程。

DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，把甲基从通用甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸添加到胞嘧啶的5-碳位置的一种化学修饰现象。

这种方式能够通过改变DNA的稳定性、DNA和蛋白质的互作方式以及染色质结构来调控靶向基因的表达。

多项研究表明，DNA的异常甲基化主要表现为全基因组的低甲基化状态和启动子CpG岛的高甲基化状态。

2DNA甲基化与肺癌肺癌的发生发展涉及一系列异常的表观遗传变化。

DNA甲基化作为表观遗传的重要修饰手段之一与癌症的发病有密切关系，是正常细胞癌变时最早发生的事件。

在癌变的早期阶段，不仅肿瘤细胞，甚至在非肿瘤细胞中也发生了异常的DNA甲基化。

抑癌基因失活的原因除了认为与碱基的突变和缺失有关外，另一个重要的原因被认为是其启动子区的高度甲基化。

RASSF1A抑制肝细胞癌生长的基础和临床研究-中华医学会

中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种医学科学技术奖项目名称RASSF1A抑制肝细胞癌生长的基础和临床研究推荐单位推荐单位：江苏省医学会推荐意见：本项目在国内外较早提出RASSF1A等是新的肝细胞癌（HCC）预后的预测分子，初步阐明RASSF1A抑制肝癌发生发展的分子机制，利用自行构建的双重靶向性的纳米载体介导RASSF1A在HCC过表达，可明显抑制HCC在体内外的生长，本项目研究丰富了HCC发生发展的分子机制，还为利用RASSF1A基因进行HCC基因治疗提供了可行性依据，并为进行HCC基因治疗联合化疗药物治疗的临床前研究提供了实验依据。

关键技术还可临床转化。

本项目的实施及推广运用具有开拓性和创新性的贡献，也具有很强的前瞻性和可操作性。

该成果在基层医院中得到运用，对评估HCC患者的预后起到很好的预测作用，进一步指导临床治疗，取得良好的社会效益及经济效益。

目前获得国家发明专利授权1项，发表相关研究论文17篇，其中被SCIE收录17篇、在Web of Science核心合集中共被引用122次，引起国内外的广泛重视和认可，具有广泛的应用前景和深远的社会价值。

经认真审阅，该项目推荐材料真实可靠，候选单位、候选人具备获奖条件，提交资料齐全，符合要求，不存在知识产权纠纷或项目完成单位、完成人员排序争议。

同意申报中华医学科技奖。

项目简介多年来薛万江团队勇于创新，使得RASSF1A（Ras association domain family 1 A）在肝细胞癌（HCC）基础和临床研究处于国内领先地位，部分达到国际先进水平。

本项目已在SCI收录期刊发表论文17篇，已获国家发明专利1项，研究成果已获南通市科技进步二等奖2项。

在多年研究基础上，获得1项国家自然科学基金资助，1项江苏省高校自然科学研究项目资助，1项南通市科技计划项目资助。

此外，研究成果被多家单位应用，并多次在国内学术会议上交流。

本项目主要特色有以下四方面：1、HCC预后相关分子标志物的研究HCC的发生发展过程是一个由多个因素诱导、多基因和多条信号通路激活共同参与的复杂网络机制。

结肠癌组织中RASSF1A基因启动子甲基化状态、mRNA表达变化及意义

甲基化检测．ＡＳ１
采用甲基化特
异性ＰＲ（ＰＲ）术。提取结肠癌组织和癌旁ＣＭＳＣ技正常结肠组织中的ＲＳＦＡ基因启动子区域。提ＡＳ１
取基因组ＤＡ后按ＥＮｔｙａｏｉ试剂盒ＮＺＤＡＭｅｌｉＫｔｈｔｎ
越低、有淋巴结转移和远处转移及Ｄｋｓｕｅ分期越晚，
其ＲＳＦＡ基因启动子甲基化发生率越高。结肠ＡＳ１癌组织中ＲＳＦＡ基因启动子甲基化者其ｍＮＡＳＩＲＡ表达缺失。说明ＲＳＦＡ基因启动子甲基化可能ＡＳ１与结肠癌的发生发展及转移有关。
采用ＳＳ１．ＰＳ２０统计软件。计数
资料比较用检验。Ｐ≤００为差异有统计学意．５
２结果
现，结肠癌癌旁正常结肠组织中的ＲＳＦＡ基因启ＡＳ１
动子未见甲基化，而在结肠癌组织中ＲＳＦＡ基因ＡＳ１
８例结肠癌癌旁正常结肠组织中的ＲＳＦＡ０ＡＳ１
ＤｓｏｎＲｅｔｍ，１９，２３：１－２．ｉＣｌｃｏｕ９９４（）３９３６
［］Ｆｖｕｔ，ＢｎｉＬＧｉＢｅａｖｕｔｎｏｐｖｏｅａ－５ａｌｏｅＰｅｏ，ｕ，ｔ１ａａｏｆｏｉｎｂｔｕ．Ｅｌｉｄ
山东医药２１年第５卷第４０ｉｌ２期
发的重要因素。安杰等对胃癌患者进行腹腔冲胞细胞ｌｍｉｎ即可表现出明显的生长抑制作用并诱导细胞凋亡，亡率可达７．％。因此，们认为凋８３我在结肠癌手术中，用稀释碘伏腹腔灌洗可能会杀利死手术过程中脱落的癌细胞，而有效预防、从控制肿瘤的种植转移和复发。

抑癌基因RASSF1A与胆管癌的研究进展

２．２ＲＡＳＳＦ１Ａ调节细胞周期
Ｄｕａｎｄ — Ｆａｒｄｅｌ于１８４０年第一次描述了胆管癌是一种起
源于胆总管上皮的恶性肿瘤，是一种较少见的胆道恶性肿瘤，约占消化道肿瘤的３％。ＲＡＳＳＦ１Ａ是Ｄａｍｍａｎｎ等… 于２０００年利用酵母双杂交筛选方法，在染色体３ｐ２１．３这个区域克隆出的一个新型的Ｒａｓ因子，它属于ＲＡＳＳＦ１家族（Ｒａｓ
等发现ＲＡＳＳＦ１Ａ通过Ｒｂ家族检查细胞分裂周期的关键点来诱导细胞周期停滞。ＣｙｃｌｉｎＤ１积聚可使细胞逃避细胞周期Ｒｂ检查点而无限增殖；ＲＡＳＳＦ１Ａ可抑制内源性ｃｙｃｌｉｎＤ１的积聚，使得Ｒｂ蛋白去磷酸化，诱导细胞周期停滞于Ｇ１一Ｓ期转
疗、预后息息相关。１ＲＡＳＳＦ１Ａ的生物学特征
换点。ＲＡＳＳＦ１Ａ也可以通过直接与转录因子ｐｌ２０Ｅ４Ｆ相互作用进而影响Ｇ１期的过渡Ｊ。ｐｌ２０Ｅ４Ｆ可以通过下调细胞周期蛋白Ａ２（ｃｙｃｌｉｎＡ２）的转录，导致细胞周期停滞在Ｇ１
１５８
肝胆外科杂志２０１３年４月第２１卷第２期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ，２１，Ｎｏ．２，Ａｐｒ．２０１３

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或佛波酯结合区高度同源，故也被称作蛋白激酶Ｃ保守区１编３ＲＳＦＡ的失活机制，ＡＳＩ码三个结构域；ＡＳ１ＲＳＦＢ含１、ｏ和外显子３～，ＤＡ全ｐ２１ｔ３６ｃＮ
目前认为ＲＳＦＡ基因表达失活主要与启动子区特异的高ＡＳ１
失，预示抑癌基因ＲＳＦＡ的缺失可能与多种肿瘤的发生发展因子（ＡＳ１如细胞周期蛋白Ａ或Ｅ）７的表达增多抑制ＲＳ１ＡＳＦＡ诱导
有关。目前许多学者热衷于研究ＲＳＦＡ基因启动子区的高甲的细胞周期停滞。ＡＳ１
基化与其失活的关系。本文现对ＲＳＦＡ基因的结构、癌机ＡＳ１抑综述。１ＲＳＦ基因的结构特点ＡＳ１另一种观点是与Ｒ通路相关的，ａ通路是所有细胞都有ｓａＲｓ制、失活机制、尤其是其甲基化与去甲基化的相关研究进展作一的一条高度保守的信号传递通路。Ｒ蛋白在有活性的ＧＰｓａＴ结
杂合性丢失及染色体缺失有关。ＤＡ甲基化是脊椎动Ｎ长为１６４ｂ，６ｐ只编码Ｒ相关结构域；ＡＳ１ｓａＲＳＦＣ含外显子２和甲基化、
外显子３～，ＤＡ全长为１０ｐ编码２０个氨基酸，白的物ＤＡ的自然化学修饰方式，ＤＡ甲基化转移酶介导，胞６ｃＮ０ｂ，７７蛋Ｎ由Ｎ将
体短臂（ｐ１３）克隆出一个与鼠的Ｒｓ效应蛋白Ｎｒ３２．上ａｏｅｌ和化。ＲＳＦＡ可能是Ｒ下游信号转导中的一个效应物ｊＡＳ１ｓａ，
Ｍｘｌａｐ高度同源的ｃＮ并命名为ＲＳ相关区域家族１基因与Ｒ蛋白以三磷酸鸟苷依赖的形式相互作用，现出受体活ＤＡ，Ａｓａ表
维普资讯
临床和实验医学杂志２００７年３月第６卷第３期
・１５・５
抑癌基因ＲＳＦ其甲基化的研究进展ＡＳ１Ａ及
周颉综述黄耀审校（深圳市第四人民医院外二科广东深圳５８３）１０３
一
和第－１－￣显子。ＲＳＦＡ含ｌｔｏ和外显子３～，ｃＮ动态的平衡来维系细胞正常代谢及生长。而在人类肿瘤中因甲，ＡＳ１ｏ、ｔ２１３６其ＤＡ
全长１７ｐ含３０个氨基酸的开放阅读框，３ｂ，４８编码产物相对分基化所引起的ＲＳＦＡＳ１Ａ表达缺失可能使Ｒ更多地发挥促进生ｓａ。子量为３．Ｄ的蛋白多肽，Ｎ端与富含半胱氨酸的甘油二脂长效应而最终导致肿瘤发生Ｊ８８ｋ其
（ａｓｉｉｎｄｍｉｉｇｎ，ＡＳ１因）ＡＳ１Ｒａｏａｏｏａｎｆｌ１ｅｅＲＳＦ基ｓｓｃｔｍａｙ。ＲＳＦ基性，导细胞凋亡。目前发现，诱活化的Ｒｓ可能因与一系列不同ａ
因由于使用不同的剪接和启动子，多种不同的转录本的下游效应分子相互作用而发挥两种截然不同的功能：有既可以促（ＡＳ１、ＡＳ１ＲＳＦＣ等）ＡＳ１基因外显子３～进细胞生长和分化，ＲＳＦＡＲＳＦＢ、ＡＳ１。ＲＳＦ６又可通过诱发细胞休眠、导终末分化和凋诱在转录时是共用外显子，编码Ｒ相关区域。差异在５末端的第亡来抑制细胞生长。在正常细胞中，ａ的这两种效应可能通过ｓａＲｓ
【关键词】ＲＳＦ甲基化ＡＳＩＡ
肿瘤
抑癌基因
Ｒｓａ相关区域家族１Ａ基因（ａｓｏｉｉｏａｎｆｌ１被阻断在ＧＲｓａｓｃｔｎｄｍｉｍｉＡａｏａｙ１一Ｓ期。认为ＲＳＦＡ从翻译水平上抑制了Ｃ — ＡＳ１ｙ
ｇｎ，ＡＳ１是从３号染色体短臂上克隆出来的肿瘤抑制基ｃｉ的聚集即阻断了ｃｃｎ１介导的细胞增殖旁路，而阻止ｅｅＲＳＦＡ）ｌＤ１ｎｙｌＤｉ从
因，近年对其表达情况进行的研究发现，许多肿瘤中其表达缺了细胞从Ｇ在１向ｓ期转变，ｃｃｎ或其下游的Ｇ１Ｓ期跃迁但ｙｌＤ１ｉ／
合构象和无活性的ＧＰ结合构象之间转化，过与不同的效应Ｄ通物分子结合激活多条信号传递通路。其中ＲｓＲＳＦ／Ｒａ／ＡＳ１ＥＫ通
早期的研究发现，ｐ染色体的等位基因缺失在恶性肿瘤中路的作用是当Ｒ被上游信号激活后，３ｓａ经该通路将信号由细胞外频繁出现。Ｄｍｎ …利用酵母双杂交筛选方法在３号染色传递到细胞内，导细胞的分化、ｍａａｎ等介增殖、活及原癌基因的转存
【摘要】ＲＳＦＡ基因位于染色体３２．ＡＳ１ｐ１３区，一种新型抑癌基因，是多项研究表明它可参与细胞凋亡和多种恶性肿瘤
的发生。在多种肿瘤中失活，该基因的失活与其启动子区ＣＧ岛甲基化有关。通过逆转ＲＳＦＡ基因甲基化状态使ｐＡＳ１其重新表达，为肿瘤的治疗提供了新思路。